Lehti of Toksikologinen patologia

AbstraktiKemikaalien karsinogeenisuuden pitkäaikaisessa turvallisuustestauksessa toksikologin on oltava tietoinen useista skenaarioista, joissa syntyy munuaistiehyissä kasvaimia tai niiden esiasteita, jotka eivät johdu testituotteen karsinogeenisesta vaikutuksesta. Vääriä positiivisia tuloksia tuottaviin tilanteisiin kuuluu munuaisten paheneminenkrooninen etenevä nefropatia(CPN) rotilla, hämmennystäepätyypillinen tubulusten liikakasvu(pakollinen edeltäjämunuaistiehyissä kasvain) hyvänlaatuisen CPN:hen liittyvän munuaistiehyesolujen lisääntymisen pesäkkeillä, spontaanin kasvainkokonaisuuksien, kuten amfofiilis-vakuolaarisen kasvain, sisällyttäminen testiartikkelin kasvainten määrään, mahdollisuus linkin spontaaneihin tubulusten laajentumisen ja munuaistiehyissä kasvaimen muodostumisen välillä hiirillä ja oletettu kemiallisesti indusoidun karyomegalian ennustettavuus munuaisten karsinogeenisuuden suhteen sekä rotilla että hiirillä. Esimerkkejä näistä harhaanjohtavista tilanteista kuvataan ja niistä keskustellaan.

AvainsanatHiiri,munuaistiehyissä kasvaimet, vaikutustavat, forkloorifenuroni,kystiset tubulukset.

NAPSAUTA TÄSTÄ SAADAksesi LUONNOLLISTA ORGAANIISTA CISTANKSIUUTEtta, JOKA SISÄLTÄ 25 % KINAKOOSIDEA JA 9 % AKTEOSIDIA MUUNAISTEN TOIMINTAAN

Johdanto

Kemikaalien karsinogeenisuuden pitkäaikaisessa turvallisuustestauksessa, olipa kyse uusista lääkkeistä, lääkinnällisistä laitteista, teollisuuskemikaaleista, maatalouskemikaaleista tai elintarvikelisäaineista/ainesosista, toksikologin tulee olla tietoinen useista tilanteista, joissa syntyy munuaistiehyissä kasvaimia tai niiden esiasteita. ei johdu testituotteen karsinogeenisesta vaikutuksesta. Tilanteita, jotka voivat tuottaa vääriä positiivisia tuloksia jyrsijän munuaisissa, ovat mmkrooninen etenevä nefropatia(CPN) rotilla; hämmennystäepätyypillinen tubulusten liikakasvu, munuaistiehyissä kasvaimen pakollinen esiaste, jossa on hyvänlaatuisen CPN:hen liittyvän munuaistiehyesolujen lisääntymisen pesäkkeitä; spontaanien kasvainkokonaisuuksien, kuten amfofiilisen vakuolaarisen kasvaimen, sisällyttäminen testiartikkelin tuumorimäärään, mukaan lukien mahdollisuus linkin spontaaneihin tubulusten laajentumisen ja munuaistiehyissä kasvaimen muodostumisen välillä hiirissä; ja kemiallisesti indusoidun karyomegalian oletettu ennuste munuaisten karsinogeenisuuden suhteen sekä rotilla että hiirillä.

Yksi kokonaisuus, jota ei käsitellä tässä, on alfa{0}}u-globuliininefropatia rotalla. Monet erilaiset kemikaalit voivat indusoida munuaistiehyissä kasvaimia indusoimalla alfa-2u-globuliinin lisääntynyttä ekspressiota ja maksan eritystä. Ksenobiootti sitoutuessaan kerääntyy proksimaaliseen tubulukseen aiheuttaen jatkuvaa epiteelisoluvauriota ja kompensoivaa solujen vaihtuvuutta. . Tässä tapauksessa kasvaimet ovat aidosti kemikaalin aiheuttamia, mutta munuaiskasvaimen induktion taustalla oleva mekanismi, nimittäin kemikaalin ei-kovalenttinen sitoutuminen alfa-2u-globuliiniin, ei päde ihmisiin, koska ihmiset ei sisällä samanlaista proteiinia, johon testiartikkeli voi sitoutua.

Tutkimus, jota käytetään viitteenä, on vuoden 1992 National Toxicology Program 2-vuoden karsinogeenisuuden biotesti kversetiinin jyrsijöillä1. Quercetin on laajalti levinnyt kasviflavonoli, jota ihmiset kuluttavat. Tässä tutkimuksessa suuren annoksen saaneilla urosrotilla havaittiin vähäistä lisääntymistä munuaistiehyiden hyperplasian ja adenoomien pesäkkeissä ja merkitsevästi yksittäisessä karsinoomassa. Nämä tulokset saivat NTP:n luokittelemaan kversetiinin osoittamaan jonkin verran näyttöä karsinogeenisesta aktiivisuudesta urosrotilla. Tämä on ristiriidassa kversetiinin hyödyllisiä estäviä vaikutuksia tutkivien lukuisten julkaisujen kanssa.

