Intranasaalinen insuliini Alzheimerin taudille Osa 2

3.2 Insuliinin kognition tehostavan vaikutuksen mekanismit

In vitro -tutkimukset ja -kokeet eläimillä, mutta myös ihmisillä, ovat mahdollistaneet käsityksen useista mahdollisista mekanismeista, jotka parantavat (intranasaalisen) insuliinin kognitiivista vaikutusta.

Iän myötä heidän muistinsa heikkenee vähitellen ja jotkut jopa kokevat muistin menetystä, mikä tuo suuria ongelmia ihmisten elämään ja työhön. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat kuitenkin, että insuliini liittyy läheisesti muistiin ja että asianmukainen insuliinin saanti voi parantaa muistia.

Insuliini on elimistössä avainhormoni, joka on tärkeä glukoosin imeytymisen ja hyödyntämisen edistämisessä. Lisäksi insuliinilla voi olla fysiologisia vaikutuksia keskushermostoon veri-aivoesteen kautta. Uusimmat tutkimukset osoittavat, että insuliini voi vahvistaa synaptisia yhteyksiä hippokampuksessa ja prefrontaalisessa aivokuoressa, mikä edistää aivojen oppimisen, muistin ja kognitiivisten toimintojen paranemista.

Lisäksi jotkut tutkijat ovat havainneet, että insuliini voi edistää aivosolujen uusiutumista ja suojata hermosoluja vaurioilta. Siksi sopiva määrä insuliinia voi auttaa parantamaan ihmisten muistia ja edistämään mielenterveyttä.

On huomattava, että insuliinin käytössä on noudatettava lääkärisi neuvoja ja ohjeita. Liian korkealla tai liian matalalla insuliinitasolla voi olla kielteisiä vaikutuksia kehoon ja jopa uhata fyysistä terveyttä. Siksi insuliinia käytettäessä meidän on oltava varovaisia, noudatettava lääkärin neuvoja ja käytettävä sitä kohtuudella.

Kaiken kaikkiaan insuliinin ja muistin välillä on vahva yhteys, ja insuliinin maltillinen käyttö voi auttaa ihmisiä parantamaan muistia ja edistämään mielenterveyttä. Mutta samalla sinun on myös kiinnitettävä huomiota kohtuulliseen käyttöön eikä väärinkäyttöön. Otetaan fyysinen terveytemme vakavasti, säilytetään positiivinen asenne ja eletään tervettä ja onnellista elämää! Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa merkittävästi muistia, koska Cistanche deserticolalla on antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään hapettumista ja tulehdusreaktioita aivoissa ja siten suojaamaan hermoston terveyttä. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkkojen yhteyttä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimista ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermostoa rappeutuvien sairauksien kehittymistä.

Napsauta tietää lisäravinteita parantaaksesi muistia

Insuliini aktivoi reseptorinsa sitoutumalla solunulkoisiin alayksiköihin ja laukaisemalla solunsisäisten alayksiköiden dimerisoitumisen, mikä indusoi reseptorin autofosforylaatiota. Kaksi tärkeintä insuliinin aktivoimaa signalointireittiä ovat insuliini-insuliinireseptorin substraatti (IRS)-Akt-reitti (rekrytoi IRS1 tai IRS2) ja mitogeenin aktivoima proteiinikinaasireitti.

Insuliini-IRS-Aktpathway välittää insuliinin lihaksen, rasvakudoksen ja maksakudoksen glukosäätelytoimintaa ja muita myöhempiä prosesseja kaikissa solutyypeissä, kun taas mitogeenin aktivoima proteiinikinaasireitti säätelee transkriptiotekijöitä, kuten CREB ja c-Fos (katso [{{4) }}] yksityiskohtia varten).

Aivojen insuliinireseptorit ekspressoituvat suuria tiheyksiä hajusolussa, hypotalamuksessa ja pikkuaivoissa sekä alueilla, jotka mahdollistavat muistin muodostumisen, kuten aivoturso ja liitetyt limbiset aivorakenteet [87, 88]. Neuronaaliset insuliinireseptorit ilmentyvät sekä pre- että postsynaptisesti, ja neuronalinsuliinin signalointi riippuu insuliini-IRS-Akt-reseptorista sekä mitogeenin aktivoimasta proteiinikinaasireitistä [89].

