Myung-Gyu Kim, Jihyun Yang, Sang-Kyung Jo

Nefrologian osasto, sisätautien osasto, Korea University College of Medicine, Soul, Korean tasavalta

Suuret mikrobiyhteisöt asuvat suolistossa endogeenisenä elimenä ja ovat vuorovaikutuksessa isännän fysiologian kanssa symbioottisten suhteiden kautta, mikä vaikuttaa terveyteen. Viimeaikaiset edistysaskeleet korkean suorituskyvyn sekvensointitekniikoissa ovat tehneet mahdolliseksi ymmärtää paremmin näitä monimutkaisia ​​mikrobiyhteisöjä ja niiden vaikutuksia isäntiin. Eläin- ja kliiniset tutkimukset ovat antaneet huomattavaa näyttöä siitä, että mikrobiotalla on tärkeä roolikrooninen munuaissairaus, akuutti munuaisvaurio, munuaiskivitauti jamunuainenelinsiirtoa muuttamalla suolistoesteen toimintoja, säätelemällä paikallista ja systeemistä tulehdusta, säätelemällä metabolisten komponenttien tuotantoa ja vaikuttamalla immuunivasteisiin. Vaikka mikrobisiirtymän taustalla oleva tarkka mekanismi ja sen vaikutus taudin etenemiseen on edelleen epävarma, munuaisten ja suoliston välisellä vuorovaikutuksella on selvästi merkittävä rooli munuaissairauden alkamisessa ja etenemisessä, ja siksi se on lupaava terapeuttisena kohteena. Tässä tarkastellaan viimeaikaista kirjallisuutta mikrobien ja ihmisen kaksisuuntaisesta suhteesta erilaisissa munuaissairauksissa ja keskustellaan nefrologian mikrobitutkimuksen tulevasta suunnasta.

Avainsanat: Akuutti munuaisvaurio, Krooninen munuaissairaus, Mikrobiota, Munuakivitauti, Elinsiirto

Johdanto

Yli 100 biljoonaa mikro-organismia, mukaan lukien bakteerit, sienet ja alkueläimet (jota kutsutaan yhteisesti mikrobiotaksi), muodostavat pesäkkeitä ihmisen suolistossa ja ovat monimutkaisessa vuorovaikutuksessa isäntänsä kanssa vaikuttaen suoraan tai epäsuorasti isännän terveyteen. Mikrobilajit siirtyvät ensin emätinkanavasta syntymän yhteydessä, ja nämä mikrobiyhteisöt muuttuvat jatkuvasti vasteena erilaisiin ympäristön ärsykkeisiin, kuten ruokavalioon, stressiin ja antibioottien käyttöön. Suoliston mikrobiotalle on ominaista merkittävä monimuotoisuus; mikrobikoostumus pysyy kuitenkin suhteellisen vakaana ajan kuluessa ja on samanlainen perheiden sisällä sekä yksilöillä, jotka ovat peräisin alueelta, jolla on yhteisiä ruokailutottumuksia. Mikrobiootan rakennetta tasapainottavat toiminnallisesti kommensaaliset tai vastakkaiset suhteet isäntään. Siksi muutokset suoliston mikrobitasapainossa, joka tunnetaan nimellä dysbioosi, liittyvät epätasapainoiseen suoliston mikrobiotaan, johon liittyy määrällisiä ja laadullisia muutoksia koostumuksessa ja aineenvaihdunnassa. Dysbioosi voi myötävaikuttaa eri sairauksien, kuten liikalihavuuden, syövän, diabeteksen, tulehduksellisen suolistosairauden, astman ja sydän- ja verisuonitautien, patogeneesiin. Tässä katsauksessa suoliston mikrobiotan esiin nousevia rooleja erilaisissamunuaisten sairaudetja mikrobiomitutkimuksen tulevaisuudesta keskustellaan.

Mikrobiota endogeenisenä elimenä

Suoliston mikrobiota suorittaa erilaisia ​​​​toimintoja säilyttäen samalla symbioottisen suhteen isäntään. Paksusuolen mikrobiota fermentoi sulamattomia hiilihydraatteja, mukaan lukien ravintokuituja, selluloosaa ja vastustuskykyistä tärkkelystä, tuottamaan lyhytketjuisia rasvahappoja (SCFA:t; asetaatti, propionaatti, butyraatti jne.). SCFA:t toimivat kolonosyyttien energialähteenä, vahvistavat suoliston esteen eheyttä ja vaikuttavat tehokkaisiin tulehdusta ehkäiseviin ja immunomodulatorisiin toimiin. Mikrobiota osallistuu erilaisten vitamiinien (B12-vitamiini, tiamiini, riboflaviini ja K-vitamiini) synteesiin ja aminohappojen aineenvaihduntaan.