1). Kroonisen etenevän nefropatian paheneminen

Krooninen etenevä nefropatiaon spontaani sairaus, joka yleensä vaikuttaa rotan munuaisiin. Sairaus alkaa varhaisessa iässä, luultavasti muutaman kuukauden sisällä syntymästä, kun se tunnistetaan satunnaisiksi pesäkkeiksi (kuvio 1) basofiilisissä tubulussoluissa, joissa on havaittavissa oleva tyvikalvo ja ahtaita ytimiä2. Varsinkin urosrotilla se etenee hellittämättä keski-iän aikana ja valtaa yhä enemmän munuaisten parenkyymiä, aiheuttaen usein loppuvaiheen kroonisen munuaissairauden rotan ikääntyessä. Pitkälle edennyt, ja erityisesti loppuvaiheen CPN, voi edustaa riskitekijää munuaistiehyissä kasvainten vähäisestä marginaaliseen kehittymiseen. Tämän ovat osoittaneet kontrollirotilla Hard et ai3.

Ruokavalio ja sukupuolihormonit vaikuttavat merkittävästi CPN:n kehittymiseen. Ruoan runsas proteiinipitoisuus ja androgeenit edistävät CPN:n vakavuutta. CPN:llä ei näytä olevan tiukkaa vastinetta ihmisillä, ei patologisesti tai biologisesti. Koska ruokavalio ja sukupuolihormonit vaikuttavat CPN:ään niin helposti, on kyseenalaista, voidaanko spontaanin sairauden vakavuuden kemiallista lisääntymistä pitää riskinarvioinnin kannalta merkityksellisenä haittavaikutuksena.

Kemiallinen hoito voi pahentaa CPN:n kehittymistä lisäämällä taudin vakavuuden etenemisnopeutta 3 . Koska rottien määrä, joilla on erittäin pitkälle edennyt CPN loppuvaiheeseen, kasvaa vakavassa CPN:n pahenemisvaiheessa, tähän sairauden etenemisen pahenemiseen liittyy edelleen lisääntynyt riski kehittää munuaistiehyiden adenoomia. Perinteisesti munuaisten tubuluskasvainten marginaalinen lisääntyminen on syytetty testikemikaalista, mutta tämä jättää huomiotta testiaineen mahdolliset CPN:tä pahentavat ominaisuudet. Jos CPN:n vakavuus lisääntyy tutkimuksessa usein loppuvaiheen CPN-tapauksiin ja munuaistiehyissä kasvainten ilmaantuvuus on marginaalinen tai matala, tulee harkita CPN:n pahenemista.

Tekijän tekemä munuaisvaurioiden uudelleentarkastelu NTP-kversetiinitutkimuksessa, mukaan lukien kunkin rotan CPN:n luokittelu erikoisasteikolla 0-8, jossa luokka 8 oli loppuvaiheen munuainen, yhdisti hyperplasian ja adenoomien pesäkkeet CPN:n paheneminen.

Toinen loppuvaiheen CPN:n näkökohta, joka ymmärretään usein väärin, on papillan limakalvon niin kutsuttu siirtymävaiheen soluhyperplasia, jota joskus kutsutaan uroteelihyperplasiaksi. Tämä leesio on seurausta edenneen vakavuuden CPN:stä, eikä se ole suora seuraus testituotteen antamisesta. Teoksessa Souza et al4 olemme tarkastelleet tätä vauriota ja kiinnittäneet huomion tosiasioihin, että papillan limakalvo ei ole uroteeli eikä itse vaurio näytä olevan hyperplasiaa. Leesio näyttää alkavan papillan vuorauksen vesikulaarisesta ulostulosta (kuva 2), ja ehdotamme, että tarkempi nimikkeistö olisi "papillin vuorauksen vesikulaarinen muutos"4. On tärkeää tunnustaa, että tämä vaurio havaitaan vain pitkälle edenneessä CPN:ssä.

