Androgeenivajehoidon tai testosteronitasojen ylläpito kastraatioresistentin eturauhassyövän hoidossa: se on kysymys

Eturauhassyöpä on androgeeniriippuvainen sairaus, ja androgeenideprivaatioterapia (ADT) on uusiutuneiden tai metastaattisten potilaiden hoidon kulmakivi. Kastraatioresistentin eturauhassyövän (CRPC) biologia riippuu edelleen androgeenireseptorin (AR) signaloinnista AR-geenin monistumisen, yli-ilmentymisen ja ligandista riippumattomien varianttien tuotannon kautta [1].

Klikkaa nähdäksesi herba testosteronille

Tämä tarkoittaa, että CRPC-potilaat saavat usein jatkuvaa hyötyä seuraavan sukupolven hormonaalisten aineiden (NGHA:iden), kuten entsalutamidin, abirateronin, entsalutamidin ja darolutamidin, antamisesta. Näihin lääkkeisiin etenemisen jälkeen AR-kohdistuksen terapeuttinen merkitys taudin jatkohoidossa näyttää kuitenkin olevan vaikeasti havaittavissa, koska retrospektiiviset [2] ja prospektiiviset [3] kliiniset tiedot osoittavat, että NGHA:t ovat tässä tilanteessa huonosti tehokkaita. kokonaisvastausprosentti 12–13 prosenttia.

Viime aikoina useiden mahdollisten satunnaistettujen kliinisten tutkimusten tulosten perusteella, jotka ovat osoittaneet NGHA:iden huomattavan tehokkuuden HSPC-potilailla, näiden lääkkeiden nykyinen käyttö on siirtynyt CRPC:stä HSPC-asetukseen. Joten CRPC-fenotyyppi on muuttunut ja NGHA:t eivät enää ole tehokkaita tässä yhteydessä.

Vaikka uudemmat hoitostrategiat keskittyvät AR:n ulkopuolisiin kohteisiin (eli PARP-inhibiittorit, radioligandit ja immunoterapia), kansainväliset ohjeet suosittelevat edelleen testosteronin kastraattipitoisuuden ylläpitämistä esikäsitellyillä CRPC-potilailla [4]. Tämä suositus perustuu kuitenkin kyseenalaiseen näyttöön, joka on peräisin yhdestä retrospektiivisestä tutkimuksesta, joka osoitti vaatimattoman edun kokonaiseloonjäämisessä potilailla, jotka ylläpitävät ADT:tä yhdessä vanhentuneen kemoterapia-ohjelman kanssa [5].

On huomionarvoista, että tätä eloonjäämishyötyä ei vahvistettu neljässä myöhemmässä retrospektiivisessä tutkimuksessa [6–9]. Onko näiden näkökohtien perusteella edelleen merkitystä kastraatiolla CRPC-potilailla, jotka saavat AR-riippumatonta hoitoa, kun ne ovat etenemässä NGHA:ksi? Clapsin et al.:n meta-analyysi. [10] osoitti, että seerumin testosteronin ja eturauhassyövän ennusteen välinen korrelaatio vaihtelee eri kliinisissä olosuhteissa taudin luonnollisen historian aikana.

Kirjoittajat havaitsivat käänteisen suhteen seerumin testosteronipitoisuuksien ja potilaan ennusteen välillä joko etenemisvapaan eloonjäämisen (PFS) tai OS:n suhteen metastaattisilla HSPC-potilailla muutaman kuukauden ADT:n jälkeen. Sitä vastoin CRPC-potilailla korkeammat testosteronitasot liittyivät pidempään PFS:ään ja OS:ään riippumatta saadun hoidon tyypistä (NGHA:t tai dosetakseli).