Suoliston mikrobiyhteisö edistää immuunijärjestelmän kehittymistä ja kypsymistä. Puutteet suolistoon liittyvän imusolmukkeiden, Peyerin laastarien ja suoliliepeen imusolmukkeiden kehityksessä mikrobittomilla hiirillä osoittavat mikrobiotan tärkeän roolin immuunijärjestelmän kehityksessä. Bakteerittomilla hiirillä oli myös viallinen immunoglobuliini A:n tuotanto ja lisääntynyt herkkyys ja kuolleisuus tietyille patogeenisille bakteereille, mikä viittaa siihen, että mikrobiota on tärkeä normaalissa fysiologisessa immuunivasteessa. Epiteelisolut ja immuunisolut ylittävät mikrobiotan ja tunnistavat patogeeniset mikro-organismit tai niiden aineenvaihduntatuotteet ja lisäävät sen jälkeen antimikrobisten proteiinien ja tulehduksellisten sytokiinien tuotantoa aktivoimalla ydintekijä kappa B (NF-KB) -reitin. Suolistobakteerien jatkuva immuuniaktivaatio toimii keskeisenä immuunimodulaattorina, joka aktivoi sekä tulehdusta edistäviä että vastasäätely- ja anti-inflammatorisia reittejä, ja tasapaino näiden signaalien välillä erilaisten immuunisolujen induktion kautta on tärkeä normaalin fysiologian ylläpitämiseksi. . Mikrobiootan ja isännän välillä vaihdettujen immuunivastesignaalien homeostaasi on tärkeä sekundaaristen imusolmukkeiden kehittymiselle.

Mikrobien ja epiteelin väliset vuorovaikutukset suojaavat ja ylläpitävät myös suolistoestettä useilla mekanismeilla, kuten estämällä patogeenien kiinnittymistä suolen epiteelisoluihin, aktivoimalla anti-inflammatorisia reittejä ja säätelemällä liman ominaisuuksia. Bakteerittomien hiirten kolonisoinnin Lactobacillus-kantojen seoksella on osoitettu parantavan esteen eheyttä, mikä viittaa siihen, että mikrobiota on tärkeä esteen eheyden ylläpitämisessä. Aineenvaihdunta- ja immuunitoimintojen lisäksi suoliston mikrobiston on osoitettu myötävaikuttavan monimutkaisen enteerisen hermoston kehittymiseen. Yhteenvetona voidaan todeta, että endogeenisenä elimenä suolistolla ja mikrobiotalla on useita fysiologisia rooleja isännässä, mukaan lukien aineenvaihdunta, esteen eheyden ylläpitäminen, immuunijärjestelmän kehittyminen, immuunimodulaatio ja suolistohermoston kypsyminen. Tämä tieto on johtanut ajatukseen, että dysbioosi myötävaikuttaa paitsi suolistosairauksien, myös erilaisten aineenvaihduntasairauksien, syövän, tulehdussairauksien ja sydän- ja verisuonitautien patogeneesiin ja että mikrobiotaan kohdistuvat strategiat ovat lupaavia näiden sairauksien ehkäisyssä ja hoidossa. .

Suoliston mikrobiotaja krooninen munuaissairaus

Useat tutkimukset ovat osoittaneet dysbioosin esiintymisen eläinmalleilla ja ihmisillä, joilla on krooninen sairausmunuaissairaus (CKD). SisäänCKDpotilaat, uremia,suolistonturvotus, pitkittynyt paksusuolen kulkuaika, kuidun rajoittaminen ruokavaliossa, metabolinen asidoosi ja toistuva antibioottien käyttö voivat suoraan tai epäsuorasti myötävaikuttaa dysbioosiin ja muuttuneeseen suolistoympäristöön.

Napsauta To Cistanche Tubulosa

KYSY LISÄTIETOJA:david.deng@wecistanche.com

Varhaisessa tutkimuksessa Vaziri et ai. havaitsi merkittäviä eroja 190 bakteerin operatiivisen taksonomisen yksikön runsaudessa loppuvaiheen välillämunuaissairaus(ESKD) ja terveet kontrollit. He osoittivat, että sakkarolyyttisten mikro-organismien, kuten Lactobacillus ja Bifidobacteria, runsaus vähenee ESKD:ssä, kun taas proteolyyttisten mikro-organismien, kuten Clostridium ja Bacteroides, määrä lisääntyy. Vaikka urean lisäys ei kyennyt aiheuttamaan samanlaista dysbioosia CKD:n hiirimallissa, ureemisten toksiinien kerääntyminen saattoi vaikuttaa negatiivisesti kommensaalibakteerien kasvuun ja saattaa olla vastuussa dysbioosista. Tuore tutkimus kiinalaisista ESKD-potilaista raportoi butyraattia tuottavien bakteerien, mukaan lukien Roseburia, Faecalibacterium, Coprococcus ja Prevotella, määrän vähenemisen. Wong et ai. osoitti ureaasia, indolia ja p-kresolia muodostavia entsyymejä tuottavien bakteeriperheiden suhteellista laajentumista, kun taas SCFA:ita tuottavien bakteeriperheiden määrä väheni. Kun otetaan huomioon näiden metaboliittien toksiset vaikutukset ja SCFA:n hyödylliset vaikutukset, dysbioosilla ESKD-potilailla on todennäköisesti tietty rooli systeemisen tulehduksen ja ureemisten oireiden kehittymisessä.

