Näkemyksiä neurodegeneratiivisten sairauksien patogeneesistä: keskittyminen mitokondrioiden toimintahäiriöihin ja oksidatiiviseen stressiin, osa 3
Jul 16, 2024
4.3.3. DNA
ROS voi aiheuttaa monenlaisia DNA-vaurioita, kuten emäsmodifikaatiota, deoksiribosemodifikaatiota, yksijuostekatkoja (SSB) ja kaksoisjuostekatkoja (DSB:itä), DNA:n ristisidoksia tai epäemäksisiä kohtia [235].
Kun opimme lisää biologiasta, huomaamme, että perusmuutokset voivat vaikuttaa ihmisen muistiin. Tämä ajatus on erittäin jännittävä, koska se tarkoittaa, että voimme käyttää näitä muutoksia aivotoimintamme parantamiseen ja tehostamiseen.
Tutkimukset ovat osoittaneet, että metylaation lisääminen eksoni-DNA:han voi vaikuttaa muistin muodostumiseen ja avaruudelliseen oppimiskykyyn. Ihmisen aivokudosnäytteistä DNA-emäs 5-hydroksimetyylisytosiini (5hmC) on tunnistettu ja sen ilmentyminen aikuisen ihmisen aivokuoren alueella on lisääntynyt.
Lisätutkimukset ovat osoittaneet, että uuden tiedon hankkiminen ja muistojen lujittaminen vaatii ainakin kahta erilaista aivotoimintoa, nimittäin "tallennusta" ja "toistoa". Tallennusvaiheessa kolinergiset neuronit vapauttavat asetyylikoliinia siirtääkseen tietoa lyhytaikaisesta muistista pitkäaikaiseen muistiin. Tässä prosessissa metylaasilla (DNA-metyylitransferaasi) on tärkeä rooli, koska sillä voi olla tärkeä rooli geenin ilmentymisen säätelyssä, kun uusia muistoja muodostuu.
Seuraavassa vaiheessa, lisääntymisvaiheessa, neuronit toistavat aiempia kokemuksia. Tämä tarkoittaa, että konsolidoitu muisti sijoitetaan pitkäaikaismuistiin, ja jotkut asiantuntijat uskovat, että näiden geenien metylaatio muuttuu muotoon, joka on erittäin helppo kääntää, kuten 5-hydroksimetyylisytosiiniksi. Eli yutianhapolla on keskeinen rooli pitkäaikaismuistin lujittamisessa.
Siksi voimme nähdä, että perusmuokkaus ja muisti liittyvät läheisesti toisiinsa. Tämä antaa meille suurta toivoa suunnitella uusia hoitoja aivojen tehokkuuden parantamiseksi, kuten kognitiivisen tehostamisen, ja kognitiivisten puutteiden välttämiseksi. Vaikka työtä on vielä paljon tehtävänä, tämä on yksi läpimurtotutkimuksista hermoston ymmärtämisessä ja tutkimisessa. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten nostaa asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa, jotka ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi Cistanche voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravintoa ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.
Hapetettu DNA on luultavasti yleisin DNA-leesioniinihermosolu [236]. Normaaleissa olosuhteissa ROS voi aiheuttaa jopa 50 000 DNA-vauriota/solu/päivä [237], ja viivästykset DNA-vaurion korjaamisessa voivat aiheuttaa genomisen epävakautta ja indusoida signaalikaskadeja, jotka johtavat solukuolemaan [238].
Soluilla on erilaisia korjausmekanismeja, kuten perusleikkauksen korjaus (BER), epäsuhtaisuuskorjaus (MMR), nukleotidien poistoremontti (NER) ja yhden (SSBR) ja kaksisäikeisen katkeamisen korjausmekanismi (DSBR) [239].
Hapetetut DNA-emäkset poistetaan pääasiassa BER/SSBR-mekanismilla, ja siihen sisältyy vaurioituneen emäksen poistaminen spesifisellä DNA-glykosylaasilla (DG), emäksisen kohdan viilto AP-endonukleaasilla (APE1) ja tuloksena olevan aukon täyttäminen DNA-polymeraasilla. ja vaurioituneen DNA-juosteen sulkeminen DNA-ligaasilla [240].
Useita DG:itä on tunnistettu, kuten urasiili-DNA-glykosylaasi (UDG), tymiini-DNA-glykosylaasi (TDG) tai hapettunut emässpesifinen DG, kuten 8-oksoguaniini (8-oksoG) DNA-glykosylaasi (OGG1) [ 241 242]. OGG1-1a osallistuu tuman DNA:n korjaukseen, kun taas OGG1-2a edistää mitokondrioiden DNA:n korjausta [243].