Testosteronitasojen havaittu positiivinen ennustevaikutus CRPC-potilailla saattaa kyseenalaistaa ADT:n ylläpitämisen tarkoituksenmukaisuuden tässä taudin vaiheessa, enimmäkseen silloin, kun se liittyy ei-hormonaalisiin hoitoihin, kuten kemoterapiaan. Tätä ongelmaa käsiteltiin PON-PC-tutkimuksessa, äskettäin julkaistussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa CRPC-potilaat satunnaistettiin saamaan dosetakselia ADT-hoidon kanssa tai ilman [11].

The results showed no difference in efficacy outcomes (OS, radiological and biochemical PFS) between the two arms. Unfortunately, the generalization of the study results was hampered by 2 major limitations: (1) the study was early interrupted when 1/3 of planned patients were enrolled, (2) only 7% of patients randomized to ADT withdrawal achieved a serum testosterone level >0,5 ng/ml hoidon lopettamassa vaiheessa, toisin kuin raportoitu aika testosteronin normalisoitumiseen on noin 3 kuukautta HSPC-potilailla jaksottaisten ADT-aikataulujen off-vaiheessa [12].

Kivesatrofia, joka johtuu pitkäaikaisesta ADT-altistuksesta suurimmalla osalla PON-PC-potilaista, voisi olla uskottava selitys tälle ilmiölle [13–15]. Näistä rajoituksista huolimatta PON-PC-tutkimuksessa havaittiin, että potilailla, jotka satunnaistettiin lopettamaan ADT ja jotka saavuttivat testosteronitasot yli kastraatioalueen, ei ollut huonompi ennuste kuin heidän kollegansa.

Sitä vastoin Clapsin et al. tekemän meta-analyysin tulosten perusteella tässä alaryhmässä havaittiin ei-merkittävä 4 kuukauden eloonjäämislisäys. [10]. PON-PC-tutkimuksen tulokset osoittavat, että useimmilla CRPC-potilailla ei tapahdu täydellistä testosteronin palautumista pelkän ADT-vieroituksen jälkeen, mikä viittaa siihen, että testosteronikorvaushoitoa tarvitaan [16].

Testosteronilisän tehoa ja turvallisuutta CRPC-asetuksissa todellakin tutkittiin tutkimuksissa, joissa tutkittiin niin kutsuttua bipolaarista androgeenihoitoa (BAT). BAT on terapeuttinen strategia, joka perustuu injektoivan testosteronin säännölliseen antamiseen yhdessä ADT:n kanssa [17]. Tuloksena saadut vaihtoehtoiset suprafysiologiset ja lähes kastraattiset hormonaaliset pitoisuudet aiheuttavat antiproliferatiivista aktiivisuutta heikentyneen AR-ilmentymisen säätelyn kautta vasteena hormonaalisille vaihteluille ja myöhemmälle solunjakautumisen edellyttämän DNA:n uudelleenlisensoinnin häiriölle [18].

BAT, yhtenä antineoplastisena hoitona, osoitti kliinisesti merkittävää aktiivisuutta sekä PSA-vasteen että taudinhallinnan suhteen neljässä yhden haaran vaiheen I/II tutkimuksessa, joihin osallistui esikäsiteltyjä CRPC-potilaita [19]. Ensimmäisessä satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa BAT:lla (TRANSFORMER), jonka äskettäin julkaisivat Denmeade et al., verrattiin BAT:ta entsalutamidiin CRPC-potilailla, jotka etenivät abirateronilla, ja osoitti samanlaisia ​​tehokkuustuloksia kahdelle vastakkaiselle hoitostrategialle [20].

On huomattava, että terveyteen liittyvä elämänlaatu (HRQoL) ja potilaiden raportoimat tulokset (PRO:t) suosivat merkittävästi parasta käytettävissä olevaa tekniikkaa enzalutamidiin verrattuna, mikä vihjasi testosteronin palautumisen mahdollisesta kliinisestä hyödystä väsymyksen, seksuaalisen toimintahäiriön ja mahdollisesti muun hypogonadismiin liittyvän aineenvaihdunnan muodossa. myrkyllisyydet [21–23]. Nämä tiedot ovat sopusoinnussa aiemmin mainittujen vaiheen I/II tutkimusten kanssa ja osoittavat selvästi, että testosteronia voidaan antaa turvallisesti CRPC-potilaille, mikä mahdollistaa taudin vasteen ja johdonmukaisen HRQoL:n paranemisen.