Insuliinin on osoitettu myötävaikuttavan laajaan valikoimaan neuronaalisia signalointimekanismeja, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, katekoliamiinin vapautumiseen ja sisäänottoon, ionikanavaliikenteeseen ja välittäjäaineiden, eli aminovoihapon, N-metyyli-d-aspartaatin (NMDA) reseptorien säätelyyn. ja -amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihappo (AMPA) [90]. Se edistää myös aktiivisuudesta riippuvaisia ​​synaptisen plastisuuden prosesseja, eli pitkäaikaista tehostumista ja pitkäaikaista masennusta [91]. Lisätietoja insuliinin signalointireiteistä aivoissa löytyy muualta [86, 92].

Muistijälkien muodostuminen hippokampuksessa riippuu sekä pitkäaikaisesta masennuksesta että pitkäaikaisesta potentiaatiosta [93]. Tukeen oletusta, että insuliini parantaa muistia moduloimalla näitä plastisia prosesseja, insuliinin havaittiin indusoivan glutamatergisen AMPA-reseptorin internalisoitumista, mikä johtaa pitkäaikaiseen masennukseen [94] ja tofosforyloivan AMPA-reseptoreita, mikä johtaa PKMζ:n yli-ilmentymiseen [95].

Hippokampuksen insuliinireseptorin toiminnan heikkeneminen heikentää pitkäaikaista potentiaatiota ja spatiaalista muistia [96]. Insuliini myös tehostaa NMDA-reseptoriaktiivisuutta kuljettamalla NMDA-reseptoreita solun pintaan [97] ja NMDA-reseptorin fosforylaatiolla [98], prosesseilla, jotka voivat aiheuttaa pitkäaikaisia ​​metaplastisia muutoksia.

Synaptiseen plastisuuteen kohdistuvien vaikutusten lisäksi [99] on olemassa todisteita siitä, että insuliini edistää alueellista aivojen glukoosinottoa aktivoimalla hermosolujen glukoosinkuljettajaa 4 ja lisäämällä glykogeenin ottoa sellaisilla alueilla kuin tyvi-etuaivot, hippokampus, amygdala ja aivokuori [100, 101]( Katso katsaukset [102, 103]), erityisesti olosuhteissa, joissa kognitiivinen kysyntä on suuri [104, 105].

Kokeissa, joissa epäterveet ihmiset luottivat 18F-fluorideoksiglukoosin positroniemissiotomografian (FDG-PET) mittauksiin suonensisäisen insuliinin infuusion aikana, kun taas endogeenistä insuliinintuotantoa tukahdutti somatostatiini, insuliinin todettiin stimuloivan koko brainglukoosin käyttöä[106], kun taas 1H- kokeet magneettiresonanssispektroskopia ei tuottanut insuliini-infuusion vaikutusta aivoglukoosiin [14].

Neuronaalista glukoosinottoa säätelee enimmäkseen glukoosinkuljettaja tyyppi 3, jonka ei yleensä oletetaan olevan riippuvainen insuliinista [107, 108]; kuitenkin viimeaikaiset in vitro -kokeet osoittavat, että 4 päivän insuliinireseptorin aktivaatio lisää glukoosin kuljettajan tyypin 3 kalvon ilmentymistä aivotursohermosoluissa [109]. Insuliini voi myös tukea aivojen energian saantia vaikuttamalla astrosyytteihin [110] ja muihin gliasoluihin, mukaan lukien oligodendrosyytit (katso [86]).

Lisäksi IN-insuliinin on havaittu parantavan alueellista vasoreaktiivisuutta visuospatiaalisen muistitoiminnan ohella [111]. Järjestelmätasolla IN-insuliinin antamisen havaittiin lisäävän korkeaenergisten fosfaattiyhdisteiden eli adenosiinitrifosfaatin ja fosfokreatiinin pitoisuuksia motorisessa aivokuoressa 31P-magneettikresonanssispektroskopialla arvioituna, mikä vaikutti positiivisesti myöhempään insuliinin indusoimaan. ravinnon saannin vähentäminen[112].

