Kietoutunut ja hienosti tasapainotettu: Endoplasmisen retikulumin morfologia, dynamiikka, toiminta ja sairaudet, osa 3

2.2.4. MCS: Lipid Exchange

Äskettäin syntetisoidut lipidit on toimitettava ER:n lipidisynteesin aladomeeneista lopulliseen määränpäähänsä. Jokaisella kalvoon sitoutuneella organellilla on erityinen lipidikoostumus [107] ja siksi lipidien siirtovaatimukset on räätälöity kullekin organellelle.

Lipidit ovat äärimmäisen tärkeä biomolekyyliluokka, jolla on tärkeä rooli elämämme kaikilla osa-alueilla. Sen lisäksi, että lipidit ovat tärkeässä roolissa solukalvojen koostumuksessa, ne liittyvät läheisesti myös muistin paranemiseen.

Ensinnäkin lipidit ovat yksi hermoston tärkeistä komponenteista. Aivomme ja hermostomme tarvitsevat suuria määriä lipidejä ylläpitääkseen normaaleja biologisia toimintoja. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että lipidipitoisuus liittyy läheisesti aivojen kognitiivisten kykyjen, erityisesti muistin paranemiseen.

Toiseksi lipideillä on tärkeä rooli aivosolujen suojaamisessa ja korjaamisessa. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että vanhuksilla ikääntyminen ja aivosolujen vaurioituminen johtavat usein muistin heikkenemiseen. Säännöllinen lipidipitoisten ruokien tai vitamiinien saanti voi auttaa suojaamaan ja korjaamaan aivosolujamme, mikä parantaa muistiamme.

Kaiken kaikkiaan lipidit liittyvät erottamattomasti muistiin. Meidän tulee syödä säännöllisesti rasvapitoisia ruokia ja ylläpitää terveellisiä ruokailutottumuksia ja elämäntapoja jokapäiväisessä elämässämme ylläpitääksemme terveyttämme ja muistiamme. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten lisäämällä asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa. Nämä aineet ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravinteita ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.

Napsauta tietää lisäravinteita parantaaksesi muistia

Lipidikoostumus vaikuttaa moniin organellikalvon ominaisuuksiin, mukaan lukien sen kaarevuus ja sekä organellin sytoplasmapinnalle että transmembraaniproteiineille värvättyihin proteiineihin [108].

Lipidien tiedetään kulkeutuvan ER:stä muihin organelleihin vesikulaaristen ja ei-vesikulaaristen kuljetusmekanismien, kuten lipidien siirtoproteiinien, kautta. Lipidien siirtyminen ER:stä Golgin laitteeseen tapahtuu rakkulamekanismin kautta, joka on osa eritysreittiä, ja monomolekulaarisen lipidikuljetuksen kautta, jota välittävät lipidinsiirtoproteiinit ER-Golgi-rajapinnassa.

Vesikulaarisessa kuljetusreitissä kalvo poistuu ER:stä ERES:n kautta (kohta 2.2.2) ja samat vesikkelit/tubulusvesikulaariklusterit, jotka kuljettavat ER:n syntetisoimia proteiineja ER:stä Golgiin, voivat myös sisältää ER:ssä metaboloituvia lipidejä [109]. Nämä lipidit jatkavat sitten eritysreittiä pitkin määränpäähänsä. Lipidinsiirtoproteiinit kuljettavat lipidejä organellien välillä, joita ei ole yhdistetty vesikulaarisilla kuljetusreiteillä [83].

Nämä siirtoproteiinit ovat rikastuneet kalvon kosketuskohdissa ER:n ja plasmakalvon [110–116], Golgin laitteen [117–119] ja endosomien [120–125] välillä (ER MCS:n lipidiensiirtoproteiineja tarkasteltiin äskettäin [108]). ). Äskettäin on löydetty todisteita kolmisuuntaisista MCS:istä ER:n, myöhäisten endosomien ja mitokondrioiden välillä PDZD8:n kautta, proteiinin, jolla on lipidinsiirtodomeeni ja joka on vuorovaikutuksessa protrudiinin, ER-liikkuvuuden avainkomponentin (kohta 3.1.2), ja Rab7:n kanssa. [126]. Tämän kolmisuuntaisen kontaktin oletetaan helpottavan lipidien siirtoa näiden kolmen organellin välillä.