Takaisin PON-PC-tutkimukseen, toinen merkittävä ilmiö havaittiin potilailla, jotka kokivat hormonaalista palautumista: 4 tutkimushenkilöä, joiden seerumin testosteronipitoisuudet saavuttivat normaalit luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin agonistin (LHRHa) lopettamisen jälkeen, kuvattiin saavuttavan kestävän sairauden hallinnan ADT:n jatkaminen ainoana aktiivisena aineena jatkohoitolinjassa [24].

Tarkemmin sanottuna kolme neljästä potilaasta osoitti 50 prosentin PSA:n laskua ja yhdessä tapauksessa ilmoitettiin radiologinen vaste. Taudin hallinnan kesto LHRH-A:n uudelleen käyttöönotolle tässä pienessä sarjassa oli 4, 9, 14 ja 28 kuukautta, vastaavasti. Tämä alkuperäinen, vaikkakin anekdoottinen havainto viittaa siihen, että testosteronin palautuminen voisi palauttaa herkkyyden aikaisemmille AR-kohdennettuille hoidoille.

Kolme edellä mainituista ei-satunnaistetuista tutkimuksista raportoi enzalutamidin ja abirateronin uudelleenaltistuksen tehokkuuden tuloksista BAT:ksi etenemisen jälkeen, ja havaittiin PSA-vaste vaihtelevan 16-88 prosentin välillä ja PFS vaihteli 4-6 kuukautta [19]. Lisäksi TRANSFORMER-tutkimuksessa noin 40 prosenttia potilaista, jotka satunnaistettiin saamaan BAT vs. enzalutamidi, siirtyivät vaihtoehtoiseen hoitoon etenemisen aikana, mikä mahdollistaa kahden eri sekvenssin tutkivan vertailun.

Mielenkiintoista on, että potilailla, jotka saivat BAT-hoitojakson ja sen jälkeen ensalutamidin, kumulatiivinen PFS oli merkittävästi pidempi kuin vastakkaisella jaksolla (28,2 vs 19,6 kuukautta). Taulukossa 1 on kattava luettelo julkaistuista tiedoista, jotka kertovat ADT/NGHA:n uudelleenaltistuksen tehokkuudesta testosteronin palautumisen jälkeen. Käynnissä olevat tutkimukset testaavat BAT:n ja kemoterapian (karboplatiini, NCT03522064), immunoterapian (nivolumabi, NCT03554317) ja PARP-inhibitors (olaparib, NCT03516812).

Yhdistelmähoitojen biologinen perustelu perustuu sen tunnustamiseen, että nopeasti vaihtelevat testosteronitasot voivat aiheuttaa DNA-katkoja ja genomisen epävakautta, jota voidaan hyödyntää DNA:han tai neoantigeeneihin kohdistetuilla hoidoilla [25]. Alustavat tulokset BAT- ja nivolumabi/olaparib-vaiheen II tutkimuksista on äskettäin esitetty, ja rohkaiseva PSA50-aste on 40–47 prosenttia samanlaisissa CRPC-esihoidetuissa potilaspopulaatioissa [26, 27].

Huomattakoon, että olaparibiyhdistelmässä PSA-vaste ja objektiivinen vaste olivat riippumattomia DNA-vaurion korjausgeenin mutaatiosta, mikä viittaa BAT:n synergistiseen aktiivisuuteen PARP-estämisen kanssa. Nämä tiedot ansaitsevat validoinnin satunnaistetuissa vaiheen III tutkimuksissa, joiden tarkoituksena on löytää optimaalinen asetus (ensimmäinen vs. seuraavat hoitolinjat), aikataulu (jaksoittainen vs. jatkuva) ja mahdollinen lisälääke testosteronin antamiseen CRPC-potilailla.

