Immuuni- ja munuaissolujen vuorovaikutus tertiääristen lymfoidirakenteiden muodostumisessa lupusnefriitissä

lisätietoja:ali.ma@wecistanche.com

Simin Jamaly et ai

ABSTRAKTI

Munuainenosallisuus aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta potilailla, joilla on systeeminen lupus erythematosus (SLE). Lupus nefriitin (LN) patogeneesi sisältää erilaisia ​​mekanismeja, jotka käynnistävät autoimmuunivasteen elementit, jotka muuttavatmunuainenasuvat solut. Prosessit glomeruluksissa ja interstitiumissa voivat edetä itsenäisesti, vaikka niiden välinen ylikuuluminen on väistämätöntä. Podosyytit, mesangiaalisolut, tubulaariset epiteelisolut,munuainenasuvat makrofagit ja stroomasolut, joihin verenkierrossa olevat sytokiinit ja autovasta-aineet tulevat, muuttavat entsyymien ilmentymistä, tuottavat sytokiinejä ja kemokiineja, jotka johtavat niiden vaurioitumiseen jamunuainen. Useita näistä molekyyleistä voidaan kohdistaa itsenäisesti munuaisten vajaatoiminnan estämiseksi ja kääntämiseksi. Tertiäärisiä lymfoidirakenteita, joissa on todellisia itukeskuksia, on lupusnefriittipotilaiden munuaisissa, ja niiden on havaittu liittyvän yhä useammin heikompiinmunuaistentuloksia. Stroomasolut, tubulaariset epiteelisolut, korkeat endoteelisuonet ja lymfaattiset laskimosolut tuottavat kemokiineja, jotka mahdollistavat sellaisten rakenteiden muodostumisen, jotka koostuvat T-solurikkaasta vyöhykkeestä, jossa on kypsiä dendriittisoluja B-solufollikkelin vieressä, jolla on itukeskuksen ominaisuudet. plasmasolujen ympäröimänä. Immuunisolujen ja munuaisten solujen vuorovaikutuksen yleiskatsauksen jälkeen keskustelemme solu- ja molekyylitapahtumista, jotka johtavat tertiääristen lymfoidisten rakenteiden muodostumiseen solun interstitiumissa.munuaisethiirillä ja potilailla, joilla on lupus nefriitti. Rinnakkain esitellään molekyylejä ja prosesseja, jotka voidaan kohdistaa terapeuttisesti.

Napsauta Cistanche DHT:ta munuaissairautta varten

Johdanto

Systeeminen lupus erythematosus (SLE) on autoimmuunisairaus, jolla on vaikuttava kliininen heterogeenisuus ja joka ilmenee useista elimistä. On tunnistettu monia patogeenisiä reittejä, jotka ovat peräisin geneettisistä, epigeneettisistä, hormonaalisista, ympäristöllisistä ja immunosäätelytekijöistä, ja ne kaikki yhtyvät aiheuttaen kudosten tulehdusta ja elinvaurioita [1,2]. Kaikkien synnynnäisen ja adaptiivisen immuunivasteen osien on raportoitu liittyvän SLE-potilailla, ja ne edistävät taudin ilmentymistä erilaisissa potilaiden alaryhmissä. Lukuisten autovasta-aineiden esiintyminen on tyypillistä taudille, kun taas tuman antigeenejä, pieniä ydinribonukleoproteiineja, kaksijuosteista DNA:ta (dsDNA) ja nukleosomeja vastaan ​​suunnattujen vasta-aineiden tuotanto edustaa taudin tunnusmerkkiä [1,3]. Autovasta-aineet liukoisista immuunikomplekseista (IC) ja autoantigeenejä (kuten nukleosomeja), joita vapautuu runsaasti SLE-potilaiden verenkiertoon, voivat kertyä tyvikalvoille eri elimiin mukaan lukienmunuainenja aloittaa tulehduksen. Autovasta-aineet voivat sitoutua suoraanmunuaisetantigeenejä ja muodostavat in situ IC:tä, kuten kationiset anti-dsDNA-vasta-aineet, jotka sitoutuvat glomerulaariseen tyvikalvoon, ovat tyypillisiä [4–6]. Samanaikaisesti sytokiinien, mukaan lukien tyypin I interferoni (IFN), interleukiini (IL)-17 ja IL-23, liiallinen tuotanto edistää immuunisolujen poikkeavuuksia tai vaikuttaa suoraanmunuainensolut aiheuttavat vaurioita [7]. Viimeisenä, mutta ei vähäisimpänä, autoreaktiiviset T-solut tunkeutuvatmunuainenjossa ne voivat muodostaa tertiaarisen lymfoidirakenteen (TLS) ja aiheuttaa elinvaurioita.

Autovasta-aine- tai IC-kertymä sisällämunuainenYhdessä sytokiinien toiminnan ja immuunisolujen tunkeutumisen kanssa edistävät munuaistulehduksen kehittymistä potilailla, joilla on SLE, joka ilmenee lupus nefriittinä (LN), jolla on merkittävä sairastuvuus ja kuolleisuus [8,9]. Päivityksen jälkeen asuvien ja immuunien munuaissolujen vuorovaikutuksesta keskustelemme yksityiskohtaisesti TLS:n muodostumisestamunuaisteninterstitium ja sen vaikutus munuaisten toimintaan.

Munuaisissa asuvat solut

2.1. Podosyytit

Podosyytit ovat erikoistuneita soluja Bowmanin kapselin sisäelinten puolella, jotka ympäröivät glomerulaarisia kapillaareja. Ne ovat osa glomerulussuodatuskoneistoa ja ovat kriittisiä ylläpidon kannaltamunuaistentoiminto [10]. Ne ilmentävät ainutlaatuisia proteiineja, mukaan lukien synaptopodiini, nefriini [11], podosiini [12] ja Wilmsin kasvainproteiini [13], jotka kaikki ovat välttämättömiä niiden rakenteen ja toiminnan ylläpitämisessä [14]. Geneettiset tai hankitut puutteet avainpodosyyttimolekyylien ilmentymisessä johtavat poikkeuksetta niiden irtautumiseen ja niiden kehittymiseen.munuaistenepäonnistuminen [15]. Podosyyttivaurio on huomattava ihmisillä, joilla on LN, ja se selittää proteinurian ja munuaiskerästen vaurion [16,17].

Podosyyttien tiedetään tuottavan ja ilmentävän komplementtireitin komponentteja, jotka yhdessä komplementin kertyneen ja aktivoitumisen kanssa verenkierrosta myötävaikuttavat podosyyttivaurioon. Komplementtireitin estoa on käsitelty kliinisissä tutkimuksissa LN-potilaiden hoitamiseksi [18]. Lisäksi podosyytit ekspressoivat kaikkia Toll-like reseptoreita (TLR) ja Nod-like reseptoriproteiinia -3 (NLRP3) ja kaspaasi 1:tä [19]. Homokysteiini aktivoi NLRP3-tulehduksia lupukselle alttiiden hiirten ja potilaiden, joilla on LN [20], podosyyteissä ja sen suppressio vähentää proteinuriaa, histologistamunuaistenleesiot ja podosyyttijalkaprosessin häviäminen [16], mikä viittaa siihen, että NLRP3 voidaan kohdistaa terapeuttisesti.

Podosyytit lupukseen taipuvista hiiristä ja ihmisistä, joilla on LN, ilmentävät kohonneita suuria histoyhteensopivuusmolekyylejä sekä kostimulatorisia molekyylejä CD80 ja CD86, joita pidetään soluvaurion merkkiaineina, mutta samanaikaisesti ne voivat aktivoida ohikulkivia lymfosyyttejä ja edistää niiden kertymistä themunuaistenparenkyymi. Päinvastoin, Bowmanin kapselin murtumat ihmisen puolikuun munuaiskerästulehduksessa voivat mahdollistaa CD8 plus T-solujen saavuttamisen glomeruluskimppuun ja podosyyteihin ja aiheuttaa niiden tuhoutumisen [21].

Podosyytit ilmentävät vastasyntyneen Fc-reseptoria (FcRn), joka mahdollistaa IgG:n siirtymisen kapillaarista virtsatilaan. LN:ää sairastavien potilaiden IgG siirtyy podosyytteihin käyttämällä FcRn:ää ja aiheuttaa kalsium/kalmoduliinista riippuvaisen proteiinikinaasi IV:n (CaMK4) noususäätelyä, joka fosforyloi 14–3-3, synaptopodiinin tukiproteiinia, joka vapautuessaan hajoaa. Synaptopodiini on tärkeä podosyyttirakenteen ylläpitämisessä [22]. Samanaikaisesti CaMK4 aktivoi NFkB:tä, joka suppressoi nefriinin, tärkeän jaetun pallean proteiinin, ekspressiota edistämällä transkriptionaalisen repressorin SNAIL:n toimintaa [23]. Potilaiden, joilla on aktiivinen LN, IgG aiheuttaa CaMK4:n voimistumisen, koska se on aligalaktosyloitunut [23]. Camk4:n globaali deleetio MRLlpr-lupukselle alttiissa hiirissä suppressoi tehokkaasti LN:n [24]. Vielä tärkeämpää on, että CaMK4-inhibiittorin podosyyteihin kohdistettu anto suppressoi kaikki LN:n elementit ja estää IC:n kerrostumisen [22], mikä viittaa siihen, että podosyyttien rakenteen ja toiminnan ylläpitäminen estämällä CaMK4-inhibiittorin aktiivisuutta ei kerrostu. Tämä tietolinja kertoo paikallisten tekijöiden tärkeydestä elinvaurioiden kehittymisessä ja solu-/elinspesifisten lääkkeiden toimittamisen arvosta elinvaurion rajoittamiseksi autoimmuniteetissa.

Cistanche on hyvämunuainen

2.2. Mesangiaaliset solut

Mesangiaalisolut ja mesangiaalimatriisi tekevätmunuaistenkorpuskkelin verisuoninapa ja ovat tärkeitä aggregoituneiden proteiinien ja pienen IC:n poistamisessa tyvikalvosta [19]. Ne osallistuvat LN:n patogeneesiin, koska mesangiaalisolujen lisääntyminen ja mesangiaalimatriksi ovat aina läsnä LN:ssämunuaiset[25]. Mesangiaalisolut ilmentävät Toll-tyyppisiä reseptoreita (TLR:itä) [25,26], ja kun niitä stimuloidaan TLR3-ligandilla (dsRNA), ne tuottavat tyypin I IFN:ää [25] – sytokiinia, jonka väitetään olevan tärkeä SLE:n patogeneesissä [25]. ,27].

DsDNA:n vasta-aineet sitoutuvat mesangiaalisoluihin ja aktivoivat tulehduksellisia ja fibroottisia reittejä, erityisesti sellaisia, joihin liittyy mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasin (MAPK) ja proteiinikinaasi C:n (PKC) signalointireittejä, mikä johtaa proinflammatoristen sytokiinien tuotantoon [27, 28]. Mesangiaalisolut erittävät interleukiinia (IL)-6, joka voi yksinään edistää glomerulonefriitin kehittymistä [29]. CaMK4 on välttämätön mesangiaalisolujen lisääntymiselle ja sytokiinien tuottamiselle. Tarkemmin sanottuna lupukselle alttiiden MRLlpr-hiirten mesangiaalisolut, joista puuttuu geneettisesti CaMK4, eivät proliferoidu vasteena verihiutaleperäisille kasvutekijöille eivätkä tuota IL-6 [30].

2.3. Munuaisten tubulaariset epiteelisolut

Munuaisettubulaariset epiteelisolut ovat mukana LN:n patofysiologiassa. Ne erittävät patogeenisiä sytokiinejä, mukaan lukien tyypin I IFN [31] ja B-soluja aktivoiva tekijä (BAFF) [32], joilla molemmilla on merkittävä rooli SLE:n kehittymisessä (kuvio 1). Lisäksi,munuaistenLN-potilaiden tubulaariset epiteelisolut ilmentävät kostimuloivaa molekyyliä B7-H4, mikä viittaa siihen, että ne voivat aktivoida T-soluja. Anti-dsDNA-vasta-aineiden lisääminen munuaisten tubulusepiteelisoluihin viljelmässä johtaa tuumorinekroositekijän (TNF), IL-1:n ja IL-6:n [33] peräkkäiseen lisääntymiseen, mikä viittaa siihen, että solut osallistuvat tulehdusprosesseihin tubulointerstitiumissa LN:ssä [34].Munuainentubulaariset epiteelisolut ilmentävät apoptoottisia endonukleaaseja [35], jotka ilmeisesti vielä tuntemattomien mekanismien kautta aktivoituina voivat aiheuttaa solukuoleman [36]. Äskettäin osoitettiin, että tubulaariset epiteelisolut voivat tuottaa CXCL12:ta vasteena IL-23:lle edistääkseen interstitiaalista ja sen geneettistä deleetiota vain näissä soluissa, mikä rajoitti glomerulonefriittiä lupukselle alttiilla hiirillä [7].

BAFF on vakiintunut B-solujen kasvu- ja erilaistumistekijä, joka auttaa autoreaktiivisia B-soluja selviytymään ja pakenemaan perifeeristä toleranssia [37,38]. BAFF-salpaus vasta-aineella (Benlysta) on hyväksytty SLE:n [39] ja LN:n [40] hoitoon. BAFF-proteiinia ilmentävät myös tubulaariset epiteelisolut ihmisillä, joilla on proliferatiivinen LN, ja ilmentymistasot korreloivat histopatologian määrittämän aktiivisuusindeksin kanssa [32]. BAFF voi edistää solujen interstitiaalisessa tilassa olevien B-solujen erilaistumista edelleenmunuaisetpotilailta, joilla on LN [41]. Lisäksi BAFF:n on väitetty edistävän TLS:n muodostumistamunuainenlisäämällä glomerulusten sisällä olevien T-solujen määrää ja lisäämällä tulehdusta hiirillä [42], mikä saattaa selittää Benlystan terapeuttisen vaikutuksen potilailla, joilla on LN [40]. Benlysta tähtää B-solujen kypsymiseen ja signalointiin estämällä B-solujen eloonjäämistä ja vähentämällä erilaistumista Ig:tä tuottaviksi plasmasoluiksi potilailla, joilla on LN [43].

2.4. Mesenkymaalinen kantasolu

Mesenkymaaliset kantasolut (MSC:t) ovat monipotentteja immunomoduloivia progenitorisoluja, joita on kaikissa kudoksissa [44]. Niillä näyttää olevan rooli dendriitti- ja T-solujen suppressiossa [45]. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että kun proinflammatoristen sytokiinien pitoisuudet ovat alhaiset, MSC:illä voi olla immunostimuloivaa potentiaalia [45,46]. MSC:t ovat havaittavissa lantion seinämässä ja TLS:t lantion seinämässämunuaisetlupukselle alttiista hiiristä [47]. MSC-solujen stimulointi tulehduksellisilla sytokiineilla johtaa TNF-, IL-1-, CCL19- ja ICAM-ilmentymiseen [47]. Vaikka se on epäselvää, MSC:illä näyttää olevan samanlainen rooli kuin lymfoidikudoksen organisaattorisoluilla (LTo) ja että kudosspesifiset MSC:t toimivat kuten lymfoidikudosta indusoijasolut (LTi). Ne voivat ohjelmoida uudelleen ja aloittaa varhaisen tulehduskaskadin vuorovaikutuksessa T-solujen kanssa [47]. MSC:n erilaistuminen ja immuunisolujen kertyminen aiheuttavat imusuonten laajenemista ja siten TLS:n muodostumista [48].

Cistanche on hyvämunuainen

2.5. Makrofagit

Asuinmakrofagit alueellamunuainenyleensä nähdään glomeruluksia ympäröivässä interstitiumissa [49]. Perifeeriset monosyytit sisääntulon jälkeenmunuainenkudos ja erilaistuminen makrofageiksi toimivat pääasiallisina tulehduksissa, vammoissa ja fibroosissa akuuteissa ja kroonisissa munuaissairauksissa [50]. CD16 plus tai CD14 plus makrofagit värvätään loukkaantuneillemunuaisetsytokiinien ja kemokiinien läsnä ollessa [50]. Useita makrofagien alatyyppejä (M1, M2a-c) [51] on havaittu esiintyvän LN-kudoksissa, joiden alkuperä ja toiminta on tuntematon [49,50,52]. Yleisesti näyttää siltä, ​​että jos asuvat makrofagit altistuvat endosomaalisille TLR-ligandeille ja vaurioihin liittyville molekyylikuviomolekyyleille (DAMP) [53], ne siirtyvät erotteluvaiheesta tulehdusvaiheeseen. Tulehdusvaiheen aikana makrofagit vaihtavat fenotyyppinsä M1:ksi ja ekspressoivat Ly6C/Gr1:tä ja salaisia ​​proinflammatorisia sytokiineja [54,55]. Sitä vastoin korjaus- tai erotteluvaiheen aikana ne polarisoituvat M2-fenotyyppiin [56,57]. Siksi näyttää siltä, ​​​​että makrofageilla on kaksi toiminnallisuutta ja niillä on korkea plastisuus munuaissairauden aikana.

3. Tertiääriset lymfaattiset rakenteet

Picker ja Butcher [58] ottivat käyttöön termin "tertiäärinen lymfoidi" selittääkseen lymfoidin ulkopuolisia paikkoja ei-lymfoidisissa kudoksissa. TLS:ään on viitattu monin tavoin, mukaan lukien tertiääriset imukudokset, tertiaariset imukudokset ja kohdunulkoiset lymfoidirakenteet. Lymfosyyttien kerääntyminen perifeerisiin ei-lymfoidisiin kudoksiin ja niiden järjestäytymisaste vaihtelee antigeenisten tulehdusärsykkeiden tyypin ja keston mukaan [59]. Tämän seurauksena lymfaattiset aggregaatit vaihtelevat irtonaisista, muutamista T- tai B-soluista koostuvista kokoelmista organisoituneisiin kudoksiin, joissa on TLS:n tunnusmerkkejä [60–63].

TLS koostuu runsaasti T-soluja sisältävästä vyöhykkeestä, jossa on kypsiä DC:itä B-solufollikkelin vieressä ja jolla on plasmasolujen ympäröimän itukeskuksen ominaisuudet. Toiminnallisen TLS:n muodostamiseen tarvittavia vähimmäisominaisuuksia ei tunneta, mutta TLS määritellään lymfoidiaggregaatiksi, jossa on organisoituja stroomakomponentteja, jotka koostuvat follikulaarisista dendriittisoluista (FDC) ja fibroblastisista retikulaarisista soluista (FRC) ja tyypillisesti korkealla endoteelisoluilla (HEV) ja imusuonet (LV) [64,65]. Näihin kriteereihin perustuva määritelmä sulkee pois B- tai T-solujen aggregaatit vasteena tulehdukselle, joista puuttuu erilaistuneita stroomaosastoja (laatikko 1).

TLS kehittyy erilaisissamunuaisetpatologiat, mukaan lukien IgA-nefropatia [66], varhaisen vaiheen IgG4-aiheinen tubulointerstitiaalinen nefriitti [67], akuuttimunuainenvamma [68,69], syöpä [70], pyelonefriitti [71], elinsiirto ja LN [41,72,73]. Lupukselle alttiilla hiirillä TLS:ää löytyy lantion seinämän läheltä, suurten valtimoiden ja suonien vieressä [74]. Autoimmuunisairauksissa, kuten nivelreuma, Sjogrenin oireyhtymä, multippeliskleroosi, diabetes, Hashimoton kilpirauhastulehdus, primaarinen sklerosoiva kolangiitti ja primaarinen sappikirroosi sekä myasthenia gravis, TLS voi mahdollistaa autoreaktiivisten T- ja B-solujen in situ sukupolvien ja autovasta-aineiden tuotannon. ylläpitää patogeenistä prosessia [63,70,75,76].

3.1. Munuaisten immuunisolujen ylikuuluminen tertiaaristen lymfoidirakenteiden kanssa

T-solut ylläpitävät immuunihomeostaasia fysiologisissa olosuhteissa ja edistävät toleranssia omia antigeenejä vastaan. AutoimmuunissamunuainenT-solujen autoantigeenien sietokyvyn toimintahäiriöt voivat johtaa autovasta-aineiden muodostumiseen, tulehdukseen, immuunisolujen infiltraatioon ja erityyppisten nefriittien kehittymiseen [77,78].

T-solut voivat tunkeutuamunuainenkudoksiin joko siksi, että ne ovat aktivoituneet periferiassa ja ilmentävät adheesimolekyylejä, tai ne voivat olla naiiveja ja aktivoitua sen jälkeen, kun ne ovat päässeetmunuainenpodosyyttien tai tubulaaristen epiteelisolujen parenkyymi, kuten edellä on käsitelty. Aktivoidut solut ilmentävät adheesimolekyylejä, kuten CD44, joka, kun se liittyy fosforyloituun ESRIN/redesign/moesiiniin [79], sitoutuu ligandiinsa hyaluronihappoon, jonka synteesi lisääntyy lupukselle alttiiden hiirten munuaisissa [80]. Koska esriini/redesign/moesiini fosforyloi Rho-kinaasin toimesta, sen aktiivisuuden estäminen rajoittaa T-solujen pääsyämunuainen[81]. Samoin hyaluronihapon synteesin estäminen vähentää T-solujen pääsyä lupukselle alttiiden hiirten munuaisiin [80] Mielenkiintoista on, että CD3 plus CD44 plus -solujen määrä SLE-potilaiden ääreisveressä korreloi munuaissairauden aktiivisuuden kanssa [82] .

Suurin osa TLS:n soluista on CD3 plus T-soluja [74] ja niihin kuuluu sytotoksisia rakeita ilmentäviä CD8 plus T-soluja ja CD4 plus T-soluja, joilla on TH1-solufenotyyppi ja CD4 plus Treg-solut [83–86 ]. Oletetaan, että kypsät dendriittisolut (DC:t) esittävät antigeeniä CD4 plus T-soluille TLS:n T-soluvyöhykkeellä [87], mutta DC-LAMP plus DC:t on havaittu myös itukeskuksissa, mikä viittaa siihen, että niillä on rooli antigeenin esittely B-soluille [88]. B-solut järjestäytyvät itukeskuksiksi plasmasolujen kanssa. B-solualueet sisältävät CD21 plus FDC:t, kun taas T-solualueet sisältävät MIDC-8 plus DC:itä [74].

Kaksoisnegatiiviset (DN) T-solut määritellään T-solureseptorin (TCR) plus ja CD4- ja CD8-molekyylien puuttumisen perusteella. Ne lisääntyvät SLE-potilaiden perifeerisessä veressä, auttavat B-soluja tuottamaan autovasta-aineita [89] ja tuottavat IL-17 [90]. Näyttää siltä, ​​että ne ovat peräisin CD8 plus T-soluista [91,92] vasteena stimulaatiolle autoantigeenillä ja IL-23 [93] läsnäololle. Mekaanisesti CD8-lokus suljetaan repressorin cAMP-vaste-elementtimodulaattorin (CREM) aiheuttamien epigeneettisten modifikaatioiden vuoksi [94]. Mielenkiintoisempaa on, että DN T-soluja on läsnämunuaisetpotilaista, joilla on LN ja he tuottavat IL:tä-17 [90], mikä osoittaa heidän suoran vaikutuksensamunuainentulehdus.

T-solujen TH17-alajoukon määrittelee linjan määräävän transkriptiotekijän RORt ilmentyminen. Ne edistävät autoimmuunivastetta ihmisillä ja hiirillä tuottamalla granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (GM-CSF), IFN:ää ja IL-17, −21 ja −22 [95,96]. TH17-solut ilmentävät C-C-motiivista kemokiinireseptoria tyyppi 6 (CCR6) ja ne värvätäänmunuainenC-C-motiivi kemokiini 20 (CCL20), jota tuottavat mesangiaalisolut IL-17-stimulaation jälkeen (jota tuottavat myös neutrofiilit tai δT-solut) [97] ja IL-23-altistettu TEC [97]. 7]. TH17-solujamunuainensalaa IL-17 ja edistää tulehdusta tuottamalla TLS:ää [98], edistäen B-solujen aktivaatiota ja toleranssin menetystä [99 100].

Follikulaariset T-auttajasolut (TFH) ovat CD4 plus T-soluja, jotka ilmentävät transkriptiotekijää BCL6 ja CXC-motiivia kemokiinireseptorityyppiä 5 (CXCR5). Nämä solut siirtyvät itukeskuksiin vasteena CXC-motiiville kemokiini 13 (CXCL13). Ne ilmentävät myös kolmea pintareseptoria, mukaan lukien indusoituva T-solujen kostimulatorinen CD40L, PD-1, ja tuottavat IL-21 B-solujen aktivoitumisen ja B-solujen erilaistumisen edistämiseksi muisti-B-soluiksi ja plasmablasteiksi [ 101-103].

