Näkemyksiä neurodegeneratiivisten sairauksien patogeneesistä: keskittyminen mitokondrioiden toimintahäiriöihin ja oksidatiiviseen stressiin, osa 4

Toinen yleisesti kuvattu PD:n näkökohta on heikentynyt mitokondriodynamiikka ja muuttunut mitokondrioiden morfologia, jossa mitokondriot ovat joko pitkiä tai fragmentoituneita [334,335].

Parkinsonin tauti on neurologinen sairaus, joka voi vaikuttaa potilaiden jokapäiväiseen elämään. Sairaus vaikuttaa ihmisen lihasten toimintaan ja kykyyn liikkua aiheuttaen potilaiden lihasjäykkyyttä ja vapinaa. Vaikka taudin vaikutukset ovat pelottavia useimmille ihmisille, viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että Parkinsonin taudin ja muistin välillä ei ole merkittävää yhteyttä, mikä on positiivinen uutinen.

Kuten monet muutkin neurologiset sairaudet, Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla voi olla kognitiivisia ongelmia. Nämä ongelmat rajoittuvat yleensä kykyyn suorittaa erilaisia ​​kognitiivisia tehtäviä. Tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että useimmat Parkinsonin tautia sairastavat potilaat säilyttävät edelleen pitkäaikaiset muistonsa, erityisesti aikaisempien vuosien asioista. Lisäksi yhdessä tutkimuksessa Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden reaktioajassa ja suorituskyvyssä huomio- ja suoritustehtävissä ei havaittu merkittäviä eroja.

Siksi, vaikka Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla saattaa olla muistiongelmia, he voivat silti reagoida hyvin, mikä on heidän jokapäiväisen elämänsä kannalta välttämätöntä. Tämä viittaa siihen, että Parkinsonin tautia sairastavat potilaat voivat vahvistaa muistiaan kognitiivisen stimulaation ja koulutuksen avulla auttaakseen heitä sopeutumaan paremmin todelliseen elämään.

Kaiken kaikkiaan, vaikka Parkinsonin tauti on pelottava, se ei välttämättä johda kognitiivisten kykyjen pitkäaikaiseen heikkenemiseen. Tutkimukset ovat osoittaneet, että useimpien potilaiden muisti ja huomio säilyvät normaalilla tasolla. Siksi Parkinson-potilaiden ei tarvitse huolehtia liikaa muistiongelmista, ja he voivat jatkaa aktiivista vuorovaikutusta ympärillään olevien ihmisten ja asioiden kanssa sopeutuakseen ja parantaakseen elämäänsä mahdollisimman paljon. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche on perinteinen kiinalainen lääketiede, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanchen teho perustuu sen sisältämiin erilaisiin vaikuttaviin ainesosiin, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin tavoin.

Napsauta Tiedä 10 tapaa parantaa muistia

Heikentynyt mitokondrioiden fuusio, joka mahdollisesti liittyy Opa1:n lyhyen muodon alentuneisiin tasoihin, jotka on kuvattu idiopaattista PD:tä sairastavien potilaiden aivonäytteissä [336], myötävaikuttaa nigraalisten dopaminergisten hermosolujen rappeutumiseen, samoin kuin mutantin LRRK2:n ja Drp1:n vuorovaikutus, joka edistää mitokondriofisejä. 337].

-synukleiini voi myös sitoutua OMM:ään ja vähentää mitokondrioiden fuusionopeutta [338], mikä yhdessä Mfn1- ja Mfn2-tasojen nostamisen kanssa edistää mitokondrioiden fragmentoitumista ja lyhentymistä [339].

Lisäksi mutantti LRRK2 vaikuttaa mitokondrioiden kauppaan häiritsemällä MIRO1:n poistumista, mikä johtaa MIRO1:n kerääntymiseen, joka sitoo dyneiiniä ja kinesiiniä (mikrotubulusmoottorit) mitokondrioihin [340].