Nenänsisäinen insuliini voi lisäksi laukaista prefrontaalisten alueiden ja hippokampuksen muodostumisen välisen toiminnallisen yhteyden paranemisen, mikä edistää muistin muodostumista[113]. Viimeaikaiset todisteet viittaavat uneen ja stressiin liittyviin mekanismeihin lisämahdollisina välittäjinä IN-insuliinin kognitiivisten vaikutusten parantamisessa. Ennen nukkumaanmenoa annetun 160 IU IN-insuliinin vaikutus hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen (HPA) akselin aktiivisuuteen arvioitiin tutkimuksessa, johon osallistui nuoria ja iäkkäitä terveitä miehiä ja naisia ​​[114].

Verrattuna nuoriin osallistujiin, iäkkäät koehenkilöt osoittivat merkkejä kohonneesta kortisolipitoisuudesta varhaisen unen aikana, kun HPA-akselin eritys saavuttaa tyypillisesti vuorokauden alimmansa. Nenänsisäinen insuliini lumelääkkeeseen (laimennusaineeseen) verrattuna vaimensi kortisolitasoja ensimmäisellä yöllä iäkkäillä, mutta ei nuorilla osallistujilla sukupuolesta riippumattomalla tavalla. HPA-akselin aktiivisuuden vähenemistä IN-insuliinin vs. lumelääkettä (laimennusainetta) käytettäessä havaittiin myös hereillä olevilla nuorilla miehillä, jotka altistettiin psykososiaaliselle stressitestille [115], sekä alilevottomuustiloissa 8 viikon päivittäisen annon jälkeen [63,78].

Aivoinsuliinin heikentävien vaikutusten HPA-akselin aktiivisuuteen on oletettu välittyvän tehostetun kortikosteroidipalautteen prosessoinnista hippokampuksessa [116]. Terveillä iäkkäillä ihmisillä kortisolin havaittiin vähentävän akuutisti FDG-PET-arvioimaa glukoosin käyttöä hippokampuksessa[117], ja HPA-akselin aktiivisuuden lisääntyminen liittyy lisääntyneeseen aineenvaihdunnan ja kognitiivisten häiriöiden riskiin, mukaan lukien AD [118–120].

On erityisen mielenkiintoista, että insuliini voi säädellä HPA-akselin aktiivisuutta yhdessä vuorokausivaihtelun ja uneen liittyvien mekanismien kanssa, koska muistisisällön konsolidointi hyötyy suuresti unesta: hermosolut, jotka koodaavat tietoa valveilla, aktivoituvat uudelleen myöhemmän unen aikana, mikä vahvistaa vastaavia muistin esityksiä. [121].

Näin ollen heikentynyt uni voi altistaa tai kiihdyttää kognitiivisia häiriöitä, mukaan lukien AD [122]. Vaikka IN-insuliinin annostelu ennen nukkumaanmenoa ei vaikuta polysomnografisesti arvioituun unen arkkitehtuuriin tai subjektiiviseen unen laatuun [114], elektroenkefalogrammin deltavoima ei-nopean silmän hoidon toisen 90 minuutin aikana. Insuliinin havaittiin parantavan liikkeen unta (NREM) verrattuna lumelääkkeeseen (laimennusaine) nuorilla terveillä miehillä[65].

Yöllinen insuliinin eritys on mukana NREM-univaiheissa [123]. Rotilla insuliinin perifeerinen ja intraserebroventrikulaarinen antaminen lisää NREM-unessa vietettyä aikaa [124], kun taas hormonilla näyttää olevan päinvastainen vaikutus REM-uneen [124].

IN-insuliinin elektroenkefalogrammin deltavoiman tehostaminen tapahtui samaan aikaan kuin selvä, mutta tilastollisesti riippumaton insuliinin aiheuttama kasvuhormonitasojen nousu, joka oli osallistujan sukupuolesta riippumaton [65]. Osallistujat koodasivat myös deklaratiivisen ja proseduaalisen muistin sisällön (sanaparit ja vastaavasti sormen napauttelusekvenssit) ennen INinsuliinin antamista illalla.