Yhteenvetona voidaan todeta, että todisteet viittaavat siihen, että seerumin testosteronilla on positiivinen prognostinen rooli CRPC:ssä, joten ADT-ylläpito CRPC-potilailla, jotka saavat samanaikaisesti AR-riippumattomia hoitoja, on kyseenalaista. Itse asiassa havainto onnistuneesta hormonaalisten aineiden uudelleenkäsittelystä testosteronitasojen ohimenevän palautumisen jälkeen väittää mahdollisuuden laajentaa AR-kohdennettujen hoitojen tehokkuutta CRPC-ympäristössä, millä on merkittäviä vaikutuksia kliiniseen käytäntöön, koska näitä aineita käytetään tällä hetkellä hormoniherkän taudin varhainen hoito.

CRPC-potilaiden nopean testosteronin palautumisen saavuttamiseksi pelkkä ADT-hoidon lopettaminen ei riitä, vaan tarvitaan hormonaalista korvaamista. Testosteroni voi vaikuttaa positiivisesti potilaan elämänlaatuun, mikä on keskeinen kliininen päätepiste myöhäisessä CRPC:ssä. Tulevaisuuden tutkimuksen asia on, tulisiko testosteronin lisäystä CRPC-potilaiden aktiivisten antineoplastisten hoitojen yhteydessä antaa jatkuvasti vakaan testosteronitason saavuttamiseksi normaaleissa rajoissa vai noudattaako BAT-aikataulua.

Cistanchen mekanismi lisää testosteronin vaikutusta

Cistanchen on todettu lisäävän testosteronitasoja useilla tavoilla. Ensinnäkin se sisältää yhdisteitä, jotka tunnetaan nimellä ekinakosidi ja akteosidi, joiden on osoitettu lisäävän luteinisoivan hormonin (LH) tuotantoa aivolisäkkeessä. LH stimuloi kiveksissä olevia Leydig-soluja tuottamaan testosteronia. Cistanche sisältää myös polysakkarideja ja fenyylietanoidiglykosideja, joilla on osoitettu olevan antioksidanttisia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia. Tämä voi auttaa vähentämään oksidatiivista stressiä ja tulehdusta kiveksissä, mikä voi heikentää testosteronin tuotantoa. Lisäksi Cistanchen on havaittu lisäävän testosteronin synteesiin osallistuvien geenien ilmentymistä ja vähentävän testosteronia hajottavien entsyymien, kuten {{1} }alfa-reduktaasi. Kaiken kaikkiaan näiden mekanismien yhdistelmän uskotaan edistävän Cistanchen testosteronia lisääviä vaikutuksia.

Viitteet

1 A. Berruti, A. Dalla Volta, Resistenssi hormonihoidolle eturauhassyövässä. Handb. Exp. Pharm. 249, 181–194 (2018). https:// doi.org/10.1007/164_2017_21

2. O. Caffo, U. De Giorgi, L. Fratino, et ai. Kastraatioresistenttien eturauhassyövän hoitojen kliiniset tulokset, joita annettiin kolmantena tai neljäntenä rivinä dosetakselin ja muun toisen linjan hoidon epäonnistumisen jälkeen: tulokset italialaisesta monikeskustutkimuksesta. euroa Urol. 68, 147–153 (2015). https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014. 10.014

3. R. de Wit, J. de Bono, CN Sternberg et ai. Kabatsitakseli vs. Abirateroni tai Enzalutamidi metastasoituneessa eturauhassyövässä. N. Engl. J. Med 381(26), 2506–2518 (2019). https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1911206

4. P. Cornford, RCN van den Bergh, E. Briers et ai. EAU-EANMESTRO-ESUR-SIOG Eturauhassyövän ohjeet. Osa II-2020 Päivitys: Uusiutuvan ja metastaattisen eturauhassyövän hoito. euroa Urol. S0302-2838(20), 30773–30779 (2020)

5. CD Taylor, P. Elson, DL Trump, Jatkuvan kivesten suppression merkitys hormonirefraktorissa eturauhassyövässä. J. Clin. Oncol. 11, 2167–2172 (1993)

6. M. Hussain, M. Wolf, E. Marshall, et ai. Jatkuvan androgeenideprivaatiohoidon ja muiden ennustetekijöiden vaikutukset vasteeseen ja eloonjäämiseen hormoniresistentin eturauhassyövän vaiheen II kemoterapiatutkimuksissa: Southwest Oncology Groupin raportti. J. Clin. Oncol. 12(9), 1868–1875 (1994).

7. JL Lee, J. Eun Kim, JH Ahn et ai. Androgeenien puutteen hoidon rooli kastraatioresistentillä eturauhassyöpää sairastavilla potilailla, jotka saavat dosetakselipohjaista kemoterapiaa. Olen. J. Clin. Oncol. 34(2), 140–144 (2011).

8. Dong Hoon Lee, Jung Ho Kim, Won Ik Seo et ai. Androgeenideprivaatiohoidon jatkuvan lisäämisen kliiniset tulokset dosetakselin kemoterapian aikana potilaille, joilla on kastraatioresistentti eturauhassyöpä. J. Urol. Oncol. 15(2), 59–65 (2017)

9. K. Min, JW Chung, YS Ha et ai. Androgeenideprivaatiohoidon tehokkuus potilailla, joilla on metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä ja jotka saavat dosetakselipohjaista kemoterapiaa. World J. Mens. Parantaa. 38(2), 226–235 (2020)

10. M. Claps, F. Petrelli, O. Caffo, et ai. Testosteronitasot ja eturauhassyövän ennuste: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Clin. Genitourin. Cancer 16(3), 165–175.e2 (2018). https://doi. org/10.1016/j.clgc.2018.01.005

11. S. Bianchi, A. Mosca, A. Dalla Volta et ai. Androgeenideprivaatiohoidon ylläpito ja lopettaminen jatkuvan tai jaksoittaisen dosetakselin annon aikana kastraatioresistenteillä eturauhassyöpäpotilailla: Piemonte Oncology Networkin monikeskustutkimus, satunnaistettu vaiheen III tutkimus. euroa J. Cancer 155, 127–135 (2021). https://doi.org/10.1016/j.ejca. 2021.06.034

12. KF Kuo, R. Hunter-Merrill, R. Gulati, et ai. Suhteet testosteronin ja eturauhasspesifisen antigeenin nousun välillä ensimmäisellä hoitojaksolla, jolloin jaksollinen androgeenipuutos on hoidon ulkopuolella, ovat ennustavia kastraatioresistenssin suhteen miehillä, joilla on ei-metastaattinen eturauhassyöpä. Clin. Genitourin. Syöpä 13(1), 10–16 (2015). https://doi.org/10.1016/j.clgc. 2014.08.03

13. E. Giannetta, D. Gianfrilli, F. Barbagallo et ai. Subkliininen miehen hypogonadismi. Parhaat. Harjoittele. Res Clin. Endokrinol. Metab. 26(4), 539–550 (2012). https://doi.org/10.1016/j.beem.2011. 12.005

14. G. Corona, C. Krausz, Late-onset hypogonadism haastava tehtävä andrologian alalla. Andrology 8(6), 1504–1505 (2020). https://doi.org/10.1111/andr.12917

15. B. Lunenfeld, G. Mskhalaya, M. Zitzmann et ai. Suosituksia miesten testosteronin puutteen diagnosointiin, hoitoon ja seurantaan. Ikääntyvä mies 24(1), 119–138 (2021). https://doi. org/10.1080/13685538.2021.1962840

16. A. Fabbri, E. Giannetta, A. Lenzi et ai. Testosteronihoito jäljittelee hormonifysiologiaa androgeenikorvaushoidossa. Testosteronigeelistä ja muista valmisteista on näkymä. Asiantuntijan mielipide. Biol. Siellä. 7(7), 1093–1106 (2007). https://doi.org/10. 1517/14712598.7.7.1093