Suolistoeste, joka koostuu yhdestä epiteelin vuorauksesta ja limakerroksesta, estää luminaalisen sisällön kulkeutumisen samalla kun se mahdollistaa ravinteiden, veden ja elektrolyyttien selektiivisen imeytymisen. Dysbioosi sisälläCKDon osoitettu liittyvän esteen hajoamiseen, joka mahdollisesti johtaa bakteerien tai niiden metaboliittien kulkeutumiseen. Tutkimukset ovat osoittaneet lisääntyneen läpäisevyyden eksogeeniselle polyetyleeniglykolille tai lisääntyneen verenkierron endotoksiinipitoisuuksille kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla, mikä viittaa lisääntyneeseen siirtymiseen rikkoutuneen esteen läpi. Urea aiheuttaa suoraan viljeltyjen enterosyyttien transepiteliaalisen resistenssin vähenemisen sekä suoliston turvotuksen ja alueellisen iskemianCKDvoi johtaa vuotavan suoliston kehittymiseen. Molekyylitasolla suoliston esteen hajoaminen on yhdistetty lämpösokkiproteiini 70:n (HSP70) ja claudiinin-1 vähentyneeseen ilmentymiseen, huokosia muodostavan claudiinin-2 lisääntyneeseen ilmentymiseen ja epiteelin apoptoosiin paksusuolessa. hiiren malliCKD. Hiljattain tehdyssä CKD-tutkimuksessa dysbioosin ja esteen hajoamisen havaittiin liittyvän muuttuneeseen limakalvon immuunivasteeseen tulehduksellisten makrofagien aktivoitumisen kautta tulehduksellisten sytokiinien tuottamiseen. Tämä voi mahdollisesti johtaa systeemiseen tulehdukseen ja pahentuneisiin sydän- ja verisuoni-/munuaiskomplikaatioihin.

Suolistosta peräisin olevat ureemiset toksiinit liittyvät huonoihin tuloksiinCKD. Proteiiniin sitoutuneet ureemiset toksiinit, kuten p-kresyylisulfaatti tai indoksyylisulfaatti, joita tuotetaan fermentoimalla tyrosiinia tai tryptofaania suolistobakteerien toimesta, erittyvät tubuluserityksen kauttamunuainen, mikä johtaa kohonneisiin veren pitoisuuksiin CKD-potilailla. Indoksyylisulfaatin on raportoitu lisäävän transformoivan kasvutekijän ilmentymistä ja oksidatiivista stressiä, edistävän sileän lihaksen solujen kalkkeutumista ja aiheuttavan endoteelisolujen toimintahäiriöitä. Nämä proteiineihin sitoutuneet ureemiset toksiinit lisäävät viime kädessä sydän- ja verisuonitautien riskiä, ​​kuolleisuutta ja kroonisen munuaisen taudin etenemistä. Trimetyyliamiini-N-oksidin (TMAO), toisen ureemisen toksiinin, joka on peräisin kvaternaaristen amiinien bakteerimetaboliasta, on raportoitu liittyvän lisääntyneeseen kuolleisuuteen potilailla, joilla onCKD. 

Näiden löydösten perusteella mikrobiotaan kohdistuvia terapeuttisia strategioita, mukaan lukien prebiootit, sulamaton ruoan ainesosa, joka saa aikaan mikro-organismien aktivoitumisen; probiootit, elävät mikro-organismit; synbiootit, prebioottien ja probioottien yhdistelmä; ja adsorbentit, jotka adsorboivat myrkyllisiä aineita, voivat olla käyttökelpoisia CKD:n hoidossa. AST-120, liukenematon enterohiiliadsorbentti, joka voi estää indoksyylisulfaatin kertymistä, on osoitettu viivästyttävän dialyysin aloittamista ja hidastavan glomerulussuodatusnopeuden hidastumista huolimatta äskettäisen kaksoissokkoutetun kontrolloidun tutkimuksen negatiivisista tuloksista. Probioottisten lisäravinteiden on äskettäin osoitettu parantavan glukoosin homeostaasia vähentäen tulehduksen ja oksidatiivisen stressin merkkiaineita diabeettisilla hemodialyysipotilailla. Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa crossover-tutkimuksessa CKD-potilailla synbiootit osoittivat suotuisia vaikutuksia seerumin p-kresyylisulfaatin vähenemiseen, mikä liittyi suotuisiin muutoksiin ulosteen mikrobiotassa. Tähän mennessä julkaistut kliiniset tutkimukset eivät kuitenkaan anna vahvaa näyttöä pre- tai probioottien tehokkuudesta kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla, mikä johtuu mahdollisesti tutkimusten rajallisesta määrästä ja pienistä otoskooista. Vielä tärkeämpää on, että dysbioosin ominaisuuksien ymmärtämisen puute, joilla on syy-yhteys CKD:hen, on merkittävin este mikrobiomiin kohdistuvassa translaatiotutkimuksessa. Mielenkiintoista on, että Lobel et ai. osoittivat äskettäin, että ruokavaliointerventiot, jotka indusoivat translaation jälkeisiä muutoksia mikrobientsyymeissä, voivat vaikuttaa CKD:n etenemiseen estämällä ureemisen toksiinin tuotantoa muuttamatta mikrobiomin koostumusta. Nämä tulokset viittaavat siihen, että bakteerien metaboliitteihin tai aineenvaihduntareitteihin kohdistuvat terapeuttiset strategiat voivat olla tehokkaampia kuin ne, jotka vaikuttavat mikrobiotayhteisöön. Ottaen huomioon, että suuri joukko todisteita osoittaa merkityksenmunuais-suolivuorovaikutuksia kroonista munuaista sairastavilla potilailla, mikä auttaa ymmärtämään paremmin taustalla olevia molekyylimekanismejamunuais-suoliylikuulumista, mikrobiomianalyysitekniikoiden kehittämistä ja parannettuja bioinformatiikan työkaluja tarvitaan.