Insuliini verrattuna lumelääkkeeseen ei suoraan muuttanut ennen nukkumaanmenoa hankitun muistisisällön hakua, mutta yleensä heikensi häiritsevän muistisisällön saamista seuraavana päivänä (vaikka, kuten edellä on kuvattu, naispuoliset osallistujat osoittivat suuntausta oppia paremmin uusia sanapareja insuliinissa vs. lumelääkkeessä kunto).

Nämä tulokset viittaavat siihen, että uneen liittyvä muistin vakauttaminen ei ehkä ole ensisijainen välittäjä insuliinin akuutissa muistia parantavassa vaikutuksessa terveillä koehenkilöillä. Silti se, että IN-insuliini vähentää häiritsevää vaikutusta uuden tiedon koodaamiseen seuraavana päivänä, voidaan pitää indikaattorina siitä, että insuliini estää aktiivisen unohtamisen prosesseja unen aikana [125].

Insuliinin aiheuttamat parannukset unen elektroenkefalogrammin deltavoimassa voivat tukea aineenvaihduntajätteen poistumista, joka on yhteydessä hitaan aallon aktiivisuuteen [126]; Erityisesti hitaan aallon aktiivisuuden NREM-unen aikana on myös havaittu korreloivan negatiivisesti tau-patologian ja A-kertymän kanssa kognitiivisesti terveiden ikääntyvien ihmisten aivoissa [127].

Uneen liittyvien mekanismien rooli IN-insuliinin aiheuttamissa kognitiivisissa parannuksissa olisi myös yhdenmukainen terveillä miespuolisilla koehenkilöillä tehtyjen havaintojen kanssa, että pidempiaikainen päivittäinen 160 IU insuliinin antaminen lumelääkkeeseen verrattuna ennen yöunta, mutta ei aamulla, aiheuttaa lievää parannuksia deklaratiivisessa muistissa eli viivästynyt viikko aiemmin opittujen sanojen muistaminen [128], mikä viittaa myös siihen, että ajoitus saattaa olla ratkaiseva tekijä IN-insuliinin vaikutuksille.

Tämä vaikutus näytti olevan selvempi 5 viikon jälkeen verrattuna hoidon päättymiseen 8 viikon jälkeen, mutta kaikki pysyi melko vaatimattomana; mielenkiintoista kyllä, posthoc mediaani split -analyysit viittasivat siihen, että osallistujat, joilla oli suhteellisen korkea verrattuna niihin, joilla oli suhteellisen alhainen systeeminen insuliiniherkkyys (jota heijastelee homeostaattisen mallin insuliiniresistenssin arviointi), hyötyivät enemmän [128].

Vaikka tässä kappaleessa kuvattujen mekanismien oletetaan välittävän terveiden aikuisten fysiologisen aivojen insuliinisignaalin vahvistamisen toiminnallista vaikutusta, lisämekanismeja tulee todennäköisesti käyttöön henkilöillä, joilla on muistisuorituskyvyn heikkenemistä, varsinkin siksi, että tällaisten häiriöiden oletetaan johtuvan heikentyneestä keskushermoston insuliiniherkkyydestä.

4 Intranasaalinen insuliini ja heikentynyt muisti

4.1 Intranasaaliset insuliinivaikutukset ihmisillä, joilla on lievä kognitiivinen vajaatoiminta ja AD

Kiinnostus aivojen insuliinisignaloinnin rooliin AD:n kehittymisessä ja menetelmiin parantaa insuliinin vaikutusta keskushermostossa taudin etenemisen estämiseksi on lisääntynyt viime vuosina [esim. 129–131]. Tätä kiinnostusta ovat herättäneet Suzanne Craftin ja kollegoiden suorittamat uraauurtavat tutkimukset, jotka osoittavat, että yllä kuvatut IN-insuliinin suotuisat vaikutukset deklaratiiviseen muistiin eivät rajoitu terveisiin osallistujiin, vaan niitä voidaan havaita myös ihmisillä, joilla on lievä kognitiivinen vajaatoiminta (MCI) tai (varhainen) AD. katso [132], jos haluat systemaattisen katsauksen, joka kattaa asiaankuuluvan tutkimuksen lokakuuhun 2017 asti).

Tutkimuksessa, jossa 23 miestä ja naista, joilla oli AD ja 14 saman ikäistä tervettä kontrollia, jotka kaikki eivät olleet diabeettisia, suonensisäinen insuliini plaseboon verrattuna paransi tarinan muistelua, deklaratiivisen muistin toiminnan mittaa ja selektiivistä huomiota, joka arvioitiin Stroopin häiriötestillä[ 133]. Myöhemmissä kokeissa käytettiin IN-paradigmaa. Vertailussa 13 aikuista miestä ja naista, joilla oli varhainen AD ja 13 miestä ja naista, joilla oli MCI ja jotka yhdistettiin 35 kontrolliin, IN-insuliinin akuutti vaikutus tutkittiin kolmessa tilassa (plasebo [suolaliuos], 20 IU ja 40 IU insuliinia annettuna 15 minuuttia ennen kognitiivisia arviointeja) [134].

Kognitiivinen testiakku arvioi verbaalisen deklaratiivisen muistin (tarinoiden ja sanalistan palauttaminen), visuaalisen työmuistin (itsejärjestetty osoitintehtävä), valikoivan huomion (Stroop-testi) ja visuaalisen haun. Nenänsisäinen insuliini lumelääkkeeseen verrattuna paransi molempia palautusmittoja vain muistin heikkenemisestä kärsivillä dapoE ε{3}}-negatiivisilla osallistujilla, kun taas terveet kontrollit eivät hyödyttäneet, ja muistin heikentyneet apoE ε4 -kantajat osoittivat jopa merkkejä insuliinin aiheuttamasta sanalistan muistin heikkenemisestä. Seurantatutkimuksissa havaittiin vertailukelpoisia kuvioita: apoEε4-negatiiviset osallistujat, joilla oli muistin heikkeneminen, hyötyivät akuutista IN-insuliinista vs. lumelääke (suolaliuos) -annostuksesta, kun taas apoE ε4:n kantajat osoittivat suhteellista laskua [135].

Aikuiset, joilla oli muistisairaus, mukaan lukien amnestiset oireet (esim. AD:sta johtuvat oireet), joita hoidettiin IN-insuliinilla 3 viikon ajan (2 × 20 IU/vrk, n=13), osoittivat merkitsevästi enemmän tarinan muistamista verrattuna osallistujiin, joita hoidettiin lumelääkettä (suolaliuos; n)=12) [136]. ApoE ε4--riippuvaisten erojen havainnointi IN-insuliinin vaikutuksessa nostaa esiin mahdollisuuden, että aivojen insuliinisignaali voi olla heikentynyt ja siksi erityisen arvokas interventiokohde potilailla, joilla ei ole theapoE:tä. ε4-alleeli [137], joka on saanut lisätukea myöhemmissä kokeissa [41, 70] (ristiriitaiset tiedot, katso esim. 138).

Neljä kuukautta kestäneessä kliinisessä pilottitutkimuksessa [139] naiset ja miehet, joilla oli diagnosoitu MCI tai lievä tai keskivaikea AD, saivat 40 IU tavallista insuliinia, lumelääkettä (suolaliuosta) tai 40 IU detemirinsuliinia (kukin n=12), pitkävaikutteinen insuliinianalogi, jolla on suhteellisen korkea lipofiilisyys ja jonka on oletettu vaikuttavan voimakkaammin aivotoimintoihin kuin tavallisella insuliinilla [138, 140]. Kognitiiviset testit sisälsivät viivästyneen tarinan muistamisen, Alzheimerin taudin arviointiasteikon kognitiivisen alaskaalan12 (ADAS-Cog-12 [141]) ja dementian vakavuuden arviointiasteikko [142].