Mielenkiintoinen havainto on tarve tehdä happamaksi synaptiset rakkulat, jotta dopamiinia voidaan ladata kunnolla näihin vesikkeleihin [341]. Vakuolaaristen ATPaasien suorittama tehtävä vaatii kunnollisia ATP-tasoja [330].

Sellaisenaan, energiavajaisissa olosuhteissa, dopamiini on pakattu väärin synaptisiin vesikkeleihin ja sen sytoplasmiset tasot kasvavat, mikä luo olosuhteet sen autohapettumiselle [342].

6.3. Oksidatiivinen stressi amyotrofisessa lateraaliskleroosissa

ALS on AD:n ja PD:n [16] jälkeen kolmanneksi yleisin neurodegeneratiivinen sairaus, jota esiintyy sekä satunnaisesti (90–95 % tapauksista) että perinnöllisenä geneettisten mutaatioiden aiheuttamana sairautena.

Useita mutaatioita, jotka johtavat familiaalisiin ALS-tapauksiin, on kuvattu, yleisimmät ovat mutaatiot SOD1:ssä, FUS:ssa (fuusioitunut sarkoomassa/translokoitunut liposarkoomaan tai heterogeeniseen tuman ribonukleoproteiiniin P2:een), C9orf72:ssa (kromosomin 9 avoin lukukehys 72) ja TARDP:ssä (transaktiivinen vaste DNA) sitova proteiini 43) [343 344], jonka tutkimus voi auttaa tunnistamaan taudin patofysiologiset mekanismit.

SOD1G93A-hiirten aivokuoressa raportoitiin vähentynyttä glukoosiaineenvaihduntaa ja vähentynyttä ATP:n tuotantoa ennen ALS:n kliinisen kuvan syntymistä, kun taas selkäytimessä näitä poikkeavuuksia ilmeni vasta myöhemmissä vaiheissa [345].

Samanlaisia ​​poikkeavuuksia havaittiin myös ihmispotilailla [346], jotka mahdollisesti liittyivät kahden glykolyysin avainentsyymin, PGK:n (fosfoglyseraattikinaasi) ja PGM2L1:n (fosfoglykomutaasin kaltainen 1) [347], heikkenemiseen.

Näyttää siltä, ​​että tämä metabolinen häiriö ei vaikuta viereisiin astrosyytteihin [348]. Vasteena hermosolut säätelevät glykolyysiä [349] lisääntyvän oksidatiivisen stressin kustannuksella tai voivat kääntyä vaihtoehtoisiin energialähteisiin, kuten ketoaineisiin [350].

Beeta-hydroksibutyraatti helpottaa NADH:n hapettumista ja lisää NAD+/NADH-suhdetta, mikä estää mitokondrioiden ROS-tuotantoa [351] ja aktivoi SIRT1:tä ja SIRT3:a [31].

SIRT1 muuttaa deasetyloinnin kautta PGC-1 (peroksisomiproliferaattori-aktivoitu reseptorigamma-koaktivaattori 1-)/ERR- (estrogeeniin liittyvä reseptori) -kompleksin aktiivisuutta, jolla on tärkeä rooli mitokondrioiden biogeneesin säätelyssä [350,352]. Häiriintynyt solukalsiumin käsittely on toinen ominaisuus, joka on kuvattu ALS-potilaiden motorisissa neuroneissa sekä in vitro- ja in vivo -malleissa, jotka ilmentävät mutantti-SOD1:tä [353].

AMPA-aktivaation jälkeen fysiologisten kalsiumpitoisuuksien palautuminen viivästyy ALS-mallien motorisissa neuroneissa [354], mikä tekee niistä herkkiä Ca2+--indusoidulle eksitotoksiselle vaikutukselle [355]. Lisäksi TDP-43-mutaatioita sairastavien potilaiden motoristen neuronien analyysi osoitti AMPA- ja NMDA-reseptorien lisääntyneen säätelyn sekä MICU1:n ja MICU2:n epätasapainon, mikä johti mitokondrioiden kalsiumin oton vähenemiseen [356].