2). Kasvaimen esiasteiden erottelu hyvänlaatuisesta CPN-tubulussolujen lisääntymisestä

Tämän Konsultin kokemuksen mukaan jotkin pitkäaikaiset tutkimukset ovat melko usein hämmentyneet siitä, ettei ole tehty eroa preneoplastisten ja hyvänlaatuisten munuaistiehyiden solujen lisääntymisen välillä. Esimerkiksi kansallisen toksikologian ohjelman teknisessä raporttisarjassa on käytetty yksittäistä termiä hyperplasia, joka sisältää yksinkertaisen tubuluksen hyperplasian (kuva 1), hyvänlaatuisen tubulussolujen lisääntymisen, ja epätyypillisen tubuluksen liikakasvun5, joka on preneoplastinen ja pakollinen. munuaistiehyiden adenooman esiaste (kuva 3). Tämä ongelma on erityisen ilmeinen tutkimuksissa, joissa tapaukset edenneestä loppuvaiheen CPN:stä ovat yleisiä, koska esimerkkejä ei-neoplastisesta tubulussolujen lisääntymisestä, jolla on harhaanjohtava floridinen morfologia, kohdataan yleisesti niiden rottien munuaisissa, joilla on pitkälle edennyt CPN6.

Rotan munuaisissa, joilla on loppuvaiheen CPN, on hyvin vähän normaalia parenkyymaa. Suurin osa aivokuoren kudoksesta koostuu supistuneen, atrofisen epiteelin kaistaleista, jotka vuorottelevat laajentuneiden tubulusten suurempien kiilien kanssa, jotka on täynnä eosinofiilistä, hyaliinimateriaalia. Tämä kuvio on erityisen havaittavissa munuaisen pinnalla. Laajentuneet tubulukset aiheuttavat sen, että rotan CPN:n loppuvaiheen munuainen on suurempi kuin normaali rotan munuainen, mikä on suuri ero.loppuvaiheen munuainenihmisillä 7. Ihmisen loppuvaiheen munuaiset ovat kutistuneet ja pienempiä kuin normaalit ihmisen munuaiset.

Pienet vaaleat epiteelin proliferaatiot aivokuoren CPN-vaikutuksissa olevissa tubuluksissa ja ulomman ytimen uloimmassa raidassa, joka sisältää proksimaalisen tubuluksen, voivat olla yleisiä loppuvaiheen CPN-rotan munuaisissa. Nämä vauriot ovat aiheuttaneet diagnostisen ongelman tutkimuspatologeille koskien erottelua leesioista tuumorikehityksen polulla, toisin sanoen epätyypillisessä tubulusten liikakasvussa. Sarjaleikkaus osoittaa kuitenkin, että tällaiset CPN:hen liittyvät tubulussolujen proliferaatiot eivät ole preneoplastisia, vaan ne muuttuvat atrofisiksi tubuluksiksi6. Florid-CPN-proliferatiiviset leesiot koostuvat yleensä pienistä, laimeista soluista, joissa ei ole nukleolaarista näkyvyyttä ja joita ympäröi näkyvä tyvikalvon paksuuntuminen (kuva 4). Leesion ympäröivät heikennetyt fibroblastit (eli leesion laajeneminen) puuttuvat8. CPN:n proliferatiiviset leesiot voivat olla myös lievästi laajentuneiden tubulusten muodossa, joissa on vaatimaton, monisoluinen tubulusvuoraus poikkileikkatun tubuluksen osissa. Näissä sairastuneissa tubuluksissa tapahtuu yleensä jonkin verran solujen luminaalista hilseilyä. Monissa tapauksissa leesio edustaa kohtaa, jossa tubulus kääntyy kierteeksi, jossa tubulussolut pyrkivät kerääntymään yhteen ja kasaantumaan. Loppuvaiheen CPN-munuaisen sarjaleikkaus osoittaa, että nämä erilaiset, epänormaalit proliferatiiviset leesiot sisältävät tubuluksia, joissa tapahtuu atrofinen muutos6. Voidaan olettaa, että nämä vauriot edustavat epäonnistuneen munuaisen yrityksiä säilyttää tubulusepiteeliä ja ehkä ylläpitää munuaisten toimintaa. Jotkut hyperplasian pesäkkeistä NTP-kversetiinitutkimuksessa olivat CPN:hen liittyviä tubulussolujen proliferaatioita, joten ne eivät olleet merkityksellisiä neoplasia/preneoplasia-tulosten sisällyttämiselle.

3). Spontaania alkuperää olevien kasvainten sisällyttäminen lopullisiin kasvainlukuihin

2-Vuosien biotestien tavoitteena on määrittää testituotteen turvallisuus pitkällä aikavälillä, erityisesti välttää ihmisten altistuminen syöpää aiheuttaville aineille. Tätä tehtäessä on myös tärkeää välttää spontaanin alkuperän kasvaimien sisällyttämistä lopulliseen kasvainten määrään, mikä johtaisi epätarkkuuteen, koska kemialliseen käsittelyyn liittymättömät kasvaimet sisällytettäisiin. Näin ollen huomio kiinnitetään fenotyyppisesti erottuvaan kasvaimeen rotissa ja alttiuteen kystisten tubulusten muodostumiselle, jonka kirjoittaja on kohdannut CD-1-hiirillä.

Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin vesisäiliön viejä:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Osta lisätietoja teknisistä tiedoista:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop