Makroautofagia ja mitofagia neurodegeneratiivisissa häiriöissä: keskity terapeuttisiin interventioihin, osa 3

3.3. Huntingtonin tauti

Huntingtonin tauti (HD) on autosomaalisesti hallitseva perinnöllinen neurodegeneratiivinen sairaus, jolle on tunnusomaista kognitiivinen toimintahäiriö, psykiatriset ja käyttäytymishäiriöt, tahattomat motoriset liikkeet ja myöhemmin dementia [248,249].

Huntingtonin tauti on geneettinen sairaus, joka aiheuttaa usein oireita, kuten kehon muodon muutoksia, liikehäiriöitä ja kognitiivista heikkenemistä. Koska sairaus vaikuttaa aivoihin, muistiongelmat ovat usein huolenaihe potilaille ja heidän perheilleen. Vaikka tämä on haastava ongelma, ennakoiva selviytyminen ja tuki voivat auttaa lievittämään oireita ja parantamaan elämänlaatua.

Ensinnäkin on tärkeää huomata, että Huntingtonin tauti itsessään ei ole ainoa muistiongelmien lähde. Kuten minkä tahansa sairauden kohdalla, potilailla on monia tapoja torjua tautia, kuten ruokavalion hallinta, terveellisten elämäntapojen ylläpitäminen ja riittävä lepo. Vaikka nämä toimenpiteet eivät paranna tautia, ne voivat vähentää taudin aiheuttamia muistiongelmia.

Toiseksi perheenjäsenten, ystävien, yhteisön ja lääketieteellisten ryhmien tuella on tärkeä rooli Huntingtonin potilaiden muistin palautumisessa. Perheenjäsenet voivat auttaa potilaita muistamaan ajan ja tekemään päivittäisiä järjestelyjä, ja heidän tulee myös antaa potilaille riittävästi ymmärrystä ja rohkaisua, jotta potilas tuntee, ettei hän ole yksin. Lääketieteellinen tiimi voi tarjota ammatillista apua ja ottaa käyttöön joitain neuroprotektiivisia hoitoja, mukaan lukien lääkitys, fysioterapia jne.

Lopuksi myös potilaan asenne ja psykologinen laatu vaikuttavat suoraan muistin palautumiseen. Potilaiden tulee oppia selviytymään aktiivisesti taudista. Vaikka se saattaa tuntua vaikealta, muisti voidaan palauttaa jatkuvalla ponnistelulla ja viestinnällä.

Lyhyesti sanottuna Huntingtonin taudilla on tietty vaikutus potilaan muistiin, mutta meidän ei pidä luopua avusta ja hoidosta. Omaisten ja ystävien seurassa ja lääkintätiimin tuella potilaat voivat kääntää sairauden vaikutusta muistiin ja saada takaisin elämän valoisat puolet aktiivisen selviytymisen ja eri keinoin. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia. Cistanche voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanchella on antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään hapettumista ja tulehdusreaktioita aivoissa ja siten suojelemaan hermoston terveyttä. Lisäksi Cistanche voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkkojen liitettävyyttä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimiskykyä ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermostoa rappeuttavien sairauksien esiintymisen.

Napsauta tietää tapoja parantaa aivojen toimintaa

HD aiheuttaa selektiivisesti keskipitkän piikkihermosolujen (MSN) hermosolujen rappeutumista aivojuoviossa, tarkemmin sanottuna häntä- ja putamenissa, dorsomediaalisesti ventrolateraaliseen suuntaan [250].

Myöhemmin taudin aikana myös parietaalinen aivokuori kärsii suurelta osin, kun taas neurodegeneraatiota muilla aivojen alueilla, nimittäin pikkuaivoissa, talamuksessa ja valkoisessa aineessa, on myös kuvattu [251].