Mitokondrioiden laadunvalvonta todettiin myös puutteelliseksi, sillä epänormaalisti turvonneita ja vakuolisoituneita organelleja oli jakautunut pääasiassa solurunkoon ja motoristen neuronien proksimaaliseen aksoniin [357]. Normaalisti mitokondrioiden mitofagiset reseptorit OPTN ja NDP52 kohdistuvat mitokondrioihin ubikitiinia sitovan domeeninsa kautta ja värväävät autofagosomeja [358].

ALS-potilailla havaittiin OPTN:n ja TBK1:n mutaatioita, jotka koodaavat OPTN:ää sisältävää kinaasia [359], mikä johti mitofagian heikkenemiseen ja vaurioituneiden mitokondrioiden kertymiseen, mikä edelleen vähentää glukoosin aineenvaihduntaa ja ATP:n muodostumista.

LiiallinenROS aktivoi Drp1:n, mikä lisää mitokondrioiden fissiota, kun taas alentuneet ATP-tasot aiheuttavat heikentynyttä autofagiaa ja vähentävät proteasomaalisten proteiinien hajoamista ja proteiiniaggregaattien kertymistä, mikä voi laukaista ER-stressin [360].

Vaikka oksidatiivinen stressi ei ehkä ole laukaiseva tekijä, se todennäköisesti pahentaa ALS:n etenemistä, ja taas mitokondriot myötävaikuttavat merkittävästi ROS: n syntymiseen.

SOD1-mutaatio vähentää Cu/ZnSOD:n affiniteettia Zn:ään, mikä muuttaa sen antioksidanttisia ominaisuuksia [361] ja lisää DNA-vaurioiden määrää, mikä saattaa johtua ydinsuojan menetyksestä [350]. Hapettajien/antioksidanttien suhdetta muuttavat lisäksi ALS-potilaiden motorisessa aivokuoressa havaitut GSH:n alentuneet tasot terveisiin vapaaehtoisiin verrattuna [362].

Muuttunut kalsiumin homeostaasi johtaa mitokondrioiden toimintahäiriöihin ja apoptoosin sisäisten (kuolemasignaalien vapautumisen kautta mitokondrioiden) tai ulkoisten (kuolemareseptoreihin, kuten Fas- tai DR6-kuolemareseptori 6:een) sitoutuvien ligandien kautta [363]. ].

Motorisissa hermosoluissa ALS-potilaiden sairastuneilla alueilla on kohonneita p53-tasoja [364], mikä saattaa johtua p53:n vähentyneestä proteasomaalisesta hajoamisesta [365], mikä johtaa Bcl-2:n laskuun ja Bax-, Fas- ja kaspaasien lisääntymiseen. 8 ja 3 [366].

Lisäksi astrosyytit ja mikrogliat aktivoituvat, mikä johtaa krooniseen tulehdukseen ja ROS:n lisäsyntymiseen. ALS-potilaiden CSF:lle altistetut rotan astrogliaviljelmät osoittivat lisääntynyttä tulehduksellisten sytokiinien IL-6 ja TNF:n vapautumista, vähentynyttä anti-inflammatorista sytokiinia IL10:tä, lisääntynyttä syklo-oksigenaasin-2 ja prostaglandiiniE2:n tuotantoa ja trofisten tekijöiden, kuten GDNF:n, heikkenemistä. gliasoluista peräisin oleva neurotrofinen tekijä) tai VEGF (vaskulaarinen endoteelikasvutekijä) [367].

Lisäksi ALS-potilaiden astrosyytit vapauttavat neurotoksisia tekijöitä, jotka pystyvät vahingoittamaan motorisia hermosoluja Bax-riippuvaisen mekanismin kautta [368] ja lisääntyvät ympäröidessään rappeutuvia motorisia neuroneja ja tuottamaan molekyylejä, jotka estävät aksonien uudelleenkasvua [369].

Aktivoidut mikrogliat ovat myrkyllisiä myös motorisille neuroneille. Tutkittaessa TDP43-mutaation vaikutuksia, mikrogliaaktivaatio johti NF-κBand NLRP3:een (NLR-perheen pyrindomeeni, joka sisältää 3) tulehdusriippuvaisen kaskadin, joka vaurioitti motorisia hermosoluja, kun taas mikroglian puuttuessa motoriset neuronit selviytyivät [370].

Lisäksi NF-KB-signalointireitin estäminen mikroglioissa pelasti motoriset neuronit ALS:n eläinmallissa [362]. Taulukossa 2 on yhteenveto kolmeen keskusteltuun hermostoa rappeutuvaan sairauteen liittyvistä epänormaaleista proteiineista ja niiden haitallisista vaikutuksista mitokondrioiden toimintaan.

7. Teoreettisen tiedon kääntäminen terapiaksi

7.1. Oksidatiivisen stressin ja mitokondrioiden toimintahäiriöiden kohdistaminen Alzheimerin taudissa

Kliiniset tutkimukset sairautta modifioivista hoidoista ovat useimmiten epäonnistuneet, ja AD-hoito on osoittautunut yhdeksi nykyajan lääketieteen haastavimmista alueista huolimatta taudin lisääntyvästä esiintyvyydestä ja esiintyvyydestä [387].

Tällä hetkellä AD:n hoitoon käytetään kuutta FDA:n hyväksymää lääkettä, joista neljä (takriini, donepetsiili, rivastigmiini ja galantamiini) ovat asetyylikoliiniesteraasin estäjiä, memantiini on NMDA-antagonisti, kun taas erittäin kiistanalainen äskettäin hyväksytty aducanumabi on amyloidi beeta-ohjattu. monoklonalantibody [388].

Viimeistä molekyyliä lukuun ottamatta mikään niistä ei ole sairautta modifioiva. Useita antioksidanttimolekyylejä on arvioitu toistuvasti useiden epäselvien tulosten tai epäonnistumisten leimaamissa kokeissa.

Kurkumiini voi poistaa vapaita radikaaleja (ROS tai reaktiivisia typpilajeja) [389], estää vapaiden radikaalien muodostukseen osallistuvien entsyymien, kuten syklo-oksigenaasien ja ksantiinioksidaasin, toimintaa [390], moduloida endogeenisten antioksidanttien, kuten glutationiperoksidaasin, katalaasin ja superoksididismutaasin, toimintaa. [391], vähentämään lipidiperoksidaatiota ja vähentämään NF-KB:n, ERK:n, indusoituvan typpioksidisyntaasin ja tulehdussytokiinien IL-1 ja IL-6 ilmentymistä [392].

24-viikon kurkumiinin lisäyksen tehokkuutta AD:n etenemiseen on arvioitu epäselvillä tuloksilla 2. vaiheen satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa (NCT 00099710) [393], jota seurasi toinen pilottitutkimus kurkumiinista ja gingko-uutteista. annettu 6 kuukauden ajan (NCT00164749), jonka tuloksia ei ole julkaistu tähän mennessä [394].

Toisessa aktiivisessa tutkimuksessa, NCT01811381, pyritään arvioimaan kurkumiinin tehoa yhdessä joogapotilaiden kanssa, joilla on lievä kognitiivinen vajaatoiminta [394]. Resveratrolin on osoitettu tehostavan PI3K/Akt-reittiä ja Nrf2:n tumaan siirtymistä [395] tukahduttaakseen NF:n -κB- ja MAPK-reitin aktivaatio sekä TNF:n ja proinflammatorisen IL:n vapautumisen vähentäminen mikrogliasta -1 [396].

Vaiheen 2, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus (NCT01504854) resveratrolin lisäravinteiden vaikutuksesta potilailla, joilla on todennäköinen AD, ei ole vielä julkaissut tuloksia [394]. NCT00678431 on toinen valmis tutkimus, jossa arvioidaan, voiko ravintolisä Resveratrolia, glukoosia ja malaattia sisältävällä lisäravinnolla hidastaa AD:n etenemistä.

Julkaistujen tulosten mukaan erot aktiivisten ja lumelääkeryhmien välillä eivät olleet tilastollisesti merkitseviä [397]. Parhaillaan rekrytoitavassa vaiheen 1 tutkimuksessa (NCT02502253) arvioidaan rypäleen siemenuutteen BBB-penetraatiota ja biologista hyötyosuutta sekä sen tehoa lievässä kognitiivisessa vajaatoiminnassa. prediabetes ja tyypin 2 diabetes mellitus [394].

Antioksidanttina kversetiini poistaa vapaita radikaaleja [398], säätelee antioksidanttientsyymejä, kuten glutationitransferaasia, glutationiperoksidaasia, SOD:ta, katalaasia ja tioredoksiinia [398], ja indusoi Nrf2-ARE-reittiä [399].

SToMP-AD-tutkimus (SenolyticTherapy to Modulate Progression of Alzheimer's Disease, NCT04063124) on meneillään oleva I/II-vaiheen tutkimus, jossa arvioidaan dasatinibin + kversetiinin biologista hyötyosuutta ja turvallisuutta vanhoilla aikuisilla, joilla on varhaisen vaiheen AD. I/II-koe yhdistelmän turvallisuuden ja sietokyvyn arvioimiseksi [394].

Sulforafaani kykeni AD:n eläinmalleissa moduloimaan Nrf2/ARE-reittiä, inhiboimaan NFKB:tä ja lisäämään neurotrofiinien ilmentymistä [400]. Meneillään olevassa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa (NCT04213391) pyritään arvioimaan sulforafaanin turvallisuutta ja tehoa lievää tai kohtalaista Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla [394].

Kohtalaiset kognitiiviset hyödylliset vaikutukset AD-potilailla saatiin toisella ravintolisällä, soija-isoflavonilla, lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa pilottitutkimuksessa (NCT00205179), jossa satunnaistettiin 73 potilasta [401].

8-hydroksidaitseiinilla, fermentoidusta soijasta peräisin olevalla yhdisteellä, on antioksidanttisia ominaisuuksia, koska se sammuttaa ROS:n, estää mikroglia-TNF- ja IL-6- vapautumista sekä säätelee Nrf2-antioksidantti- ja Akt/NF-κB-tulehdusreittejä [402].

Klorogeenihappo, kahvin pääyhdiste, pystyi in vitro vähentämään solunsisäistä ROS:n kertymistä, pysäyttämään -sekretaasien, BACE-1:n tai MAPK:n aktivoitumisen ja heikentämään GSH:n ehtymistä [403]. AD:n eläinmalleissa kahvin polyfenolit vähensivät hippokampuksen amyloidiplakkitaakkaa, mikä heikensi muistihäiriöitä ja kognitiivisia toimintahäiriöitä [404].

CAFCA (NCT04570085) on Lillen yliopiston suunnittelema monikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jonka tavoitteena on arvioida 30-viikon kofeiinihoidon vaikutusta kognitiivisiin toimintoihin Alzheimerin taudin varhaisessa ja keskivaikeassa vaiheessa [ 394].

Lipoiinihappo on molekyyli, jolla on anti-inflammatorisia toimintoja, ja se pystyy vähentämään NF-κB-aktiivisuutta in vitro TNF-stimuloiduissa soluissa [405] ja kykenee kierrättämään C-, E-vitamiinia ja glutationia [406].

Pienessä faasin I/II tutkimuksessa satunnaistettiin 39 AD-potilasta saamaan lipohappoa, kalaöljyä tai lumelääkettä ja arvioitiin kognitiivisten heikkenemisaste 12 kuukauden aikana, mikä antoi lupaavia tuloksia [407], ja sitä seurasi toinen vaihe I/II tutkimus, NCT01058941. 67 osallistujaa seurattiin 18 kuukauden ajan, jonka tuloksia ei ole vielä julkaistu.