Suoliston mikrobiota ja akuutti munuaisvaurio

Toisin kuin CKD, harvat tutkimukset ovat analysoineetmunuais-suoliylikuuluminen akuutissa munuaisvauriossa (AKI). Yang et al.:n äskettäisessä tutkimuksessa suoliston dysbioosi, jolle on tunnusomaista Enterobacteriaceae-bakteerien lisääntyminen ja Lactobacilli- ja Ruminococcaceae-määrän väheneminen, indusoitiin päivänä 1 hiiren iskemia/reperfuusiovaurio (IRI) -mallissa. Lisäksi kirjoittajat osoittivat, että mikrobittomilla hiirillä, joille oli siirretty IRI-hiirten ulosteita, kehittyi vakavampi postskeeminen sairaus.munuaisvaurioverrattuna kontrolleihin. Nämä tulokset osoittavat, että äkilliset muutoksetmunuaisten toimintatai vamma riittävät aiheuttamaan dysbioosin lyhyessä ajassa, ja muutokset mikrobikoostumuksessa voivat toimia tärkeänä AKI:n modifioijana. Näiden löydösten tueksi kirjoittajat osoittivat myös, että mikrobiotan ehtyminen käyttämällä imeytymättömien antibioottien yhdistelmää ennen IRI:tä vähensi merkittävästi kemian jälkeistä vauriota. Samassa tutkimuksessa kirjoittajat osoittivat senmunuainenIRI-indusoitu dysbioosi liittyy vuotavaan suoleen, bakteerien translokaatioon ja vähentyneisiin ulosteen SCFA-tasoihin sekä sekä synnynnäisten että adaptiivisten immuunivasteiden aktivoitumiseen. Neutrofiilien ja tulehdusta edistävien makrofagien osoitettiin kerääntyvän paksusuolen lamina propriaan, ja Th17-reitin osoitettiin aktivoituvan ohutsuolessa. Mikrobien väheneminen johti Th17-aktivaation estoon ja vähensi tulehdusta edistävien makrofagien kertymistä suolistossa; samanaikaisesti se lisäsi säätelevien T-solujen ja M2-makrofagien määrää sekä munuaisissa että paksusuolessa. Nämä tiedot viittaavat siihen, että dysbioosiin liittyvä muuttunut limakalvon immuunivaste on tärkeä toimija munuaisten ja suoliston ylikuulumisessa AKI:ssa. Lisäksi tiedot osoittavat myös siirtymisen mikrobiotassa ja limakalvojen immuniteetissa kohti dysbioosia ja tulehdusta edistäviä muutoksia IRI-indusoidussa AKI:ssa, mikä voi entisestään pahentaa munuaisvaurioita.

Suolen ja munuaisten ylikuulumista AKI:ssa tukevat useat viimeaikaiset tutkimukset, jotka osoittivat probioottien tai suoliston mikrobiotista peräisin olevien metaboliittien renoprotektiiviset vaikutukset. Lactobacillus salivarius BP121:n osoitettiin lieventävän sisplatiinin aiheuttamaamunuaisvauriovähentämällä munuaistulehdusta, oksidatiivista stressiä ja seerumin ureemisten toksiinien tasoja. Suoliston mikrobiotista peräisin olevien metaboliittien joukossa SCFA:iden (asetaatti, propionaatti ja butyraatti) anto vähenimunuaisvaurio,ja näiden molekyylien renoprotektiiviset vaikutukset liittyivät lisääntyneeseen autofagiaan, vähentyneeseen tulehdukseen ja vähentyneeseen oksidatiiviseen stressiin. Nakaden et al.:n tutkimuksessa suoliston mikrobiosta peräisin olevan D-seriinin osoitettiin heikentävän tubulusvaurioita AKI:ssa. Kaiken kaikkiaan nämä tiedot viittaavat siihen, että suoliston mikrobiota on tärkeä ja voisi toimia terapeuttisena kohteena AKI:ssa. Lisätutkimukset, jotka parantavat ymmärrystämme monimutkaisesta munuaisten ja suoliston vuorovaikutuksesta, ovat kuitenkin tarpeen näiden havaintojen soveltamiseksi ihmisen AKI:n hoidossa.