HD:n geneettinen syy on trinukleotidin sytosiinin, adeniinin ja guaniinin (CAG) toistuva laajenemismutaatio kaikkialla ilmentyvän HTT-geenin koodaavalla alueella (36 CAG-toistoa on patologinen kynnys), joka koodaa epänormaalin pitkää N-terminaalista polyglutamiinia (polyQ). ) traktaatti [252].

PolyQ-laajeneminen johtaa mutantti-HTT:n (mHTT) aggregaatioon, mikä johtaa mitokondrioiden ja synaptisten toimintahäiriöiden, muuttuneeseen mitokondrion Ca2+käsittelyyn, endoplasmisen retikulumin (ER) stressiin, heikentyneeseen geenin transkriptioon ja proteiinien translaatioon, estettyihin proteiinien puhdistumareitteihin ja hermosolujen menetys [253]. Väärin laskostuneen mHTT:n epänormaali kerrostuminen tumaan (muodostaen inkluusiokappaleita) ja perinukleaarisille/sytoplasman solun alaisille alueille on toinen HD-ominaisuus.

Nämä aggregaatit käsittävät enimmäkseen polyQ-laajennetun HTT:n N-terminaalisia fragmentteja, kuten on osoitettu hermosolujen ytimissä ja dystrofisissa hermostossa kaikkialla HD-potilaiden aivokuoressa ja striatumissa [254 255].

Nämä inkluusiot ovat rikastettua ubikitiinilla ja ubikvitinoidulla HTT:llä, UPS:n komponenteilla ja kaperoneilla, kuten asheat-shock-proteiineilla [254], mikä kuvastaa yleistä puutetta UPS-välitteisessä mHTT:n hajoamisessa.

Itse asiassa UPS-toiminto on heikentynyt eri HD-malleissa, mikä voi johtua mHTT-aggregaattien aiheuttamasta proteasomien sekvestraatiosta [256].

3.3.1. Autofagia HD-muodossa

HTT-proteiinista tunnistettiin kaksi oletettua KFERQ:n kaltaista CMA-kohdistusmotiivia: yksi aminohapoissa 99–103 (KDRVN) ja yksi aminohapoissa 248–252 (NEIKV). Fosforyloituessa Ser16:ssa, N-päätä (14-LKSFQ-18) pidetään KFERQ:n kaltaisena kolmannena motiivina [257].

Vaikka UPS hajottaa normaalia HTT:tä, polyQ-HTT on CMA:n hajoamisen kohde, koska puhdistetut ehjät lysosomit osoittivat mHTT-fragmentteja LAMP2-riippuvaisella tavalla [257].

CMA-riippuvainen mHTT:n hajoaminen on kuitenkin vähemmän tehokasta. Tämä voi johtua polyQ-laajenemisen välittämästä mHTT CMA:n kuljetuksesta lysosomaalisen kalvon läpi, mikä johtaa kertymiseen sytosoliin.

Lisäksi LAMP2A ja Hsc70 voivat olla voimakkaasti vuorovaikutuksessa polyQ-HTT:n kanssa, mikä johtaa CMA-reitin liikenteen tukkeutumiseen [257]. LAMP2-mRNA:n ilmentyminen on kuitenkin lisääntynyt HD-potilaiden caudatenucleuksessa, mikä on yhdenmukainen LAMP2-proteiinin kohonneiden tasojen ja samanaikaisen CMA:n induktion kanssa HD-potilassoluissa ja hiirimalleissa [258], mikä viittaa yritykseen lisätä tämän järjestelmän aktiivisuutta.

Itse asiassa täyspitkä polyQ-HTT on ensisijaisesti kohdistettu makroautofagiaan, kun taas HTT:n N-terminaaliset fragmentit kohdistetaan selektiivisesti CMA:han [37]. Mielenkiintoista on, että R6/2 HD-hiirillä oli vähentynyt inkluusiomuodostus ja parantuneet HD-fenotyypit sen jälkeen, kun N-terminaalinen mHTT-fragmentti oli kohdistettu CMA-reitille.