Muita antioksidantteja koskevia kokeita on myös tehty tai ollaan meneillään. Esimerkiksi NCT00117403 oli vaiheen 1 koe, jossa aktiivinen haara otti yhdistelmänä E- ja C-vitamiinia, lipoiinihappoa ja koentsyymi Q10:tä 4 kuukauden ajan. Vaikka CSF-analyysi osoitti oksidatiivisen stressin markkerien vähenemistä, tutkijat varoittivat nopeammasta kognitiivisesta heikkenemisestä [408].

Prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa, johon osallistui 4 246 osallistujaa (PREADVISE, NCT00040378), jota seurattiin 7–12 vuoden ajan, pääteltiin, että E-vitamiini tai seleeni eivät voineet vaikuttaa kognitiivisen heikkenemisen nopeuteen [409].

Lisäksi vaiheen 3 koe, jossa verrattiin tokoferolin lisävaikutusta (TEAM-AD, NCT00235716), paljasti, että E-vitamiini osoitti lievää hyötyä lumelääkkeeseen verrattuna kognitiivisen heikkenemisen hidastamisessa, mutta se ei lisännyt memantiinin vaikutusta [410].

Parhaillaan rekrytoitavassa 1. vaiheen tutkimuksessa, NCT04430517, arvioidaan suun kautta 12 viikon ajan 1000 mg:n nikotiiniamidiribosidin saannin vaikutusta redox-tilaan, GSH-tasoihin ja mitokondrioiden toimintaan sekä kognitioon osallistujilla, joilla on lievä AD:n kognitiivinen vajaatoiminta [394]. vaiheen 1 koe glysiinin, alaniinin ja N-asetyylikysteiinin (Glutationi Alzheimerin taudissa, NCT04430517) täydentämisestä 24 viikon ajan on rekisteröity, mutta ei vielä värvää [394].

Latrepirdiinin on osoitettu prekliinisissä tutkimuksissa estävän lipidien peroksidaatiota ja estävän MPTP:n sekä jänniteriippuvaisten kalsiumionikanavien (Ca2+) avautumista hermosoluissa ja suojaavan A:n aiheuttamalta neurotoksisuudelta [411], samalla kun sillä on erittäin alhainen asetyylikoliiniesteraasi- estävä vaikutus, toisin kuin muut antihistamiinilääkkeet.

Viikoisessa avoimessa pilottitutkimuksessa 14 AD-potilaalla latrepirdiini osoitti kliinisiä etuja [411], mikä johti vaiheen 2 satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, lumekontrolloituun tutkimukseen, jossa käytettiin 60 mg latrepirdiiniä suun kautta 26 viikon ajan. 183 AD-potilasta (NCT00377715), mikä vahvisti positiivisen vaikutuksen kognitioon, käyttäytymiseen ja globaaliin toimintaan [412].

CONNECTION-tutkimus (NCT00675623), vaiheen 3 kliininen tutkimus 60 mg:lla latrepirdiiniä 6 kuukauden ajan 598 potilaalla, ei kuitenkaan pystynyt osoittamaan lääkkeen merkittävää vaikutusta lumelääkkeeseen verrattuna [413], eikä myöskään CONCERT (NCT00829374), vaihe 3. kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin kahta latrepirdiiniannosta lumelääkkeeseen 1003 potilaalla.

Useiden latrepirdiinin lievästä keskivaikeaan AD-potilailla tehtyjen tutkimusten meta-analyysi päätteli, että huolimatta joistakin vaatimattomista hyödyllisistä vaikutuksista käyttäytymiseen, kognitioon ja toiminnalliseen tilaan se ei vaikuta [414].

For more information:1950477648nn@gmail.com