Suoliston mikrobiota ja munuaiskivitauti

Munuaiskivitauti on suhteellisen yleinenmunuaissairausraportoitu 6.0 prosentissa miesväestöstä ja 1,8 prosentissa naisväestöstä Koreassa. Sairauden ilmaantuvuus lisääntyy noin kolminkertaiseksi henkilöillä, joiden suvussa tautia on esiintynyt. Perheenjäsenten yhteinen geneettinen taipumus tai ympäristöolosuhteet voivat vaikuttaa sairauden patofysiologiaan. Virtsan kalsiumin, oksalaatin, fosfaatin ja virtsahapon pitoisuuksilla on tärkeä rooli kivien muodostumisessa, ja uusia todisteita osoittavat suoliston/mikrobiomin aktiivinen osallistuminen munuaiskivitaudin patogeneesiin. Oksalaatti, joka on yleisimmän tyypin ainesosamunuainenkivi, erittyy virtsan kautta suolistossa imeytymisen jälkeen. Oksalaattia hajottavan aktiivisuuden omaavien kommensaalibakteerien puutteen on osoitettu liittyvän kivien muodostumiseen. Virtsahapon erittyessä kolmasosa virtsahaposta hajoaa suoliston virtsa-analyysissä, mikä viittaa myös suoliston mikrobiotan mahdolliseen rooliin virtsahappokivien patogeneesissä. Havainnot ovat osoittaneet, että munuaiskiviä sairastavien potilaiden mikrobikoostumus on huomattavasti erilainen kuin terveillä kontrolleilla, mikä edelleen tukee suoliston mikrobiota tärkeänä kivenmuodostuksen tekijänä. Hiljattain tehdyn 25 tutkimuksen systemaattisen katsauksen mukaan Enterobacteriaceae- ja Streptococcaceae-bakteerien lisääntyminen sekä Prevotellaceae-, Prevotella- ja Roseburia-bakteerien väheneminen ovat ominaisia ​​mikrobiotalle potilailla, joilla on kivenmuodostus. Oxalobacter formigenes ovat gramnegatiivisia, anaerobisia bakteereja, jotka hajoavat ja siten vähentävät oksalaatin imeytymistä ja sitä seuraavaa erittymistä virtsaan, mikä mahdollistaa suojan kalsiumoksalaattikivien muodostumista vastaan. Tapauskontrolloitu tutkimus, jossa 47 potilasta, joilla oli uusiutuvia kalsiumoksalaattikiviä, verrattiin 259 kontrolliin, osoitti, että kolonisaatio O. formigenesillä vähensi toistuvien kalsiumoksalaattikivien muodostumisen riskiä noin 70 prosenttia. Vaikka alustava tutkimus, joka suoritettiin pienellä otoskoolla, osoitti, että O. formigenes -lisäys alensi merkittävästi virtsan tai plasman oksalaattitasoja, äskettäisessä satunnaistetussa kokeessa potilailla, joilla oli primaarinen hyperoksaluria, ei raportoitu O. formigenes -lisän suotuisia vaikutuksia.

Vaikka yksittäiset mikrobikannat eivät ehkä alenna riittävästi oksalaattiaineenvaihdunnan patologista riskiä, ​​mikrobiotan modulaatiostrategioiden terapeuttiset kokeet, kuten hoito eri mikrobikantojen yhdistelmällä, ruokavalion valvonta ja ulosteensiirto, ovat lupaavia ja suoliston ympäristöä voidaan harkita. uusi terapeuttinen kohde munuaiskivitaudissa.

Suoliston mikrobiota ja munuaisensiirto

Dysbioosi potilaillaCKDon noussut tärkeäksi kroonisen tulehduksen ja kohonneen sydän- ja verisuoniriskin tekijäksi. Ottaen kuitenkin huomioon elinsiirtojen saajien monimutkaisemmat kliiniset tilat, kuten uremian paraneminen, immunosuppressiivisten lääkkeiden antaminen ja antibioottien toistuva käyttö, suoliston mikrobiotan roolin ja sen vuorovaikutuksen ymmärtäminen isännän immuunijärjestelmän tai potilaan tulosten kanssa on merkittävää. haaste. Fricke et ai. raportoivat rajuista muutoksista potilaiden mikrobiotassa ensimmäisen kuukauden aikanamunuaisensiirto (KT)yhdessä munuaisten toiminnan paranemisen kanssa profylaktisten antibioottien ja suuriannoksisten immunosuppressanttien antamisen yhteydessä. Jatkuva immunosuppressanteille altistuminen ja erilaiset transplantaation jälkeiset komplikaatiot voivat kuitenkin johtaa merkittäviin pituussuuntaisiin muutoksiin mikrobikoostumuksessa.

KT-vastaanottajilla tasapaino allogeenisten immuunivasteiden aktivoitumisen ja immunosuppressantteja käyttävän suppression välillä on keskeinen tekijä siirrännäisten tuloksia määritettäessä. Siksi, kun otetaan huomioon suoliston mikrobiotan ja erilaisten immuunisolujen tärkeä immuunivastetta moduloiva rooli, on mahdollista, että mikrobiotan lukumäärän ja koostumuksen muutoksilla voi olla valtava vaikutus siirteen tuloksiin, mukaan lukien siirteen hylkiminen ja transplantaation jälkeinen infektio.

Lee et ai. raportoivat, että Enterococcus-bakteerin runsaus peräsuolen ulostenäytteissä liittyi virtsatieinfektioon, ja Bacteroides-, Ruminococcus-, Copro-coccus- ja Dorea-bakteerien puuttuminen liittyi munuaisensiirron jälkeiseen ripuliin. Suoliston mikrobiotan lisäksi Diaz et ai. ovat osoittaneet, että immunosuppressanttien pitkäaikainen anto helpottaa opportunististen patogeenien kolonisaatiota suun kautta, mikä johtaa lisääntyneisiin transplantaation jälkeisiin sekundaarisiin infektioihin.

Muut havainnot, joissa mikrobien välinen etäisyys luovuttajan ja vastaanottajan välillä osoitti merkittävän negatiivisen korrelaation 6-kuukauden arvioituun glomerulussuodatusnopeuteen, mikä viittaa siihen, että suoliston mikrobiotan samankaltaisuus saattaa vaikuttaa siirteen lopputulokseen. Samassa tutkimuksessa luovuttajan ja vastaanottajan mikrobiotan erot liittyivät lisääntyneeseen infektion määrään transplantaation jälkeen. Lisäksi tiettyjen mikrobilajien on osoitettu vaikuttavan immunosuppressanttien pitoisuuksiin veressä moduloimalla lääkkeiden farmakokinetiikkaa, mikä saattaa selittää yksilöiden väliset erot terapeuttisen tehon saavuttamiseksi annetussa takrolimuusiannoksessa. Tiettyjen lajien esiintymisen mikrobiotassa ennen KT:ta on raportoitu liittyvän merkittävästi myöhempään hylkimiseen, mikä viittaa mikrobiotan mahdolliseen rooliin immuunimodulaatiossa. Kasvavasta todisteesta huolimatta mikrobiyhteisön vaikutukset immuuniaktivaatioon, hylkimisreaktioon tai farmakokinetiikkaan ovat kuitenkin suurelta osin tuntemattomia. Tulevat tutkimukset, joissa arvioidaan pitkittäisten muutosten vaikutuksia yksilöissä ja tiettyjen mikrobien roolia suuremmassa populaatiossa, auttavat selvittämään mikrobiotan roolia KT:ssa.

Johtopäätökset

Korkean suorituskyvyn sekvensointitekniikan edistyminen on tarjonnut ennennäkemättömän oivalluksen eri limakalvopintojen monimutkaisiin mikrobiyhteisöihin. Kuten useat muutkin metaboliset ja krooniset tulehdustilat, mukaan lukien diabetes, liikalihavuus tai nivelreuma, uudet tiedot ovat osoittaneet, että suoliston mikrobiotan muuttuminen liittyy useisiinmunuaisten sairaudet. Dysbioosin ja siihen liittyvän esteen toimintahäiriön, bakteerien translokaation ja muuttuneen immuunivasteen osoitettiin olevan tärkeitä sekä AKI:ssa että CKD:ssä. Useiden oksalaattien hajoamiseen osallistuvien bakteerikantojen on osoitettu liittyvän oksalaattikivien muodostumiseen, ja viimeaikaiset tutkimukset viittaavat myös monimutkaisempiin vuorovaikutuksiin mikrobiotan ja mikrobiston välillä.munuainentransplantaatioiden vastaanottajissa (kuva 1). Monet näistä tutkimuksista osoittavat kuitenkin vain korrelaation, ja syy-yhteys on suurelta osin epäselvä. Mikrobiotaan kohdistettujen terapioiden kehittämiseksi tarvitaan lisätutkimuksia, joissa selvitetään mikrobiotan, metaboliittien siirtymien taustalla olevia mekanismeja ja niiden vaikutusta taudin patogeneesiin.

Huolimatta lupaavista tiedoista useista kliinisistä tutkimuksista, joissa testataan pre-, pro- ja synbioottien vaikutusta erilaisissamunuaissairaudet,ne ovat peräisin tutkimuksista, joihin osallistui vain pieni määrä potilaita; myös tulokset ovat epäjohdonmukaisia ​​ja rajallisia. Useat tekijät, kuten yksilölliset geneettiset ominaisuudet, rotu ja ympäristötekijät, vaikeuttavat mikrobiyhteisön ja isännän välistä vuorovaikutusta, ja kohdistaminen yhteen mikrobiyhteisöön ei välttämättä tarjoa riittävää hallintaa monimutkaisiin isäntä- ja mikrobivuorovaikutuksiin.

Siitä huolimatta limakalvopintojen mikrobiota on aiemmin tuntematon tekijä, joka voi mahdollisesti muuttaa patogeneesiä ja lopputulosta erilaisissamunuaisten sairaudet.Olisi kehitettävä parempaa ymmärrystä molekyylimekanismeista, jotka yhdistävät muuttuneen mikrobiston ja sen ylikuulumisen isäntien kanssa, sekä parempia eläinmalleja ja analyyttisiä tekniikoita, jotta helpotetaan näiden löydösten siirtymistä ihmisiin.

Eturistiriidat

Kaikilla kirjoittajilla ei ole eturistiriitoja ilmoitettavana.

Rahoitus

Tätä työtä tuki perustieteiden tutkimusohjelma Korean kansallisen tutkimussäätiön kautta, jota rahoitti opetusministeriö (2017R1A2B1002734).

Tekijöiden panokset

Käsite: MGK, SKJ

Kirjoitus – alkuperäinen luonnos: MGK, SKJ

Kirjoitus-arviointi ja editointi: Kaikki kirjoittajat

Kaikki kirjoittajat lukivat ja hyväksyivät lopullisen käsikirjoituksen.

Viitteet

1. Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Ekologiset ja evoluutiovoimat, jotka muokkaavat mikrobien monimuotoisuutta ihmisen suolistossa. Cell 2006; 124:837–848.

2. Mueller NT, Bakacs E, Combellick J, Grigoryan Z, Domin guez-Bello MG. Vauvan mikrobiomin kehitys: äidillä on väliä. Trends Mol Med 2015;21:109–117.

3. Human Microbiome Project Consortium. Terveen ihmisen mikrobiomin rakenne, toiminta ja monimuotoisuus. Nature 2012; 486:207–214.

4. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, et ai. Ihmisen suoliston mikrobiomi tarkasteltuna iän ja maantieteellisen alueen mukaan. Nature 2012; 486:222–227.

5. Durack J, Lynch SV. Suoliston mikrobiomi: suhteet sairauksiin ja hoitomahdollisuudet. J Exp Med 2019; 216:20–40.

6. den Besten G, van Eunen K, Groen AK, Venema K, Reijngoud DJ, Bakker BM. Lyhytketjuisten rasvahappojen rooli ruokavalion, suoliston mikrobiston ja isännän energia-aineenvaihdunnan välisessä vuorovaikutuksessa. J Lipid Res 2013;54:2325–2340.

7. Kim CH, Park J, Kim M. Suoliston mikrobiotista peräisin olevat lyhytketjuiset rasvahapot, T-solut ja tulehdus. Immune Netw 2014; 14:277–288.

8. Morrison DJ, Preston T. Lyhytketjuisten rasvahappojen muodostuminen suoliston mikrobiotassa ja niiden vaikutus ihmisen aineenvaihduntaan. Suolistomikrobit 2016; 7:189–200.

9. Rowland I, Gibson G, Heinken A, et ai. Suoliston mikrobiston toiminnot: ravintoaineiden ja muiden ravinnon komponenttien aineenvaihdunta. Eur J Nutr 2018;57:1–24.

10. Kierros JL, Mazmanian SK. Suoliston mikrobiota muokkaa suoliston immuunivasteita terveyden ja sairauksien aikana. Nat Rev Immunol 2009;9:313–323.

11. Lotz M, Gütle D, Walther S, Ménard S, Bogdan C, Hornef MW. Endotoksiinien sietokyvyn synnytyksen jälkeinen hankkiminen suoliston epiteelisoluissa. J Exp Med 2006; 203:973–984.

12. Knauf F, Brewer JR, Flavell RA. Immuniteetti, mikrobiota ja munuaissairaus. Nat Rev Nephrol 2019;15:263–274.

13. Honda K, Littman DR. Mikrobiota adaptiivisessa immuunihomeostaasissa ja taudeissa. Luonto 2016; 535:75–84.

14. Belkaid Y, käsi TW. Mikrobiootan rooli immuniteetissa ja tulehduksissa. Cell 2014; 157:121–141.

15. Sherman PM, Johnson-Henry KC, Yeung HP, Ngo PS, Goulet J, Tompkins TA. Probiootit vähentävät enterohemorragisen Escherichia coli O157:H7- ja enteropatogeenisen E. coli O127:H{5}}indusoimia muutoksia polarisoituneiden T84-epiteelisolujen yksikerroksisissa kerroksissa vähentämällä bakteerien adheesiota ja sytoskeletaalin uudelleenjärjestelyjä. Infect Im mun 2005;73:5183–5188.

16. Arnal ME, Lallès JP. Suoliston epiteelin indusoituvat lämpöshokkiproteiinit ja niiden modulaatio ruokavaliolla ja mikrobiotalla. Nutr Rev 2016; 74:181-197.

17. Paone P, Cani PD. Limaeste, musiinit ja suoliston mikrobiota: odotettavissa olevat limaiset kumppanit? Gut 2020; 69:2232–2243.

18. Bernet MF, Brassart D, Neeser JR, Servin AL. Lactobacillus acidophilus LA 1 sitoutuu viljeltyihin ihmisen suolistosolulinjoihin ja estää solujen kiinnittymistä ja enterovirulenttien bakteerien soluinvaasiota. Gut 1994;35:483–489.

19. De Vadder F, Grasset E, Mannerås Holm L, et ai. Suoliston mikrobiota säätelee aikuisen suolistohermoston kypsymistä suoliston serotoniiniverkostojen kautta. Proc Natl Acad Sci USA 2018; 115:6458–6463.

20. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, et ai. Krooninen munuaissairaus muuttaa suoliston mikrobiflooraa. Kidney Int 2103;83:308–315.