APE1 katkaisee DNA:n sokeri-fosfaattirungon emäksisessä kohdassa. Entsyymin fosforylaatio, kuten tapahtuu 1-metyyli-4-fenyylipyridiniumille (MPP+) altistumisen jälkeen, vähentää sen entsyymiaktiivisuutta ja johtaa vaurioituneen DNA:n kertymiseen hermosoluihin [244].
Mitokondrio-DNA on vielä alttiimpi oksidatiivisille vaurioille, koska mitokondrioiden genomi sijaitsee lähellä IMM:ää, mitokondrioiden ROS:n muodostumiskohtaa, ja koska siitä puuttuu suojaavia histoneita [245]. Koska mitokondrioiden DNA:n laadunvalvonta on ratkaisevan tärkeää viestinnässä ytimen kanssa, mitokondriot sisältävät antioksidantteja ja DNA:ta korjaavia entsyymejä, kuten OGG1 ja MUTYH (mutY DNA-glykosylaasi) [246].
Mitokondrioiden toimintahäiriö, kuten tapahtuu mtDNA-deleetioiden jälkeen, voi johtaa NF-κB:n aktivaatioon akalsineuriinista riippuvaisen signalointireitin kautta [247], ja se voidaan puolestaan indusoida erilaisilla signaalimolekyyleillä. Esimerkiksi PPAR-koaktivaattori 1 ja SIRT1 säätelevät mitokondrioiden toimintaa aktivoimalla mitokondrioiden transkriptiotekijä A:n (TFAM) ilmentymistä [248].
Oksidatiivisen stressin aiheuttaman lisääntyneen oksidatiivisen vaurion lisäksi neurodegeneratiivisissa sairauksissa, kuten AD tai PD, on kuvattu viallisia DNA-korjausmekanismeja [235].
PD-potilaiden dopaminergiset neuronit osoittivat mitokondriaalisen OGG1:n lisääntymistä ja korkeampia fosforyloidun APE1:n tasoja [249]. AD-potilaiden neuroneilla oli korkeammat hapettuneiden DNA-emästen tasot tuma- ja mitokondrio-DNA:ssa [250], OGG1-aktiivisuus väheni [251] ja UDG [252] -tasot olivat alhaisemmat verrattuna terveiden yksilöiden hermosoluihin.
4.3.4. RNA ja oksidatiiviset vauriot
RNA:ta on runsaampi, ja se muodostaa 80–90 % solujen nukleiinihaposta [253], ja se on alttiimpi oksidatiivisille vaurioille yksijuosteisen rakenteensa, himitokondrioiden läheisyyden, hapettuneen RNA:n korjausmekanismien puutteen ja heikomman suojan vuoksi. proteiinit DNA:han verrattuna [60 254].
RNA-molekyylien toiminnot solussa ovat monipuolisia, sisältäen ribosomaalisen RNA:n (rRNA:t), joka yhdessä siirto-RNA:n (tRNA) ja lähetti-RNA:n (mRNA) kanssa vastaa proteiinisynteesistä, mikroRNA:t (miRNA:t), jotka ovat translaation jälkeisiä. geeniekspression säätelijät ja pienet tuma- ja nukleolaariset RNA:t.
Perinteisesti mRNA:ta pidettiin koodaavana RNA:na [255]. Koodaamattomilla RNA:illa on tärkeä rooli mRNA:n silmukoinnin säätelyssä ja mRNA:n translaatiossa [256]. Aggressiivisin radikaali on hydroksyyliradikaali, joka syntyy Fentonin ja Haber–Weissin reaktioissa [257].
Se reagoi guaniinin kanssa muodostaen 8-hydroksiguanosiinia (8-OHG), joka on yksi yleisimmin käytetyistä RNA-hapetuksen biomarkkereista [253]. Oksidatiivisen hyökkäyksen aiheuttama RNA:n vaurio johtaa modifioituihin emäksiin ja nukleosideihin, tRNA:n pilkkoutumiseen ja fragmentoitumiseen, aminoasylaatioon tai kodoni-antikodoni-pariutumisvirheisiin [258] ja aiheuttaa suoria RNA-säikeen katkeamisia [259], emästen yhteensopimattomuutta tRNA:issa, translaatiovirheitä. [182] ja häiriintynyt proteiinisynteesi [260], joilla on merkittävä vaikutus solujen elinkykyyn.