Tavallisen insuliinin nenänsisäinen annostelu lumelääkkeeseen verrattuna paransi muistipisteitä 2 ja 4 kuukauden hoidon jälkeen, ja se liittyi säilyneeseen magneettikuvaukseen (MRI) arvioituun aivotilavuuteen vasemmassa yläpään aivokuoressa, oikeanpuoleisessa keskimyrskyssä, vasemmassa kynsissä ja oikeanpuoleisessa parahippokampuksessa. Yllättäen detemirinsuliinin antaminen jäi ilman vaikutuksia. Asiaan liittyvässä 4-kuukauden tutkimuksessa [143] aikuiset miehet ja naiset, joilla oli amnestinen MCI tai lievä tai keskivaikea AD, saivat lumelääkettä (suolaliuos; n=30) tai 20 IU (n=36) tai 40 IU (n=38) tavallista insuliinia/vrk.

Verrattuna lumeryhmään, tarinan muistaminen 20 minuutin viiveen jälkeen parani 20-IU-ryhmässä, mutta ei 40-IU-ryhmässä, kun taas hoitajan arvioima toimivuus säilyi molemmissa insuliinilla hoidetuissa ryhmissä; lisäksi FDGPET:llä arvioitu hypometabolismin eteneminen vaimeni molemmissa insuliiniryhmissä. Tämänkaltaiset havainnot viittaavat siihen, että IN-insuliinin annosteluohjelma voi olla optimaalinen liian pienten ja erityisesti liian korkeiden annosten välillä, toisin sanoen hyödyllisten insuliinivaikutusten käänteinen U-muotoinen funktio. Tämä oletus on saanut tukea Suzanne Craftin ryhmän akuuteissa kokeissa [135], ja se saattaa viitata siihen, että yli tietyn kynnyksen (joka ei ole vielä tunnistettu) insuliini voi heikentää kognitiivisia toimintoja, mahdollisesti aiheuttaen tulehdusvaikutuksia (katso luku 5) [144].

Tulokset IN-insuliinin MCI:n ja AD:n ensimmäisen vaiheen II/III kliinisen monipistetutkimuksen tutkimuksesta, joka suoritettiin 27 paikassa Alzheimerin terapeuttisessa tutkimuslaitoksessa ja johon osallistui 289 osallistujaa (joista 155 miestä) iältään 55–85 vuotta, joilla oli muistinmenetysdiagnoosi. MCI tai AD on äskettäin julkaistu [145]. ViaNase-laite (KurveTechnology), jota oli käytetty tehokkaasti aikaisemmissa IN-insuliinia koskevissa tutkimuksissa [138, 139, 143], osoittautui epäluotettavaksi ensimmäisten 49 osallistujan kohdalla juuri lisätyn elektronisen ajastimen ongelmien vuoksi.

Sen vuoksi loput 240 osallistujaa (jotka nimettiin ensisijaiseksi hoitotarkoitukseksi) saivat 40 IU:n päivittäisen annoksen insuliinia tai lumelääkettä (laimennusainetta) I109 Precision hajuannostelulaitteella (ImpelNeuroPharma) 12 kuukauden ajan, minkä jälkeen seurasi {{6 }}kuukauden avoin laajennusvaihe. ADASCog-12 [141] -pisteiden keskimääräinen muutos, joka arvioitiin 3-kuukauden välein, oli ensisijainen tulosmittaus.

Toisin kuin yllä käsitellyt lupaavat vaikutukset, insuliinin ja lumelääkkeen välillä ei havaittu eroja primaarimittauksessa tai muissa kliinisissä (esim. Alzheimerin taudin yhteistoimintatutkimuksen toiminnot Daily Living Scale for MCI, ADLMCI [146]) tai CSF-parametreissa (esim. A 42 ja A 40, kokonaistau-proteiini, tau p-181, CSFinsuliinipitoisuudet).

Insuliinin MRI-tutkimuksella havaittiin hyvin pieniä laskuja hippokampuksen ja entorinaalisen aivokuoren tilavuudessa - verrattuna lumelääkettä saaneisiin osallistujiin. Kiinnostavaa on, että ViaNase-laitetta käyttäneiden osallistujien toissijaisissa analyyseissä havaittiin merkkejä ADAS-Cog{3}}-pisteiden paranemisesta. havaittiin insuliinilla (n=23) verrattuna plaseboryhmään (n=22) sokkoutettujen ja avoimen jatkovaiheen aikana sekä lisääntyneet A 42–A 40 ja A 42:n kokonaistau-suhteet sekä insuliinin aiheuttama entorinaalisen aivokuoren tilavuuden väheneminen. Ottaen huomioon, että osallistujat saivat taustaterapiaa, kuten koliiniesteraasi-inhibiittoreja tai memantiinia, näiden parannusten on katsottu olevan kliinisesti merkittäviä [25].

4.2 Aivojen insuliiniresistenssi AD:ssa ja siihen liittyvissä muistihäiriöissä

Ottaen huomioon, että insuliinin anto keskushermostoon (IN-reitin kautta), joka on tärkeä tekijä perifeerisen glukoosihomeostaasin säätelyssä, parantaa muistinmenetyspotilaiden kognitiivista toimintaa, ei ole yllättävää, että systeemisen ja aivojen insuliiniherkkyyden heikkeneminen liittyy toisiinsa ja että ne voivat yhdessä edistää AD:n patogeneesi ja eteneminen.

"Aivojen insuliiniresistenssi", joka määritellään aivosolujen kyvyttömyyteen reagoida insuliiniin [24, 86], toiminnallisella tasolla tarkoittaa, että keskushermoston insuliinisignaali ei tue tehokkaasti kognitiivisia prosesseja (tai aineenvaihdunnan hallintaa), ja siihen voi liittyä insuliinireseptorien säätelyn heikkeneminen tai epäonnistuminen sekä alavirran signaalin heikkeneminen. Aivojen insuliiniresistenssi voi olla perifeerisen insuliiniresistenssin seuraus tai mahdollisesti seuraus, mikä on linjassa esimerkiksi Fernanda de Felicen kumulatiivisen hypoteesin kanssa, jonka mukaan epäterveellisten elämäntapojen (esim. alhainen fyysinen aktiivisuus, riittämätön ravitsemus) additiivinen vaikutus johtaa lopulta vaurioihin. aivojen aineenvaihdunta ja aivoinsuliinisignalointi, jotka laukaisevat kognitiivisen heikkenemisen [92].

Erityisesti perifeerisen insuliinin signaalin heikkenemistä potilailla, joilla on AD, ehdotettiin yli 25 vuotta sitten [147]. Frazier ja kollegat ovat äskettäin keksineet inspiroivan selvityksen aivojen insuliiniresistenssin tutkimuksesta ja esittäneet ajatuksen siitä, että vaikka aivojen insuliinisignaali saattaa heikentyä AD:ssa, tyypin 2 diabeteksessa ja ikääntymisessä, insuliiniherkkyys sinänsä saattaa säilyä näissä olosuhteissa [103]. ].

Aivojen insuliiniresistenssin indikaattoreita on löydetty myös systeemisen insuliiniresistenssin suhteellisesta puuttumisesta (katso alla). Kuten äskettäin huomautettiin [25], on kuitenkin epäselvää, voiko insuliiniresistenssi kehittyä aivoissa systeemisestä insuliiniresistenssistä riippumatta. Lisäksi aivoinsuliiniresistenssi on toistaiseksi määritetty vain oletettavasti normaaleista insuliinivaikutuksista aivoihin, kun taas erillisiä toiminnallisia, neurofysiologisia tai neurokuvantamisperusteita ei ole vahvistettu [25].

Useiden kognitiivisten alueiden on jatkuvasti havaittu vaikuttavan tyypin 2 diabetesta sairastavilla yksilöillä (esim. muisti, psykomotorinen nopeus, toimeenpanotoiminto, prosessointinopeus, sanan sujuvuus ja huomio [137]), ja vastaaviin elinten puutteisiin kuuluu valkoisen aineen vaurioita [148], kuten sekä iskeemiset vajaatoiminta, aivoatrofia ja aivokuoren hypometabolia[86]. Eläinkokeissa osoitettiin lihavuuteen ja diabetekseen liittyvän kroonisen hyperinsulinemian vähentävän insuliinireseptorien määrää BBB:ssä [35], mikä heikentää aivojen insuliininottoa. Hyperglykemiasta johtuva pitkälle edenneen glykaation lopputuotteiden aggregoituminen vaarantaa myös BBB:n toiminnan [149].