ER:n ja myöhäisten endosomien/lysosomien välisiin kontakteihin liittyy ER-ankkuroituja VAP-proteiineja (esim. [82,127–129]), ja nämä vuorovaikutukset ovat herkkiä ravinnetilanteelle [128,129]. Tärkeää on, että varhaisten endosomien ja ER:n väliset kosketuskohdat matalan kolesterolin olosuhteissa helpottavat kolesterolin siirtymistä ER:stä multivesikulaariseen kehoon, jossa sitä tarvitaan endosomaalisen lajittelun ohjaamiseen intraluminaalisten rakkuloiden (ILV) muodostumisen kautta [120].

Lisäksi ER:n varhaiset endosomikontaktit helpottavat myös ILV:n muodostumista tarjoamalla paikkoja, joissa ER-lokalisoitu tyrosiinifosfataasi1B-proteiini defosforyloi endosytooituja, aktiivisia kasvutekijäreseptoreja, kuten epidermaalikasvutekijäreseptoria, jota tarvitaan EGFR:n lajittelemiseksi ILV:iksi [130]. . Ehkä tästä syystä liikkuvien varhaisten endosomien on havaittu pysähtyvän ER-tubuluksiin [74].

Kaksisuuntaista kolesterolin siirtoa tapahtuu myös ER:n ja myöhäisten endosomien/lysosomien välisissä kosketuksissa (tarkisteltu julkaisussa [86,131]), ja näissä paikoissa on useita proteiineja, jotka liittyvät mikrotubulusmoottorien värväämiseen (katso alla). Peroksisomien ja ER:n on vaihdettava lipidejä koska joidenkin lipidien, esimerkiksi eetterifosfolipidien, synteesi alkaa peroksisomeissa, mutta päättyy ER:ssä [132,133].

Lipidinsiirtoproteiini VPS13D on löydetty sekä ER-peroksisomi- että ER-mitokondriokontakteista, joissa se on vuorovaikutuksessa Miron kanssa [134], ja toinen, VPS13A, on löydetty ER-mitokondrioiden kontakteista [124], ja tämä lipidien kuljetus on tärkeä peroksisomien biogeneesille [135]. Äskettäin on löydetty ER-peroksisomien MCS:ien luomiseen osallistuva koneisto [136], ja on olemassa näyttöä ei-vesikulaarisesta ER:stä peroksisomien lipidien kuljetukseen [137].

Samoin fosfatidyyliseriini on siirrettävä ER:stä, jossa se syntetisoidaan, mitokondrioihin, joissa se muuttuu fosfatidyylietanoliamiiniksi [138–140]. On osoitettu, että tämä lipidinsiirto tapahtuu jopa ilman sytosolisia fosfolipidinvaihtoproteiineja tai pieniä rakkuloita [139,140] ja siksi se tapahtuu todennäköisesti lipidinsiirtoproteiinien kautta ER-mitokondrioiden MCS:issä. hiivaa, on ehdotettu sidettä muodostavaksi kompleksiksi kahden organellin välillä [141–144].

Tämä kompleksi voi myös siirtää lipidejä kosketuskohdissa kuljetusproteiinien, kuten Lam6/Ltc1, kautta. Lam6 on vuorovaikutuksessa mitokondrioproteiinien Tom70 ja Tom71 kanssa ER-mitokondrioiden MCS:ssä ja tiedetään siirtävän steroleja in vitro [145–147]. Samoin PDZD8 voi täyttää samanlaisen roolin [126]. Nämä ei-vesikulaariset reitit ovat merkittävä lipidikaupan mekanismi.

Itse asiassa havaittiin, että lipidien siirtymisnopeus ER:stä plasmakalvoon ei laske merkittävästi, kun vesikulaariset reitit on estetty [148–151], mikä osoittaa, että pelkkä ei-vesikulaarinen kuljetus voi ylläpitää vaadittua lipidien siirtymistä plasmakalvoon.