Vaikka soluilla on useita mekanismeja, jotka hajottavat muuttuneita transkripteja, kuten nonsense-mediatedmRNA-hajoaminen (NMD) [261], nämä mekanismit ovat yleensä ylikuormitettuja ikääntymisen myötä. Näin ollen muuttuneet väärin laskostuneet proteiinit kerääntyvät [262].
5. Selektiivinen neuronien haavoittuvuus neurodegeneratiivisissa sairauksissa
Vaikka monet reitit, jotka johtavat lisääntyneeseen ROS-tuotantoon ja niiden seuraukset koskevat kaikkia soluja, jokainen hermostoa rappeuttava sairaus johtaa tiettyjen hermosoluryhmien rappeutumiseen, mikä sai tutkijat etsimään selityksiä tälle hermosolupopulaatioiden valikoivalle haavoittuvuudelle.
5.1. Selektiivinen hermoston haavoittuvuus Alzheimerin taudissa
AD:lle tyypillinen muistin menetys ja kognitiivinen heikkeneminen johtuvat entorinaalisen aivokuoren (EC), pääasiassa kerroksen II (ECII) hermosolujen, ja hippokampuksen, erityisesti CA1-alueen, atrofiasta [72].
Tutkimus on osoittanut, että näiden alueiden hermosoluilla on korkea energiatarve ja ne ovat erittäin herkkiä heikentyneelle hapen ja glukoosin saatavuudelle [263]. Lisäksi CA1- ja EC II -pyramidaaliset neuronit ovat glutamatergisiä ja siten alttiimpia NMDA:n eksitotoksisille vaikutuksille ja lisääntyneiden solunsisäisten kalsiumpitoisuuksien vahingollisille vaikutuksille [264], toisin kuin neokortikaalisia inhiboivia interneuronija, joilla on korkea Ca2+--sitoutumisproteiini [265]. ].
Hiljattain on kuvattu joukko haavoittuvien hermosolujen molekyylisiä tunnusmerkkejä. Esimerkiksi ECII-pyramidaalisissa neuroneissa taun silmukoinnin säätelijän aktiivisuus on heikentynyt, mikä todennäköisesti liittyy häiriintyneeseen mikrotubulusdynamiikkaan [266], mikä voi helpottaa tau:n leviämistä muille aivoalueille CA1-neuronien kautta [267].
Selektiivisesti haavoittuvien kiihottavien hermosolujen alapopulaatioiden osoitettiin ekspressoivan RORB:tä (RAR:iin liittyvä orphanreseptori B), samalla kun niillä on eroja synapseja koodaavien geenien ilmentymisessä aksoniin lokalisoituja proteiineja, kaliumkanavien alayksiköitä, G-proteiinia signaloivia molekyylejä ja välittäjäainereseptoreja [268].
RORB-ilmentymisen, fosforyloidun tau:n kertymisen ja hermodegeneraation välisiä yhteyksiä on kuitenkin edelleen karakterisoitava.
5.2. Selektiivinen neuronaalinen haavoittuvuus Parkinsonin taudissa
PD:n motoriset oireet johtuvat nigraalisten dopaminergisten hermosolujen katoamisesta, mikä johtaa dopamiinivajeeseen selkäjuoviossa [269]. Rakenteellisesti näissä hermosoluissa on erittäin pitkiä ja haarautuneita aksoneja (jopa 4,5 m), jotka ovat yhteydessä suureen määrään neuroneja (jopa 2,4 miljoonaa synapsia) [270 271], mikä vaatii suurtiheyttä aksonaalimitokondrioita ja haastaa mitokondrioiden bioenergetiikkaa [272].
Molekyylitasolla nigraalisten dopaminergisten hermosolujen Ca2+-puskurointikyky on alhainen huolimatta korkeista aktiivisuudesta riippuvaisista Ca2+-kuormista, mikä lisää OXPHOS- ja ROS-tuotantoa [273] ja voi edistää mtDNA-vaurioita [274]. Lisäksi dopamiinin metabolia itsessään johtaa ROS:n muodostumiseen ja aiheuttaa mtDNA-deleetioiden kertymistä [275].
5.3. Motorinen neuronien haavoittuvuus amyotrofisessa lateraaliskleroosissa
ALS:n patologinen tunnusmerkki on ylempien ja alempien motoristen neuronien rappeutuminen, joilla molemmilla on erittäin pitkät aksonit ja jotka ovat siten riippuvaisia oikeasta mitokondrioiden toiminnasta ja ihmiskaupasta [72].
Suuri motorisen yksikön koko asettaa suuria energeettisiä vaatimuksia selkäytimen motorisille neuroneille neurotransmission ja lihasten supistumisen ylläpitämiseksi [276].
Motoristen neuronien suhteellinen säilyminen okulomotorisissa, trochleaarisissa ja abducens-ytimissä voi liittyä pieneen määrään hermotettuja lihassyitä (enintään viisi lihassäiettä verrattuna vähintään 300:aan selkäytimen motoristen hermosolujen hermottamiin kuituihin) [277], erityisesti rypäleen hermo-lihasliitoksen kaltainen rakenne [278] sekä näiden hermosolujen korkea Ca2+-puskurointikyky [279].
6. Oksidatiivinen stressi neurodegeneratiivisissa sairauksissa
Tutkimukset ovat yhä useammin osoittaneet oksidatiivisten stressimarkkerien esiintymisen hermoston rappeutumissairauksia sairastavien potilaiden hermostossa, mutta molekyylien kulkureitit ovat vasta alkamassa selkiytyä.
AD:hen, PD:hen, HD:hen tai ALS:ään johtavien geneettisten vikojen kuvaus auttoi tunnistamaan mutanttiproteiinien alavirran vaikutukset, ja samankaltaiset reitit osoitettiin myöhemmin sairauksien idiopaattisissa muodoissa. Patofysiologia on kuitenkin vielä epätäydellisesti selvitetty huolimatta kertyneestä tiedosta, joka on jo johtanut terapeuttisiin yrityksiin.
6.1. Oksidatiivinen stressi Alzheimerin taudissa
Perheelliset AD-tapaukset, joissa on preseniliini 1:n (PS1) ja 2:n (PS2) mutaatioita, ovat yhdistäneet AD-patogeneesin häiriintyneeseen kalsiumin homeostaasiin [280]. PS:t ovat vuorovaikutuksessa ryanodiinireseptorien kanssa [281] ja vaikuttavat ER-mitokondrioiden kytkeytymiseen [282].
Itse asiassa korkeita MAM-lukuja on kuvattu AD-potilaiden eläinmalleissa ja fibroblasteissa tai AD-potilaiden aivokudoksessa [283]. Lisäksi A-aggregaatit voivat välittää Ca2+-siirtoa ER:stä emitokondrioihin MCU:n kautta [284], kun taas tau estää mitokondrioiden kalsiumin ulosvirtausta [285].
Lisäksi A voi muodostaa kalsiumia läpäiseviä kanavia kalvoissa [286 287], kun taas tau voi muodostaa ei-selektiivisiä ionikanavia lipidikaksoiskerroksissa [288]. Lisääntyneen mitokondrion kalsiumin haitalliset vaikutukset mitokondrioiden toimintahäiriöiden ja oksidatiivisen stressin aiheuttamisessa on kuvattu aiemmissa osissa.
Astrosyyteissä kalsiumia tunnistavien reseptorien (CaSR) kanssa vuorovaikutuksessa oleva A indusoi niiden alasäätelyä, jolloin viereiset neuronit erittävät vasta syntetisoitua A:ta, typpioksidia ja peroksinitriittiä [289].
Mitokondrioissa yksi varhaisimmista AD:hen liittyvistä muutoksista on ATP-syntaasin epoksidoituminen ja sen toiminnan heikkeneminen, joka on kuvattu EC-hermosoluissa jo Braakin vaiheissa I-II [290,291]. IMM:n sisällä, PUFA-rikkaaseen lipidikaksoiskerrokseen lisättynä ja lähellä mitokondriumatriisia, entsyymi on helppo kohde kompleksien I ja III synnyttämille vapaille radikaaleille [292].
Energisen epäonnistumisen lisäksi ATP-syntaasin modifikaatio lisää ROS-tuotantoa ja voimistaa biologisten molekyylien oksidatiivisia modifikaatioita [293].
Tässä kaskadissa useimmat modifioidut lipoksidaatiotuotteet osallistuvat energian aineenvaihduntaan, mikä lisää energian epäonnistumista, minkä jälkeen seuraavat proteiinit, jotka osallistuvat hermovälitykseen, antioksidanttipuolustukseen ja ionikanaviin, kuten taulukosta 1 näkyy.