17. JT Isaacs, JM D'Antonio, S. Chen et ai. Androgeenireseptorien adaptiivinen autosäätely tarjoaa paradigmaa muuttavan perusteen kastraattiresistenttien ihmisten bipolaarisen androgeeniterapian (BAT) käyttöön. Prostate Cancer Prostate 72(14), 1491–1505 (2012).https://doi.org/10.1002/pros.22504

18. S. Denmeade, JT Isaacs, Bipolaarinen androgeenihoito: perustelut nopealle suprafysiologisen androgeenin/ablaation kierrolle miehillä, joilla on kastraatioresistentti. Prostate Cancer Prostate 70(14), 1600–1607 (2010). https://doi.org/10.1002/pros.21196

19. X. Xiong, S. Qiu, X. Yi et ai. Bipolaarisen androgeenihoidon teho ja turvallisuus mCRPC:ssä abirateronin tai enzalutamidin etenemisen jälkeen: Systemaattinen katsaus. Urol. Oncol. 40(1), 4.e19–4.e28 (2022). https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2021.08. 014

20. SR Denmeade, H. Wang, N. Agarwal, et ai. TRANSFORMER: Satunnaistettu vaiheen ii tutkimus, jossa verrattiin kaksisuuntaista androgeenihoitoa ja entsalutamidia oireettomilla miehillä, joilla on kastraatioresistentti metastaattinen eturauhassyöpä. J. Clin. Oncol. 39(12), 1371–1382 (2021). https://doi.org/10.1200/JCO.20. 02759

21. AM Isidori, E. Giannetta, EA Greco et ai. Testosteronin vaikutukset kehon koostumukseen, luun aineenvaihduntaan ja seerumin lipidiprofiiliin keski-ikäisillä miehillä: meta-analyysi. Clin. Endokrinol. (Oxf.) 63(3), 280–293 (2005). https://doi.org/10.1111/j.{10}}.2005.02339.x

22. AM Isidori, E. Giannetta, D. Gianfrilli et ai. Testosteronin vaikutukset seksuaaliseen toimintaan miehillä: meta-analyysin tulokset. Clin.

Endokrinol. (Oxf.) 63(4), 381–394 (2005). https://doi.org/10. 1111/j.{7}}.2005.02350.x

23. AM Isidori, E. Giannetta, C. Pozza et ai. Androgeenit, sydän- ja verisuonisairaudet ja osteoporoosi. J. Endocrinol. Invest 28(10 Suppl), 73–79 (2005) 24. F. Bedussi, F. Valcamonico, A. Mosca et ai. Docetaxel and androgeeni deprivation vieroitus saattaa palauttaa herkkyyden luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin analogiselle hoidolle kastraatioresistenteillä eturauhassyöpäpotilailla. Endocrine 54(3), 830–833 (2016). https://doi.org/10.1007/s12020-015-0827-z

25. JT Isaacs, WN Brennen, SR Denmeade, Metastaattisen eturauhassyövän bipolaarisen androgeeniterapian (BAT) perustelut. Cell Cycle 16(18), 1639–1640 (2017). https://doi.org/10.1080/15384101. 2017.1360645

26. MC Markowski, M. Taplin, R. Aggarwal, et ai. COMBATCRPC: kaksisuuntaisen androgeenihoidon (BAT) ja nivolumabin samanaikainen anto miehillä, joilla on metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä. Juliste esitelty American Society of Clinical Oncology 2021 virtuaalisessa vuosikokouksessa 4.–8.6.2021

27. MT Schweizer, R. Gulati, T. Yezefski, et ai. Kaksisuuntainen androgeenihoito (BAT) ja olaparibi miehillä, joilla on metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä (mCRPC). Juliste esitelty European Society of Medical Oncology 2021 -vuosikokouksessa Pariisissa 16.–21.9.2021