Lisäksi polyQ-HTT:n fosforyloitujen N-terminaalisten fragmenttien puhdistuma riippuu LAMP2A- ja Hsc70-proteiineista [259]. HD-potilaiden fibroblastit, striataaliset Hdhknock-in -solut ja esi-oireiset HTT Q111 knock-in -hiiret osoittivat lisääntynyttä CMA-aktiivisuutta [258].

Tämä CMA-aktiivisuuden lisääntyminen ei jatkunut, kun iäkkäät hiiret tulivat oireiksi. Lisäksi LAMP{0}}A-värjäytymisen merkittävä vähentyminen havaittiin vanhemmissa HTT Q111 knock-in -hiirissä [258].

Koska LAMP-2A:n lokalisaatiota ja CMA-aktiivisuutta säätelee lysosomaalisen kalvon lipidikoostumus ja HD:ssä esiintyy muuttunutta lipidiaineenvaihduntaa [260], lipidien homeostaasin muutokset voivat myötävaikuttaa HD:n toimintahäiriöön CMA:ssa. Siten kompensoida toimintahäiriötä. makroautofagiareitti, HD-neuronit saattavat säädellä CMA:ta.

CMA-kompetenssit lysosomit ovat kuitenkin vähemmän tehokkaita hajottamaan substraatteja ajan myötä, kun taas polyQ-HTT häiritsee LAMP-2A- ja Hsc70-lastin ottoa ja lipidien kertymistä.Yrityksenä ylläpitää normaalia proteostaasia, koska UPS-välitteinen proteiinien hajoaminen ja CMA epäonnistuu, makroautofagia voi lisääntyä HD:ssä [261].

PolyQ-HTT on suunnattu autofagiseen puhdistumaan, mikä viittaa makroautofagian selektiivisyyteen patogeeniseen HTT:hen nähden [262]. UPS:n ja autofagian hajoamisreitit ovat kuitenkin merkittävästi vaarantuneet HD:ssä, mikä johtaa polyQ-HTT-aggregaattien kertymiseen, mikä johtaa lopulta hermosolujen toimintahäiriöön ja kuolemaan [263].

Lisäksi hajoamisreittien ja proteostaasin asteittainen epäonnistuminen johtaa vaurioituneiden organellien, kuten mitokondrioiden ja ER:n, kertymiseen. Mielenkiintoista on, että sen lisäksi, että polyQ-HTT-aggregaatit ovat substraatti autofagiavälitteiselle hajoamiselle, HTT-proteiini on edelleen mukana autofagiareitin säätelyssä [264], kuten alla tässä osiossa kuvataan.

Lisäksi HTT:llä on rooli autofagosomien aksonaalisessa kuljetuksessa, kuten elävien solujen kuvantamistutkimukset aivojuovion neuroneissa ehdottavat. Sekä HTT:n häviämisen että mHTT:n ilmentymisen jälkeen havaittiin vähentynyt autofagosomien kuljetus ja sitä seuraava substraatin hajoamisen estyminen [265].

HD-potilailta otetut aivobiopsiat osoittivat merkittäviä poikkeavuuksia rakkula-endosyyttireitin osissa ja monivesikulaaristen kappaleiden, endosomien ja lysosomien epänormaalia proliferaatiota, johon liittyi Golgi-laitteiston häiriö ja ER:n hajoaminen [266].

Vastaavasti HTT:llä värjättyjen HD-potilaiden aivojuovion neuronit osoittivat merkitsevää lisääntymistä endosomi-lysosomimäisten organellejen ja HTT-positiivisten tubulovesikulaaristen rakenteiden määrässä [255]. Normaali HTT toimii tukiproteiinina selektiiviselle autofagialle, koska HTT voi fyysisesti olla vuorovaikutuksessa p62:n kanssa helpottaen sen yhteys LC3-II:n ja ubikvitinoitujen substraattien kanssa.

HTT voi myös sitoutua ULK1:een vapauttaen ULK1:n negatiivisesta säätelystä mTOR:lla [267]. Todellakin, ULK1:llä osoitettiin olevan alentunut aktiivisuus HD-solu- ja eläinmalleissa (Q175) [268 269].

Lisäksi HTT voi myötävaikuttaa autofagosomien mikrotubulaariseen kuljetukseen, mikä on välttämätöntä autofagosomi-lysosomi-fuusiolle [265]. Itse asiassa eri solutyypit, kuten primaariset neuronit, striataaliset solulinjat, fibroblastit ja hepatosyytit kahdesta HD-hiirimallista ja HD-potilaista peräisin olevat lymfoblastit, osoittivat lisääntynyttä autofagisten vakuolien määrää ilman lisääntynyttä autofagiavälitteistä hajoamista [260].

Lisäksi kaksi HD-hiirimallia, R6/2 (joka ilmentää ihmisen HTT-geenin eksonia 1 ~150 CAG-toistolla) ja YAC128 (siirtogeeniset hiivan keinokromosomi (YAC) hiiret, jotka ilmentävät täyspitkää ihmisen HTT-geeniä 128 CAG-toistolla) osoittivat spesifisesti hiiriä lisääntyneet autofagiamarkkerien p62 ja LC{8}} II tasot striatumissa myöhemmässä iässä (18 kuukautta) [270], mikä viittaa puutteeseen autofagiavälitteisessä proteiinien hajoamisessa.

Sitä vastoin polyQ-HTT-aggregaatit voivat eristää mTOR:n, mikä johtaa autofagian induktioon [271]. Yksi mahdollinen selitys tälle ristiriidalle on merkittävä muutos makroautofagialastin tunnistamisessa HD-soluissa, mikä johtaa "tyhjien" autofagosomien muodostumiseen [260].

Autofagosomeissa on vähentynyt sytosolipitoisuuden määrä mahdollisesti johtuen epänormaalista p62-polyQ-HTT-vuorovaikutuksesta, mikä johtaa alentuneeseen proteiinien hajoamisnopeuteen HD-näytteissä [260], mikä voi johtaa vakaviin haitallisiin vaikutuksiin solujen homeostaasiin ja siitä johtuvaan hermosolujen menetykseen.

Makroautofagian kompensoiva aktivaatio vasteena polyQ-HTT-aggregaateille voi olla tärkeä lähestymistapa HD-neuronien selviytymiseen. Makroautofagia kääntää organelleja, mikä edellyttää kohdistettujen kalvojen tunnistamista autofagiakoneistolta.

Koska polyQ-HTT voi olla vuorovaikutuksessa erilaisten organellikalvojen kanssa [264 271], polyQ-HTT voi häiritä organellien tunnistusta käyttämällä autofagisia vakuoleja. Tämän hypoteesin mukaisesti HD-solut osoittavat viallisten mitokondrioiden kertymistä, mikä viittaa siihen, että vaarantuneita mitokondrioita ei tunnisteta tehokkaasti tai merkitä autofagiaan asti.

Lisäksi polyubiquitinaatio on toinen tapa proteiiniaggregaateille hajottaa makroautofagia, ja polyQ-HTT voi sitoutua polyubikvitinoituihin proteiiniaggregaatteihin, mikä voi rajoittaa niiden tunnistamista autofagiajärjestelmässä [262].

Useat tutkimukset paljastivat, että HTT on vuorovaikutuksessa autofagiaan liittyvien proteiinien kanssa, jotka vaikuttavat epäsuorasti autofagiareittiin. Polyubikvitinoitujen inkluusioiden puhdistumista välittää selektiivinen autofagiareseptori p62, joka voi esiintyä polyubikvitinoiduissa mHTT-aggregaateissa [272].

p62- ja LC3-proteiinien kuori voi ympäröidä mHTT-aggregaatteja edistääkseen rekrytoitumista autofagosomeihin, kun taas p62-knock-down johtaa lisääntyneeseen solukuolemaan mHTT:n läsnä ollessa [273]. p62:n ilmentymistasot ovat pienentyneet HD R6/1 -hiirimallin aivoissa heikentyneen proteiinisynteesin seurauksena patologian varhaisessa vaiheessa.

Kuitenkin myöhäisissä vaiheissa p62 kerääntyy aivojuovioon ja hippokampukseen [274]. HD knock-in -hiiristä peräisin olevat STHdhQ111/Q111 striataalisolut osoittivat myös kohonneita p62-tasoja vasteena proteotoksiselle stressille [275]. Siten p62 voi sitoa mHTT:tä aggregoitumaan ja kerääntymään asteittain HD-hiiriin ja potilaan soluytimiin, mikä myötävaikuttaa HD-oireiden ilmaantumista.

Aiemmin Kurosawa ja kollegat paljastivat, että p62:n ehtyminen kolmessa HD-hiirimallissa (R6/2, HD190QG ja HD120QG-hiiret) paransi HD-fenotyyppejä ja elinajanodotetta, mikä osoitti vähentynyttä ydinsulkeumaa ja lisääntynyttä mHTT:n sytoplasmisia inkluusioita [276].

Selektiivisellä autofagiareseptorilla NBR1, joka eristää proteiiniaggregaatteja, on samanlainen tehtävä ja rakenne kuin p62, ja sen on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa p62:n kanssa [277]. Kuten edellä on selitetty, mHTT muodostaa p62:n kanssa tuman sulkeumia, mikä johtaa neurotoksisuuteen.

Toisin kuin p62:lle, NBR1 ei kerry hermosolujen ytimiin tai HD:n myöhäisessä vaiheessa hiirillä tai potilailla [274], mikä viittaa siihen, että NBR1 voi ottaa haltuunsa p62:n tuman kertymisen ylläpitääkseen jonkin verran selektiivisen makroautofagian perusnopeutta.

Adaptorproteiinin autofagiaan linkitetty FYVE-proteiini (ALFY) toimii tukirunkoina aggregaateille, p62:lle ja autofagosomille, ja sillä on keskeinen rooli mHTT-aggregaattien autofagisessa hajoamisessa [278].

Vastaavasti ALFY-mRNA:n ilmentyminen on vähentynyt HD-potilaiden häntäytimessä [279]. Autofagiaadapteri OPTN voi toimia myös autofagiareseptorina, joka tunnistaa ja edistää proteiiniaggregaattien autofagista puhdistumaa [280]. OPTN mahdollistaa intranukleaarisen mHTT-inkluusiopuhdistuman selektiivisen autofagian kautta [281].

Mielenkiintoista on, että OPTN näyttää aivojuoviossa soluspesifisen ilmentymiskuvion, joka liittyy hermosolujen häviämiskuvioon tällä HD-aivoalueella [282]. Lisäksi OPTN-yliekspressio vähensi mHTT:n aggregaatiota lisääntyneen selektiivisen autofagian kautta [283]. Toll-interacting proteiini (Tollip) on toinen selektiivinen autofagia-lastireseptoriproteiini, jolla on proteiiniaggregaatin puhdistumatoiminto [284].

Tutkimus, jossa käytettiin mHTT:tä ilmentävää stabiilia Neuro2a-solulinjaa (HD60Q ja HD150Q), osoitti, että Tollip assosioituu mHTT:stä peräisin oleviin N-terminaalisiin peptideihin stimuloiden niiden aggregaatiota ja tehostaen niiden puhdistumaa autofagian kautta, suojaten soluja proteotoksisuudelta [285].

Lisäksi HD R6/2 -hiirten aivojuovio ja aivokuori osoittivat Tollip-proteiinia tuman inkluusioina [286]. Kuten arvioitiin, Tollipin ehtyminen johti solukuolemaan, kun taas Tollipin yliekspressio lisäsi kokonaispuhdistumaa [284].

Toimimalla HD:hen liittyvän selektiivisen autofagian välittäjänä Tollip saattaa siis olla hyvä ehdokas HD-terapeuttiselle strategialle. Beclin 1 on tärkeä autofagian säätelijä, jonka tasot laskevat ikääntymisen myötä.

Beclin 1 voidaan värvätä mHTT-aggregaatteihin, mikä vähentää sen aktiivisuutta ja edistää edelleen autofagian toimintahäiriötä HD:ssä [287]. Ashkenazin ja kollegoiden tekemä tutkimus, jossa käytettiin HD-N171-82Q-hiiriä (jotka ilmentävät ihmisen HTT:n ensimmäiset 171 aminohappoa) ja HD-potilaiden primäärifibroblasteja, osoittivat, että mHTT voittaa ataksiini 3:n Beclin1:n sitomisessa välttäen sen aktivoitumisen [288 ].

Tämä on striatalispesifinen proteiini ja Beclin 1 -aktivaattori, joka värvää Beclin 1:n pois Bcl:stä-2 ja estää sen estävän vaikutuksen. mHTT voi kuitenkin estää Rhes-vuorovaikutuksen Beclin 1:n kanssa, mikä vähentää sen roolia autofagian edistämisessä [289].

Sitä vastoin Beclin 1:n yliekspressio lisäsi mHTT:n aggregaattipuhdistumaa ja vähensi hermosolujen vaurioita [287]. Beclin-1:n ilmentyminen ihmisen aivoissa vähenee vähitellen iän myötä [287], samoin kuin ikääntymiseen liittyvä lysosomaalisen LAMP2-proteiinin kaupan väheneminen [8]. Mielenkiintoista on, että HD-potilaiden fibroblastit noudattavat samaa kaavaa [288].

Beclin{0}}näyttää kuitenkin kerääntyvän polyQ-HTT-inkluusioiksi R6/2 HD -siirtogeenisissä hiirissä ja HD-potilaiden aivoissa [287], mikä osoittaa aluespesifistä heikentymistä. Q111-Htt-koputus HD-hiirillä osoitti lisääntynyttä lipidipisaroiden määrää ja vähensi merkittävästi lipidipisaroiden assosiaatiota HD-autofagosomien kanssa [260], mikä saattaa vaikuttaa heikentyneeseen solunsisäiseen lipidien varastointiin, joka havaitaan HD:ssä.

PolyQ-HTT-aggregaatit eristivat myös mTOR:n, kuten havaittiin COS-7-soluissa, jotka ekspressoivat mutanttia (Q74) huntingtiinieksonia 1, mHTT:tä (Q82) ilmentävien hiirten aivokudoksia ja HD-potilaan häntäpäästä ja putamenista peräisin olevaa aivokudosta [271].

Lisäksi ULK1-aktiivisuus vähenee myös zQ175 HD -hiirten aivoissa, koska ULK1-substraatit, kuten Beclin-1 ja ATG14, ovat vähemmän fosforyloituneita, samoin kuin ULK1:n uudelleenjakautuminen liukenemattomaan fraktioon, jossa havaittiin aggregoitunut mHTT [269]. Lisäksi Metzger ja työtoverit osoittivat, että ATG7:n V471A-polymorfismi liittyy aikaisemmin alkaneeseen HD:n muotoon [290].

Kuten tässä katsauksessa aiemmin on kuvattu, TFEB on autofagia-lysosomireitin (lysosomaalisen biogeneesin ja autofagian) pääsäätelytranskriptiotekijä, jonka osoitettiin säätelevän peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptori-gamma-koaktivaattorin (PGC) -1alfa [ 291], transkription koaktivaattoreiden jäsen, jolla on keskeinen rooli solujen energia-aineenvaihdunnan, mitokondrioiden biogeneesin ja adaptiivisen termogeneesin säätelyssä. N171-82Q HD-siirtogeenisillä hiirillä oli epänormaalia TFEB-ilmentymistä ja -aktiivisuutta, mikä viittaa siihen, että TFEB-signalointi on heikentynyt HD:ssä [291].

Vastaavasti TFEB voi edistää polyQ-HTT:n puhdistumaa [291], mikä korostaa TFEB:tä mahdollisena terapeuttisena kohteena HD:lle tai muille sairauksille, joissa on proteiiniaggregaattien kertymistä.

Siksi on tarpeen ymmärtää edelleen autofagian toimintahäiriöitä HD:ssä, koska mHTT:n kertymisen estäminen ja/tai hermosolujen proteostaasin parantaminen voivat olla merkityksellisiä terapeuttisia mahdollisuuksia HD:ssä.

3.3.2. Mitofagia HD-muodossa

Aiemmat tutkimukset raportoivat ultrarakenteellisista vioista mitokondrioissa, jotka on eristetty kuolemanjälkeisestä HD-kortikaalikudoksesta, ja heikensivät oksidatiivista toimintaa ja ATP-synteesiä oireiden edeltävien HD-kantajien sisällä [292], mikä viittaa siihen, että mitokondrioiden toimintahäiriö on varhain merkityksellinen patogeeninen mekanismi.

YAC128-siirtogeenisistä hiiristä eristetyt HD-mutanttisolut ja striataaliset ja aivokuoren neuronit esittivät muuttuneita mitokondrioiden bioenergetiikkaa, mukaan lukien pyruvaattidehydrogenaasin (PDH) toimintahäiriö [293], sekä ∆ψm:n deregulaatio [294], lisääntynyt mitokondrioiden ROS-tuotanto [295], 4}} sisäänotto eristetyissä mitokondrioissa esi-oireista R6/2- ja YAC128-aivohiiristä [296].

Lisäksi osoitimme samanlaisia ​​mitokondriotuloksia ihmisen HD-lymfoblasteissa [297]. Syviä muutoksia ∆ψ-arvossa, jotka liittyvät apoptoottisiin tapahtumiin ja alentuneisiin ATP-tasoihin, havaittiin myös oireellisissa HD-kybrideissä (ex vivo perifeerinen malli, joka saatiin HD-ihmisen verihiutaleiden fuusiosta mtDNA-vajautuneiden rho{3}}-solujen kanssa) ja HD-ihmisen B-soluissa. -lymfosyytit [298-300].

Vastaavasti WT-soluihin verrattuna striataaliset STHdhQ111/Q111-solut osoittivat merkittävää ∆ψm:n pienenemistä Ca2+-pitoisuuksien lisäämisen jälkeen [301]; YAC128-hiiristä peräisin olevien primaaristen striataalisten hermosolujen tapauksessa vähentynyt ∆ψm ja vähentynyt mitokondrioiden Ca2+käsittely tapahtui sytosolisen Ca2+-ylikuormituksen vuoksi N-metyyliD-aspartaatti (NMDA) -reseptorien selektiivisen aktivoinnin jälkeen [302 ].

Lisäksi poikkeavaa mitokondrioiden morfologiaa ja ihmiskauppaa havaittiin post mortem -HD-potilaiden aivonäytteissä ja HD-ihmisen lymfoblasteissa [303]. Aiemmin osoitimme, että HD-potilaiden mitokondriaaliset verihiutaleet osoittivat alentuneen sitraattisyntaasin aktiivisuuden pre-symptomaattisissa ja Cx-I:n aktiivisuudessa pre-symptomaattisissa ja symptomaattisissa HD-kantajissa [304].

Tämän avulla eristetyt aivomitokondriot HD-potilaiden häntäytimestä [305] ja eri HD-soluista (ihmisen neuroblastoomasolut; STHdhQ111/Q111 striatal solut), eläinmalleista (Hdh(CAG)150knock-in hiiri) osoittivat HTT-fragmentteja läheisessä kosketuksessa mitokondrioiden kanssa [304 306], mikä viittaa mHTT:n suoraan vaikutukseen mitokondrioiden toimintaan.

Itse asiassa mHTT voi aiheuttaa suoria vaikutuksia olemalla fyysisesti vuorovaikutuksessa organellien ja siihen liittyvien proteiinien kanssa ja lisäksi epäsuoria vaikutuksia mitokondrioihin ja energian aineenvaihduntaan transkription deregulaation kautta (esim. häiritsemällä PGC{0}}alfan transkriptioaktiivisuutta).

Näin ollen epänormaali mitokondrioiden membraanipotentiaali (∆ψm), oksidatiivinen stressi, heikentynyt oksidatiivinen fosforylaatio (OXPHOS) ja mitokondrioiden dynamiikan menetys, johon liittyy mitokondrioiden morfologian muutoksia ja/tai vähentynyt biogeneesi, edistävät vaurioituneiden mitokondrioiden kertymistä HDAbnormaalissa [307]. HD:ssä havaittu dysfunktionaalisten mitokondrioiden eliminointi viittaa mitofagian elpymiseen. Basaalisen mitofagian tason havaittiin alentuneen DG ofHD -hiirillä, jotka risteytettiin mito-Keima-hiirilinjan kanssa [308].

Lisäksi äskettäinen tutkimus osoitti, että mitofagiaan vaikuttaa STHdhQ111/Q111 striataalsoluissa [309]. Nämä kirjoittajat osoittivat, että mHTT vaikuttaa mitofagian prosessin alkamiseen sekä mitofagian reseptorien kerääntymiseen ja sen vuorovaikutukseen LC3-II:n kanssa mitofagian aikana [309].

Kuten aiemmin selitettiin, PINK{0}}Parkin-välitteinen mitofagia alkaa PINK1:n stabiloitumisesta vaurioituneiden mitokondrioiden OMM:ssä Parkinin värväämiseksi. HD-potilaiden hännän ytimessä PINK1:n mRNA-ilmentyminen on vähentynyt merkittävästi [310].

Lisääntynyt mitokondrioiden fragmentaatio [311] ja mitokondrioiden tehoton sisällyttäminen autofagosomeihin [265] ovat HD-ominaisuuksia; siten vähentynyt PINK1 voi pahentaa dysfunktionaalista autofagosomien rekrytointia HD-soluissa. Vastaavasti PINK1-yli-ilmentyminen HD-perhoissa ja STHdhQ111/Q111-soluissa osoittautui suojaavaksi näissä malleissa [312].

Lisäksi nuorten HD-fibroblastien Parkin-tasot kasvoivat [313]. Vaikka HD:n PINK1/Parkin-riippuvaisen mitofagian muutoksista on jonkin verran tietoa, sen aktivointi voi olla mielenkiintoinen terapeuttinen lähestymistapa.

Lisäksi mHTT voi olla vuorovaikutuksessa Drp1:n kanssa, mikä johtaa lisääntyneeseen Drp1-GTPaasiaktiivisuuteen ja siten lisääntyneeseen mitokondrioiden fissioon, mikä heikentää mitokondrioiden toimintaa [303]. Äskettäin Aladdinandin työtoverit osoittivat, että nuorten HD-potilaiden ihofibroblasteissa oli merkittävästi alhaisemmat mitokondrioiden fuusio- ja fissioproteiinien tasot ja vähentynyt haarautuminen niiden itokondrioverkostossa.

Lisäksi nuorten HD-fibroblastit paljastivat korkeamman proteasomiaktiivisuuden, joka liittyi Parkinin kohonneeseen geeni- ja proteiiniekspressioon, sekä mitokondrion fuusioproteiinin Mfn1 lisääntynyttä proteasomaalista hajoamista sairaissa soluissa [313].

Nämä tiedot viittaavat siihen, että mHTT:n laajeneminen liittyy lisääntyneeseen proteasomaaliseen aktiivisuuteen ja ubikitiini-proteasomijärjestelmän spesifisten substraattien nopeampaan vaihtumiseen solujen suojaamiseksi, mikä saattaa osaltaan vaikuttaa mitokondrioiden muuttuneeseen dynamiikkaan sairauden alkuvaiheissa.

For more information:1950477648nn@gmail.com