Tällaiset heikentymiset voivat myötävaikuttaa AD:n lisääntyneeseen ilmaantumiseen potilailla, joilla on aineenvaihduntahäiriöitä, kuten diabetes, mikä on osoitus epidemiologisista ja kokeellisista löydöksistä [esim. 150 151] (katsaukset, katso [152, 153]), ja joilla voi olla epäsuotuisia terapeuttisia seurauksia, kun se tulee diabeteksen itsehoitoon [154]. Äskettäin päättynyt kliininen tutkimus (NCT02415556) on tutkinut IN-insuliinin (40 IU/päivä vs. suolaliuos) pitkäaikaisen annon (24 viikkoa ja 24 viikkoa seuranta) vaikutusta kognition mittauksiin (esim. spatiaalinen työmuisti, parillinen oppiminen). ), päivittäinen toimivuus ja kävelynopeus tyypin 2 diabetesta sairastavilla aikuisilla ja 50–85-vuotiailla verrokkeilla [155]; sen tulosten odotetaan tunnistavan mahdollisesti kliiniset fenotyypit, jotka ennustavat vasteen IN-insuliinille.

Frosch ja kollegat[156] vertasivat korkeaa spatiaalista erottelukykyä, valtimoiden spin-leimausta MRI-lepotilassa ja lievän hyperkapnian aikana laihaa kontrollia ja lihavia tai ylipainoisia aikuisia, joilla oli insuliiniresistenssiä tai ilman, ja havaitsivat aivoverenkierron reaktiivisuuden vähentymisen lievään hyperkapniaan liikalihavuudessa verrattuna normaalipainoon. Lihavilla koehenkilöillä insuliiniresistenssi, aivoverenkierron reaktiivisuus ja insuliiniherkkyys, kuten QUICKI-arvot osoittavat [157], olivat merkitsevästi yhteydessä toisiinsa, mikä viittaa siihen, että aivoverenkierron reaktiivisuuden heikkeneminen saattaa edeltää täysimittaista diabetesta ja johtaa lopulta keskus- ja perifeerisen insuliiniresistenssin noidankehään.

Erityisesti henkilöillä, joilla on systeemisiiniresistenssiä, on myös aivotursotilavuuden lasku [158] ja hippokampuksen atrofia, joka on hermoston rappeuman merkki [159]. Hyperfosforyloitunut tau CSF:ssä ja aivoparenkyymassa [160, 161] ja lisääntynyt A:n kerääntyminen [162, 163] liittyvät joissakin tutkimuksissa insuliiniresistenssin merkkeihin. Vaikka tämä ja siihen liittyvät todisteet [164] viittaavat systeemisen insuliiniresistenssin tai tyypin 2 diabeteksen ja neurodegeneratiivisten sairauksien molekulaaristen oireiden väliseen yhteyteen, monet tutkimukset eivät ole onnistuneet saamaan aikaan tällaista yhteyttä [esim. [165] (syviä keskusteluja in vivo ja post mortem -tutkimukset sekä geneettiset riskitekijät, katso [25, 86]).

Viimeaikaiset tutkimukset, joissa arvioitiin 11C-Pittsburgh-yhdisteen B(PiB)-PET-skannausten kautta aivojen A kertymistä 41:llä tyypin 2 diabetesta sairastavalla suomalaisella geriatrisen interventiotutkimuksen kognitiivisten häiriöiden ja vammaisuuden ehkäisemiseksi (FINGER) avulla, paljastivat myös vain heikkoja indikaattoreita veren merkkiaineiden välisestä suhteesta. insuliiniresistenssi ja A-kertymä [166].

For more information:1950477648nn@gmail.com