21. Chaves LD, McSkimming DI, Bryniarski MA, et ai. Krooninen munuaissairaus, ureeminen miljöö ja sen vaikutukset suoliston bakteerimikrobiston dysbioosiin. Am J Physiol Renal Physiol 2018;315:F487–F502.

22. Camerotto C, Cupisti A, D'Alessandro C, Muzio F, Gallieni M. Ravintokuitu ja suoliston mikrobiota munuaisruokavalioissa. Ravinteet 2019;11:2149.

23. Jernberg C, Löfmark S, Edlund C, Jansson JK. Antibioottialtistuksen pitkän aikavälin vaikutukset ihmisen suoliston mikrobiotaan. Microbiology (Reading) 2010; 156:3216–3223.

24. Wu MJ, Chang CS, Cheng CH, et ai. Paksusuolen kulkuaika pitkäkestoisilla dialyysipotilailla. Am J Kidney Dis 2004;44:322–327.

25. Goraya N, Wesson DE. Kroonisen munuaissairauden ruokavalion hallinta: proteiinirajoitukset ja muut. Curr Opin Nephrol Hy koskee 2012;21:635–640.

26. Gonçalves S, Pecoits-Filho R, Perreto S, et ai. Munuaisten toiminnan, tilavuuden ja endotoksemian väliset yhteydet kroonisilla munuaissairauspotilailla. Nephrol Dial Transplant 2006;21:2788–2794.

27. Jiang S, Xie S, Lv D, et ai. Suoliston mikrobiotan muutos kiinalaisessa väestössä, jolla on krooninen munuaissairaus. Sci Rep 2017; 7:2870.

28. Wong J, Piceno YM, DeSantis TZ, Pahl M, Andersen GL, Vazi ri ND. Ureaasia ja urikaasia sisältävän, indolia ja p-kresolia muodostavan ja lyhytketjuisen rasvahappoja tuottavan suoliston mikrobiotan supistuminen ESRD:ssä. Am J Nephrol 2014;39:230–237.

29. Magnusson M, Magnusson KE, Sundqvist T, Denneberg T. Heikentynyt suolen estetoiminto mitattuna erikokoisilla polyetyleeniglykoleilla potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta. Gut 1991;32:754–759.

30. McIntyre CW, Harrison LE, Eldehni MT, et ai. Kiertävä endotoksemia: uusi tekijä systeemisessä tulehduksessa ja sydän- ja verisuonisairauksissa kroonisessa munuaissairaudessa. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:133–141.

31. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. Urean rooli suoliston esteen toimintahäiriössä ja epiteelin tiukan risteyksen häiriössä kroonisessa munuaissairaudessa. Am J Nephrol 2013;37:1–6.

32. Yang J, Lim SY, Ko YS, et ai. Suoliston esteen hajoaminen ja säätelemätön limakalvon immuniteetti edistävät munuaisfibroosia kroonisessa munuaissairaudessa. Nephrol Dial Transplant 2019; 34:419–428.

33. Ramezani A, Raj DS. Suoliston mikrobiomi, munuaissairaudet ja kohdennetut toimenpiteet. J Am Soc Nephrol 2014;25:657–670.

34. Raj DS, Carrero JJ, Shah VO, et ai. Liukoiset CD14-tasot, interleukiini 6 ja kuolleisuus yleisillä hemodialyysipotilailla. Am J Kidney Dis 2009;54:1072–1080.

35. Miyazaki T, Ise M, Hirata M, et ai. Indoksyylisulfaatti stimuloi muuntavan kasvutekijä-beeta 1:n munuaissynteesiä ja munuaisten vajaatoiminnan etenemistä. Kidney Int Suppl 1997;63:S211–S2114.

36. Muteliefu G, Enomoto A, Jiang P, Takahashi M, Niwa T. Indoksyylisulfaatti indusoi oksidatiivista stressiä ja osteoblastispesifisten proteiinien ilmentymistä verisuonten sileissä lihassoluissa. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2051–2058.

37. Yu M, Kim YJ, Kang DH. Indoksyylisulfaatin aiheuttama endoteelin toimintahäiriö potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus oksidatiivisen stressin induktion kautta. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:30–39.

38. Hirata J, Hirai K, Asai H, et ai. Indoksyylisulfaatti pahentaa lisäkilpirauhasen poiston aiheuttamaa vähäistä luun vaihtuvuutta nuorilla aikuisilla rotilla. Bone 2015; 79:252–258.

39. Tang WH, Wang Z, Kennedy DJ, et ai. Suoliston mikrobiosta riippuvainen trimetyyliamiini-N-oksidi (TMAO) -reitti myötävaikuttaa sekä munuaisten vajaatoiminnan kehittymiseen että kuolleisuusriskiin kroonisessa munuaissairaudessa. Circ Res 2015; 116:448–455.

40. Missailidis C, Hällqvist J, Qureshi AR, et ai. Seerumin trimetyyliamiini-N-oksidi liittyy vahvasti munuaisten toimintaan ja ennustaa kroonisen munuaissairauden lopputuloksen. PloS One 2016;11:e0141738.

KYSY LISÄTIETOJA:david.deng@wecistanche.com