Verenkierrossa olevien TFH-solujen määrät ovat lisääntyneet ihmisillä, joilla on autoimmuunisairauksia, mukaan lukien SLE, ja lupukseen taipuvilla hiirillä tehdyt tutkimukset ovat vahvistaneet niiden patogeenisen roolin [102]. SLE-potilailla näiden solujen osajoukon – ekstrafollikulaaristen TH-solujen – esiintyvyys korreloi anti-dsDNA-vasta-ainetasojen ja plasmablasti-B-solujen määrän kanssa. Ylimääräiset follikulaariset TH-solut määrittelevät CCR6 plus -alajoukon, joka ilmentää CXCR5:tä mutta ei BCL6:ta ja voi erittää IL-17 ja helpottaa immunoglobuliinin tuotantoa B-soluissa [103, 104].

Treg-solut ovat TCR plus Foxp3 plus CD4 plus T-soluja, jotka kehittyvät kateenkorvassa tai periferiassa. Ne osoittavat suppressoivaa aktiivisuutta ja säätelevät useimpia immuunivasteita eri mekanismeilla [105]. Yksi heidän tunnetuimmista rooleistaanmunuainenon anti-inflammatorisen sytokiinin IL-10 [106] eritys. Jotkut molekyylitapahtumista, jotka johtavat Treg-solujen toimintahäiriöön, on selvitetty. Mukana olevia molekyylejä ovat proteiinifosfataasi 2A (PP2A), rapamysiinikompleksin 1 (mTORC1) nisäkäskohde, fosfatidyyli-inositoli 3,4, 5-trifosfaatti3- fosfataasi, kaksoisspesifinen proteiinifosfataasi (PTEN) ja kalsiumfosfataasi /kalmoduliinista riippuvainen proteiinikinaasi IV (CaMK4). Niiden kohdistaminen voi pelastaa tai tukahduttaa Treg-solujen toiminnan ja moduloidamunuainentulehdus [107].

T-soluklonotyyppien analyysi LN-hiirten eri kudoksista sekä ääreisverestä taimunuaisetSLE-potilaista, on paljastanut TCR-valikoiman rajoitetun osajoukon laajentumisen, mikä osoittaa vasteen määritettyyn määrään autoantigeenejä [93]. Tämä ohjelmisto säilyy vakaana kuukausia tai vuosia [108,109]. SLE-potilailla perifeerisen veren kloonit eroavat munuaisten klooneista [110], mikä viittaa siihen, että naiivit T-solut aktivoituvat itsenäisesti periferiassa jamunuainen.

Paikallinen vasta-aineiden tuotanto on kriittistä TLS:n muodostuksessa. Mielenkiintoista kyllä,munuainenimmuunijärjestelmään liittyvä TLS-geeniprofiili lupukselle alttiilla hiirillä on samanlainen kuin imusolmukkeissa LN:n aktiivisten vaiheiden aikana [74]. TLS tarjoaa T- ja B-solujen eloonjäämistekijät IL-7 ja BAFF, jotka rekrytoivat lymfosyyttejä ja edistävät T- ja B-solujen välistä vuorovaikutusta suljetussa ympäristössä [111]. Paikallinen B-soluaktivaatio on osoitettu TLS:ssä aktivoimalla indusoitunut sytidiinideaminaasi (AICDA), entsyymi, joka on vastuussa luokanvaihdon rekombinaatiosta ja somaattisesta hypermutaatiosta [112] ja aktiivisesta proliferaatiosta. Autoreaktiivisten plasmasolujen paikallista erilaistumista on myös havaittu [113].

Pristaanin aiheuttaman hiiren SLE:n mallissa B-solut lisääntyvät ja luokkaa vaihtavat TLS:n sisällä, ja Sm/RNA-vasta-aineita tuottavat plasmasolut ja plasmablastit tuottavat paikallisesti autovasta-aineita [114,115]. Lisäksi,munuaisetLN-potilaista sisältävät itukeskuksen kaltaisia ​​rakenteita, jotka sisältävät FDC:itä. Näillä keskuksilla voi olla rooli aktiivisissa paikallisissa kudosspesifisissä immuunivasteissa [41]. TLS-muodostuksen käynnistävien tapahtumien tunnistamisen pitäisi edistää ymmärrystämmemunuainenvaurioita potilailla, joilla on LN. BAFF- ja seerumin autovasta-ainetasot korreloivat TLS:n muodostumisen kanssamunuaiset[42]. BAFF-tasojen vähentäminen vähensi T-solujen määrää glomeruluksissa ja esti LN:n ja TLS:n muodostumisen tai säilymisen [42].

Lisäksi FDC:iden läsnäolo tai IgG-IC:iden sitoutuminen Fc RIIB:hen voi tarjota ehjän antigeenin lähteen [41 116 117] B-solujen laajentumista ja aktivointia varten sekä lymfotoksiinin 1 2 tuotantoa, mikä voi edelleen edistää edistää TLS:n kehitystä [118,119]. Vaihtoehtoisesti CD11b plus myeloidisolut erittävät korkean tason BAFF:a ja parantavat B-solujen kemotaktista kykyä moduloimalla kemokiinin indusoimaa signalointia [120], mikä johtaa solujen aggregaatioon ja TLS:n lokeroitumiseen. Koska kohonneet BAFF-tasot vahvistavat paikallista T-soluaktivaatiota [121], ne voivat edistää TFH:n aktiivisuutta ja pidentää in situ itukeskuksen vasteita.munuainenTLS. Lisäksi potilailla, joilla on LN, vain solujen väliset vuorovaikutukset TFH-solujen ja B-solujen välillä indusoivat korkeita Bcl-6- ja IL-21-tasoja interstitiumissa [122]. Tämä saattaa edustaa BAFF:n vaikutusta, joka edistää ICOSL:n ilmentymistä aktivoiduissa B-soluissa [123] ja indusoi TFH-solujen muodostumista [124, 125]. Täten,munuaistenTLS voi muodostua LN:ssä hematopoieettisten solujen tunkeutumisen vuoksimunuainen, mutta korkeita BAFF-tasoja tarvitaan oikein lokeroidun TLS:n muodostamiseksi tai ylläpitämiseksi. Tämä viittaa siihen, että BAFF:n korkea taso tai pitkittynyt tuotanto voi olla avaintapahtuma lokeroidun TLS:n muodostumisessa.

Cistanche on hyvämunuainen

3.2. Molekyyliset vihjeet tertiääristen lymfoidirakenteiden muodostumiseen

CXCL13, jota fibroblastiset stroomasolut tuottavat, on ratkaiseva kemokiini B- ja lymfoidikudos-indusoijasoluille (LTi). Hiiret, joilta puuttuu CXCL13, eivät muodosta imusolmukkeita paitsi kasvojen, kohdunkaulan ja suoliliepeen [126]. TLS-muodostuksen induktio [127] hiirissä voidaan saada aikaan yliekspressoimalla CXCL13:a, jota ohjaa rotan insuliinipromoottori (RIP), joka on aktiivinen haimassa jamunuainen. Tämä johtaa TLS:n muodostumiseen, jolle on tunnusomaista eriytyneet B- ja T-soluvyöhykkeet, tavanomaisten DC:iden läsnäolo ja tiheä stroomasolujen verkosto ja korkean endoteelisolujen (HEV) tyyppiset verisuonet [128]. CXCL12 (tai stromaalisista soluista peräisin oleva tekijä 1 (SDF1)) ilmentyy luuytimen stroomasoluissa, ja se on kriittinen luuytimen hematopoieesissa ja B-solujen kehityksessä [129]. HEV:t ekspressoivat CXCL12:ta sekundaarisissa imusolmukkeissa (SLO) ja se toimii välttämättömänä B-solujen rekrytointikemokiinina, kun taas T-solut eivät useimmiten reagoi [130] (taulukko 1).

Lupukselle alttiiden hiirten tubulaariset epiteelisolut voivat ilmentää IL-23-reseptoreita ja tuottaa kemokiinia CCL20, joka voi houkutella lymfosyyttejämunuaineninterstitium (kuva 1) [7]. Lisäksi tubulaarisiin epiteelisoluihin vaikuttava IL-23 voi tukahduttaa arginiini 1:n tuotantoa, joka katabolisoi arginiinia ja johtaa siksi kohonneisiin arginiinipitoisuuksiin, jotka ovat välttämättömiä lymfosyyttien paikalliselle kasvulle [7]. Ensimmäisen mekanismin kautta tubulaariset epiteelisolut pystyvät tuottamaan tulehdusta edistäviä kemokiineja houkutellakseen lymfosyyttejä, jotka voidaan aktivoida paikallisesti. Toisen mekanismin kautta tubulaariset epiteelisolut voivat osoittaa immunosuppressiivisia kykyjä, jotka voidaan välttää IL-23:n ja mahdollisesti muiden stimulanttien läsnä ollessa.

HEV:t ja jotkut stroomasolut ilmentävät CCL19:ää ja CCL21:tä. Ne ovat ligandeja CCR7:lle, joka on läsnä T-soluissa, DC:issä ja LTi-soluissa. Plt-hiiret, joilta puuttuu CCL19-geeni ja CCL21, joita imusuonten lymfaattinen kudos ekspressoi, paljasti CCR7:n ja CCL19/CCL21:n kriittisen roolin T-solujen ohjauksessa. RIP-yli-ilmentymismallissa CCL21 osoittautui tehokkaammaksi kuin CCL19 indusoimaan TLS:n muodostumista [131,132]. Kuitenkaan edes CCL21:n yli-ilmentymisellä ei ole selvää B-solurakkuloiden muodostumista [131]. CCL28:lla on rooli B- ja T-solujen rekrytoinnissa ja kotiuttamisessa ja se edistää adaptiivisia immuunivasteita [133–135]. CCL28:n ja CCR3/CCR10:n välisen vuorovaikutuksen signaalit ohjaavat näitä prosesseja ja houkuttelevat erilaisia ​​immuunisoluja paikalliselta naapurustolta [135,136]. Äskettäin on havaittu CCL28:n Treg-solujen värväämistä, mikä osoittaa, että sillä on rooli immuunijärjestelmän moduloinnissa, toleranssin ylläpitämisessä oma-antigeeneille ja autoimmuunisairauksien kehittymisen estämisessä [137,138] (taulukko 1).

TNF-superperheen (TNFSF) jäsenten, nimittäin TNF:n, lymfotoksiinin (LT) ja sekä niiden signaalireseptorien TNFRI/II ja LT R, ehdotettiin edistävän TLS:n muodostumista. Myös TNF:n tai LT:n, mutta ei LT:n, ektooppinen ilmentyminen RIP:n ohjauksessa johti TLS:n muodostumiseen [139,140]. Merkittävin vaikutus nähtiin, kun LT:tä ja LT:tä ilmenivät samanaikaisesti, mikä johti invasiiviseen leukosyyttien kertymiseen haiman saarekkeisiin ja merkittävästi suurempiin TLS:iin kuin ne, jotka muodostuivat LT-siirtogeenisissä hiirissä [139]. TNFR-I on lymfoidikudoksen organogeneesin ja itukeskuksen muodostumisen perussäätelijä TNFR-II:n sijaan [141], ja se välittää LT:n aiheuttamaa haiman TLS:ää [142]. TNFR-I:n ja LT R:n aktivaatio on myös liitetty aortan TLS:ään, jossa LT R-signaloinnin poikkeavuus johtaa CCL21:n ja CXCL13:n ilmentymisen suppressioon, minkä seurauksena HEV:n muodostuminen vähenee ja TLS-kehitys häiriintyy [143,144]. 2).

Vaikka LT:n vaikutus yksinään tai LT:n kanssa näyttää selvältä, TNF:n rooli on kiistanalainen. Joissakin tulehdussairauksissa, mukaan lukien ne, joihin liittyy TLS, TNF:llä on anti-inflammatorista aktiivisuutta [144]; insuliitti NOD-hiirillä ja lupus Uuden-Seelannin hiirillä paranevat TNF-injektion jälkeen [144,145].

IL{0}}:n ja IL-6R:n siirtogeeninen yli-ilmentyminen johtaa B-solujen ja kypsien plasman B-solujen perivaskulaariseen kertymiseen [146]. MSC:iden tuottama IL-1 yliekspressoituu lupukseen taipuvaisissa hiirissä ja voi edistää TLS:n muodostumista [47]. T-solujen stimulointi IL-4- tai IL-7-indusoidulla LT:n ekspressiolla; IL-7 oli tehokkain CD4 plus T-soluille [131]. IL-17-geeniperhe on elintärkeä suojautuessa taudinaiheuttajia vastaan, ja se on osallisena useissa kroonisissa tulehdusskenaarioissa. Kuten TNFRSF:n jäsenet, IL-17-reseptorisignaalit NF-κB- ja IL-17-T-solujen kautta indusoituvat IL-6-, TGF- ja IL-23-vaikutuksella, mutta ne estävät IL-27. IL-17 on siksi välttämätön välittäjäaine lipopolysakkaridien indusoimalle noin [147]. LTi-solut ekspressoivat IL-7R:ää, ja yhdessä CXCR5) IL-7:n kanssa edistää niiden muodostumista SLO:issa [126].

BAFF voi edistää kudosvaurioita vaikuttamalla T-soluvetoisten sytokiinien, kuten IL-17, IL-4 ja IFN, laatuun ja määrään. Lisääntynyt BAFF-pitoisuusmunuaisetvoi aiheuttaa glomerulusvaurioita tunkeutumalla T-soluihin glomerulusten sisällä tai indusoimalla TH17-solujen muodostumista. On epäselvää, onko T-solujen sijainti rinnakkainen vai rinnakkaisriippuvainen prosessi, joka edistää glomerulonefriittiä ja tubulointerstitiaalista nefriittiä. On osoitettu, että T-solujen yhteisstimulaation estäminen [148] tai IFN:n ja IL:n neutralointi-4 [149 150] johtaa parantumiseen tai viivästymiseenmunuaistenpatologia. Vastaavasti T-solujen infiltraatiota ja aggregaatiota on havaittumunuainenbiopsiat SLE-potilailta [151]. Immuunisolujen infiltraatio tubulointerstitiaalisille alueille SLE:ssä liittyy LN:ään [41], mikä viittaa siihen, että T-solujen sijainti munuaisissa on elintärkeä taudissa.

3.3. Suonet tertiaarisissa lymfoidirakenteissa

TLS on samanlainen kuin imusolmukkeet rakenteeltaan, verisuoniltaan, solukoostumukseltaan ja kemokiiniprofiililtaan. Immuunisoluihin kuuluvat T- ja B-solualueet ja antigeeniä esittelevät solut, mukaan lukien FDC:t ja kypsät DC:t. TLS:ssä verisuonet jakautuvat pääasiassa imusuonisiin ja verisuoniin (kuva 3).

Munuaisetimusuonet (LV:t) katsotaan osaksi interstitiumia, koska niillä ei ole tyvikalvoa ja ne ovat sokeapäisiä ja niistä puuttuu perisyyttejä [152]. Lymfaattiset kapillaarit ilmentävät PROX-1, LYVE-1, CCL21, podoplaniini, VEGFR-2 ja VEGFR-3 [153]. TLS:n imusuonet ilmentävät lymfaattisia markkereita, kuten LYVE-1, PROX-1, podoplaniini (sekä hiirillä että ihmisillä) ja D2–40 (ihmisillä) [154], kuten useissa tutkimuksissa on raportoitu. kroonisestamunuainenhyljintä [155 156], sydämen allograftit [157], siirtogeeniset hiirimallit [158] ja ikääntymiseen liittyvän primaarisen Sjogrenin kaltaisen taudin hiirimalli [159]. Paljon on kuitenkin vielä selvitettävää.

Ei tiedetä, suorittavatko TLS-suonet samoja toimintoja kuin imusolmukkeissa. Näyttää siltä, ​​​​että ne edistävät nesteen poistumista, mutta tätä ei ole täysin tutkittu. Ei myöskään tiedetä, kuljettavatko LV:t antigeeniä ja soluja TLS:ssä ja solut pois TLS:stä, kuten imusolmukkeiden afferentti- ja efferenttisuonia. Se, että TLS LV:t sisältävät usein soluja [159 160], viittaa siihen, että niillä on rooli kuljettajina CCL21:n ilmentymisen kautta, joka on vuorovaikutuksessa CCR7--ilmentävien solujen kanssa. Kuitenkin joissakin TLS:issä LV:t keräävät soluja, mikä viittaa siihen, että ne eivät helpota solujen poistumista ja niillä on heikentynyt efferenttitoiminto.

Imusolmukesolut ekspressoivat sfingosiini-1-fosfaattia (S1P), ja sen vuorovaikutus lymfosyyttien S1P1-reseptorin kanssa on tärkeää niiden poistumiselle imusolmukkeista. FTY720 (fingolimodi) on S1P1-agonisti, joka aiheuttaa sen sisäistämisen ja lymfosyyttien kerääntymisen imusolmukkeisiin [161] ja toimii siten immunosuppressanttina. Kun NOD-hiiriä, joilla on haiman TLS, hoidetaan FTY720:lla, niille ei kehity saareketuhoa ja diabetesta [162]. FTY720 estää taudin etenemistä vain silloin, kun hiirillä on TLS [163]. Heidän haiman TLS:ään liittyi korkeita insuliittipisteitä FTY720-hoidon jälkeen, mikä osoitti, että solut ovat jääneet niiden sisään. Saaristotuho ja diabetes ilmaantuivat muutaman päivän sisällä FTY720-hoidon lopettamisesta [162 164]. Siten näyttää siltä, ​​​​että S1P-gradientti vaikuttaa lymfosyyttien kauppaan TLS LV:issä. Fingolimodi saattaa pakottaa TLS:n liukenemaan potilailla ja hiirillä, joilla on lupus.

LV:t kuljettavat liukoisia tai soluihin liittyviä antigeenejä imusolmukkeisiin. Plasmalemma vesikkeleihin liittyvää proteiinia (PLVAP) ekspressoivat verisuonten lymfaattiset endoteelisolut imusolmukkeiden imusolmukkeiden imusolmukkeissa. PLVAP-positiiviset lymfaattiset endoteelisolut osallistuvat imusolmukkeisiin tulevien lymfosyyttien ja suurimolekyylipainoisten antigeenien seulomiseen [165]. Koska TLS sisältää kanavajärjestelmän [166], on järkevää kyseenalaistaa, toimivatko LV:t TLS:ssä ja imusolmukkeissa samalla tavalla. Antigeenin kuljetus voi olla vähemmän kriittinen kuin SLO:issa, koska antigeeni on TLS:n todellinen komponentti. Koska antigeenia esitteleviä soluja on kuitenkin yleensä läsnä TLS:ssä, tämä on kiistanalainen.

Kuten edellä todettiin, LV:t imusolmukkeissa esittävät omia antigeenejä [167–169] joko suoraan MHC-molekyylien tai antigeenin ilmentymisen kautta "klassisissa" antigeeniä esittelevissä soluissa. LV:iden oma-antigeenin esittäminen [167] voi helpottaa joko toleranssin tai T-soluaktivaation induktiota imusolmukkeissa tai TLS:ssä. Tutkimuksia, joissa tutkitaan TLS LV:iden kykyä esitellä antigeeniä ja indusoida kumpaakaan näistä tuloksista, ei ole suoritettu.

HEV:t ovat erikoistuneita perifeerisen solmuosoitteen (PNAd) -positiivisia verisuonia, joilla on selkeä rakenne. HEV:illä näyttää olevan rooli veren välityksellä leviävien lymfosyyttien kuljettamisessa TLS:ään. Tämä ilmiö on eräänlainen erikoistunut tunkeutuminen, johon pääosin muisti-T-solut, joilla on alhainen L-selektiinin ilmentyminen (mahdollisesti PNAd:n ilmentymisen vuoksi), voivat päästämunuainen[139]. Kokeellisessa tutkimuksessa hiirillä, joilta puuttuu joko LT tai LT LN, havaittiin, että PNAd:tä ilmentävien HEV:ien kehitys hidastuu, mikä johtaa lymfaattisten infiltraattien koon ja solujen vähenemiseen [139]. Siten LTR-signalointia voidaan tarvita järjestäytyneen lymfoidiaggregaation ja HEV-muodostuksen vuoksi.

4. Johtopäätökset ja avoimet kysymykset

Vaikka SLO:issa syntyvät immuunivasteet voivat tuottaa suojan patogeenejä vastaan, autoimmuunivasteet TLS:ssä voivat olla tuhoisia. TLS:n itukeskuksilla on samanlaiset ominaisuudet kuin SLO:iden itukeskuksilla, ja ne tarjoavat perustan immuunisolujen kloonaaliselle laajentumiselle ja somaattiselle hypermutaatiolle [41]. Vaikka immuunikompleksien läsnäoloa on pidetty tärkeänä TLS:n muodostumisessa, uudemmat todisteet viittaavat siihen, että sytokiinien vaikutuksesta tubulaariset epiteelisolut voivat tuottaa sytokiinejä, jotka pystyvät houkuttelemaan T-soluja [7].

TLS:ssä läsnä olevien B-solujen on osoitettu käyneen läpi somaattista hypermutaatiota [41] ja siksi autovasta-aineiden paikallinen tuotanto ja mahdollinen in situ IC:iden muodostuminen on varmaa. Th17-soluja on läsnämunuaisetihmisistä ja hiiristä, joilla on lupus, mikä osoittaa näiden solujen suoran osuuden tulehdusvasteessa jamunuainenvahinko [101 170–172]. Se, että TCR:n ohjelmistomunuainensolujen tunkeutuminen hiirillä ja ihmisillä, joilla on lupus, on rajoitettu [93] viittaa siihen, että munuaisspesifisiä antigeenejä, jotka ovat yhä vapaana, tunnistetaan. Th17-solut ovat tärkeitä TLS:n muodostuksessa keskushermoston ja vastasyntyneen keuhkojen tulehduksen leviämisessä [173–175]. Samanlainen rooli voidaan ennustaa soluille tulehduksen muodostumisessa ja ylläpitämisessä LN:ssä.

Treg-solujen läsnäolomunuainenTLS:ää ja niiden mahdollista toimintaa ei tunneta. On mahdollista, että ne suljetaan pois tuntemattomien mekanismien kautta tai jos ne ovat olemassa, ne menetetään odotetusti. Tiedetään, että Treg-solut menettävät säätelytoimintonsa tulehduksellisessa ympäristössä [78].

Vaikka on väitetty, että interstitiaalisen tulehduksen voimakkuus on pahaenteinen merkkimunuaistenei vielä tiedetä, miten TLS vaikuttaamunuainenvahingoittaa. T-solut voivat tuhotamunuainenResident-solut, kuten se on osoitettu podosyyteille [21], suoran sytotoksisuuden kautta tai vaarantamalla munuaissolujen toiminnan sytokiinien vaikutuksesta, kuten osoitettiin IL-23 [7] ja BAFF [123].

Täysin kartoittamaton on ala, jonka TLS:n osuus kehityksessä onmunuainenfibroosi, joka on peruuttamaton ja määrittää toiminnan päättymisen. Infiltroituvien solujen tuottamat sytokiinit yhdessä muiden munuaissolujen tuottamien tekijöiden kanssa voivat edistää fibroblastien kollageenin tuotantoa.

Tulevat tekniikat, mukaan lukien yksisoluinen RNA-sekvensointi [176] ja spatiaalinen transkriptomiikka, mahdollistavat TLS:n ja TLS:n sisältävien solujen välisten vuorovaikutusten karakterisoinnin.munuainenasuvat solut. Ne voivat myös mahdollistaa LN-potilaiden alaryhmien karakterisoinnin, koska on varmaa, että LN on kliinisesti ja patogeneettisesti heterogeeninen. Yritykset kääntää munuaispatologia toimittamalla lääkkeitämunuainenkotisolujen (podosyytit [22], tubulaariset epiteelisolut [7]) pitäisi mahdollistaa munuaissolujen toiminnan tehokkaampi palauttaminen samalla kun systeemisestä annosta johtuvat sivuvaikutukset vältetään.

Kiitokset

Tukee Pohjois-Norjan alueellisen terveysviranomaisen tutkimusapuraha HNF 1427-18.

Lähettäjä: Immuuni- ja vuorovaikutusmunuainenpysyvät solut tertiääristen lymfaattisten rakenteiden muodostumisessa lupus nefriittissäSimin Jamaly et ai

---1568-9972/© 2021 The Authors. Julkaisija Elsevier BV Tämä on avoimen pääsyn artikkeli CC BY -lisenssillä.