Koska MCS:t ER:n ja muiden organellien, erityisesti plasmakalvon, mitokondrioiden ja endosomien [73–78] välillä muodostuvat ensisijaisesti putkimaiseen ER-verkkoon, nämä havainnot viittaavat siihen, että lipidien siirto tapahtuu ensisijaisesti putkimaisessa ER:ssä.

2.2.5. MCS:t: Calcium Control

Toinen tärkeä ER:n tehtävä on kalsiumionien sitominen ja vapauttaminen. Ca2+ on tärkeä signaalimolekyyli, jonka pitoisuus ei vaikuta pelkästään ER:n toimintaan, vaan myös moniin muihin reitteihin, mukaan lukien mitokondrioiden aineenvaihduntaan ja apoptoosiin [152–154].

ER:n sisällä olevat kaperoniproteiinit, kuten kalneksiini [155], kalretikuliini [156] ja proteiinidisulfidi-isomeraasi [157], muun muassa sitoutuvat Ca2+:aan ja niiden toiminta kaperoneina proteiinin laskostuksessa riippuu kalsiumionipitoisuudesta. ER:ssä [158,159]. Väärin laskostuneiden proteiinien kerääntyminen johtaa ER-stressiin ja aktivoi laskostumattoman proteiinivasteen (UPR), joka voi joko palauttaa ER-homeostaasin tai indusoida apoptoosia soluolosuhteista riippuen (katsotaan julkaisussa [160]). Siksi Ca2+-pitoisuuden säätely on välttämätöntä normaalille solutoiminnalle.

Kalsiumioneja vapautuvat ER:stä kalvon läpäisevien reseptorien, ensisijaisesti terianodiinireseptorin (RyR) ja inositoli-1,4,5-trifosfaattireseptorin (IP3R) kautta vasteena solunsisäisille vihjeille.

Mitokondriot sijaitsevat lähellä IP3R:ää [161 162], jotta ne ottavat Ca2+-ioneja vapautuessaan. Kalsiumionit ovat välttämättömiä mitokondrioiden aineenvaihduntaan, mukaan lukien ATP:n tuotanto ja pyridiininukleotidien pelkistyminen [152,153]. Ca2+:n siirtämiseksi muodostuu kompleksi ER:ssä asuvan IP3R:n ja jänniteriippuvaisen anionikanavan 1 (VDAC1) välille. ulompi mitokondriokalvo [161,163,164]. Grp75, sytosolinen proteiini, muodostaa yhteyden kanavien väliin helpottaen Ca2+:n siirtymistä mitokondrioihin [165].

Mitofusiini 2 on myös osallisena sekä ER-mitokondrioiden kytkeytymisessä että mitokondrion kalsiumin ottossa [105], vaikka sen tarkasta roolista käydään jonkin verran keskustelua (tarkasteltu julkaisussa [166]). ER:n ja mitokondrioiden väliset MCS:t, joita esiintyy pääasiassa tubulaarisessa ER:ssä, ovat selvästi erittäin tärkeitä kalsiumionien homeostaasille [85]. IP3R:t välittävät myös kalsiumin siirtymistä lysosomeihin ER-lysosomien MCS:issä [167].

ER:n kalsiumionien ehtyessä tarvitaan Ca2+:n sisäänvirtaus solunulkoisista lähteistä lumenaalisen Ca2+-pitoisuuden täydentämiseksi. Ca2+:n kuljetus soluun tapahtuu STIM1:n ja Orai1:n yhteistyöllä.

Kun kalsiumvarastot on tyhjennetty, ERresident-proteiini STIM1 [168] ja plasmakalvon kalsiumkanava Orai1 [169] rekrytoidaan ER-PM MCS:ihin [170], joissa ne muodostavat kompleksin [171]. Orai1 on kalsiumin vapautumista aktivoiva kalsiumkanava (CRAC), joka avautuu, kun vuorovaikutus STIM1:n kanssa tapahtuu [172]. Tämä Ca2+:n sisäänvirtausprosessi tunnetaan nimellä varastokäyttöinen kalsiumin sisääntulo (SOCE).

Soluun tuleva Ca2+ kuljetetaan sitten ER:ään sarko/endoplasmic-reticulumCa2+ ATPaasi (SERCA) -pumppujen kautta. Nämä pumput kuluttavat ATP:tä kuljettamaan kalsiumioneja Ca2+-konsentraatiogradienttia vasten ER:ään ja täyttäen lumenaaliset kalsiumvarastot [173–175].

Tässä tiivistetyssä työssä on ilmeistä, että MCS:t, joissa on mitokondriot ja plasmakalvo, ovat vastuussa kalsiumionien vapautumisesta ER:stä ja sisäänvirtauksesta solunulkoiselta alueelta. STIM1:llä on myös tärkeä rooli ER-dynamiikassa, koska se yhdistää ER-tubulukset kasvaviin mikrotubuluksiin muodostaen kärkikiinnityskomplekseja (TAC), kuten kohdassa 3.1.3 kuvataan.

2.2.6. MCS:t: Membrane Fission and Fusion Control

Kiehtova näkökohta MCS-toiminnassa on, että useissa tapauksissa ne toimivat hotspot-pisteinä kalvon fissiolle tai ER:ään sitoutuneen organellin fuusiolle. Esimerkiksi mitokondriofissiota tapahtuu kohdissa, joissa ne koskettavat ER-tubuluksia ja supistuvat ennen kuin fissioproteiini Drp1 rikastuu [38,73].

Drp1 kerääntyy aina ER-ER-mitokondrioiden kontakteihin tai niiden viereen. Mielenkiintoista on, että Drp1:n on äskettäin osoitettu helpottavan ER-tubulusten muodostumista ja lokalisoituvan kaikkiin ER-tubuluksiin alhaisina tasoina, sekä luovan paikkoja mitokondrio-ER-vuorovaikutukselle ja mitokondrioiden fissiolle [42]. Tämä ER-tubuluksia luova rooli ei kuitenkaan vaadi Drp10s GTPaasiaktiivisuutta, mikä on välttämätöntä mitokondrioiden fissiolle [42].

Mitokondrioiden fuusiota on myös osoitettu esiintyvän useammin, kun mitokondriot ovat kiinnittyneet ER:ään [38]. Kuten edellä mainittiin, ER muodostaa myös kontakteja varhaisten endosomien kanssa, ja nämä kanavat ovat myös endosomin fissiopaikka [176].

Yksi mikrotubuluksia katkaisevan proteiinispastiinin isoformi lokalisoituu ER-kalvolle, ja se on vuorovaikutuksessa varhaisen endosomaalisen ESCRT-proteiinin IST1:n kanssa ER:n varhaisten endosomikontaktien yhteydessä ja ohjaa endosomaalisten tubulusten fissiota ja lajittelua. Tämän vuorovaikutuksen häiriintyminen johti lysosomaalisten entsyymien ja vaurioittavien entsyymien lajitteluun. mikä on todennäköisesti taustalla syy siihen, miksi spastiinimutaatiot aiheuttavat perinnöllistä spastista paraplegiaa [177].

Toisen ER-proteiinin, reticulon 3L:n, on äskettäin osoitettu värväävän Rab9:n ER-endosomin kontaktikohtiin ja edistävän endosomien kypsymistä ja lajittelua [178], mikä todennäköisesti selittää, miksi endosomien kypsyminen korreloi tehostuneiden vuorovaikutusten kanssa ER:n kanssa [75]. On mielenkiintoista selvittää, ovatko nämä samat eri polut.

Yli 90 % myöhäisistä endosomeista/lysosomeista liittyy ER:ään [38 179] ja 80 % endosomaalisista fissiotapahtumista tapahtuu, kun ne liittyvät ER:ään [176]. Retromer ohjaa materiaalin lajittelua ja kierrätystä myöhäisestä endosomista Golgi-laitteeseen, ja retromeeritubulusten halkeaminen tapahtuu kosketuspisteissä ER:n kanssa ja vaatii ER:n kalvoproteiinia, TMCC1:tä, joka kerääntyy ER:n ja endosomin kontaktikohtiin, sekä teaktiinia sitovaa proteiinia. coronin 1 [179] ja WASH-kompleksi [127] ja sen vuorovaikutustekijä, strumpeliin [177].

For more information:1950477648nn@gmail.com