Bioenergeettiset viat ja dysfunktionaaliset mitokondrioproteiinit heikentävät mitokondrioiden ja ytimen välistä kommunikaatiota ja ydinkoodattujen mitokondrioiden alayksiköiden tuontia, mikä johtaa säätely- ja rakenteellisten mitokondrioiden kompleksien ja entsyymien muuttuneeseen ilmentymiseen [299]. Lipidiaineenvaihdunta on myös muuttunut, ja lipidomisissa profiileissa on kuvattu muutoksia AD:ssa, erityisesti EC:ssä [300].
PUFA:iden oksidatiivinen vaurio johtaa näiden rasvahappojen vähenemiseen EC:n lipidilautoissa AD:n alkuvaiheista [301], millä on seurauksia kalvon paksuuteen, juoksevuuteen, kaarevuuteen sekä kalvoon sitoutuneiden proteiinien aktiivisuuteen, mikä edistää amyloidin amyloidogeenistä prosessointia. esiasteproteiini.
Näyttää siltä, että mitokondrioiden oksidatiivinen stressi, muuttunut lipidiaineenvaihdunta, lipidien peroksidaatio ja bioenergeettiset viat ovat kaikki osa itsestään jatkuvaa silmukkaa, joka myötävaikuttaa muuttuneen mitokondriodynamiikan, mitokondriokaupan, heikentyneen mitofagian ja heikentyneen ER-mitokondrioiden vuorovaikutuksen lisääntymiseen [290].
Amyloidibeetan (A) ja fosforyloidun tau:n solunsisäinen kertyminen indusoi suuren osan mitokondrioiden muuttuneesta dynamiikasta, joka ilmaistaan liiallisena mitokondrioiden fragmentoitumisena, mitokondrioiden määrän lisääntymisen ja koon pienentymisen myötä [302]. Sekä A että fosforyloitu tau lisäsivät Drp1:n GTPaasiaktiivisuutta, mikä johtaa liialliseen mitokondrioiden fragmentoitumiseen [303,304].
Mutantti-APP-solulinjoissa oli in vitro suuria pitoisuuksia mRNA:ta ja mitokondriaalisen fission proteiineja ja vähentyneet mRNA:n ja mitokondrioiden fuusioproteiinien tasot [305]. Fosforyloidun tau:n on myös osoitettu alentavan Opa1:tä ja lisäävän Mfn1:tä ja Mfn2:ta [306].
Lisäksi A:n sytoplasminen kertyminen johtaa Parkin- ja PINK1-tasojen ehtymiseen, mikä häiritsee mitofagian reittiä. Viallinen mitofagia johtaa autofagisten vakuolien kerääntymiseen hermosoluomaan ja toimintahäiriöisiin neuriitteihin [307], mikä on prosessi, jota tehostavat mitofagian erityispiirteet hermosoluissa, jossa kypsät lysosomit keskittyvät solurungolle, kun taas mitokondriot ulottuvat pitkin hermosolujen aksoneja ja dendriittejä. mitofagia on hitaampi prosessi [308].
Lisäksi A-oligomeerit ovat vuorovaikutuksessa aksonien distaalisissa osissa olevien autofagisten vakuolien kanssa, mikä johtaa mitokondrialaksonaalisen kuljetuksen estymiseen [309]. Lisäksi laboratoriomalleissa PS1-geenin mutaatiot muuttivat lysosomaalista happamoitumista [310] ja johtivat autofagiaan liittyvien geenien ilmentymisen vähenemiseen ERK/CREB-signalointireitin kautta [311].
Proteiini-taulla on myös tärkeä panos solun genomeiinin fysiologisten olosuhteiden suojaamiseen, koska se sitoo kromatiinia [236]. Taun hyperfosforyloitunut tila häiritsee tätä toimintoa luoden edellytykset hapettavamman DNA-vaurion aiheuttamiselle ja pidemmälle näiden DNA-vaurioiden korjaamiseen tarvittavalle ajalle [236].
Ei pidä unohtaa mikrogliaaktivaation ja kroonisen tulehduksen roolia AD:n patogeneesissä. Mikrogliat, hermoston synnynnäiset immuuni-makrofagien kaltaiset solut, muodostavat noin 10 % terveiden aikuisten aivojen solupopulaatiosta [312].
AD:ssa mikroglioissa on lisääntynyt komplementtireseptorien ilmentyminen, mikä johtaa NF-kB-signalointireitin, A-aktivoitujen Fc-reseptorien (joka indusoi MIP-makrofagien tulehdusproteiinin-1 ilmentymistä) ja lisääntyneeseen scavenger-reseptorien A{ ilmentymiseen. {4}} ja B (SCARA ja SCARB) [313,314]. A:n sitoutuminen SCARB-2:aan aktivoi mikrogliaa tuottamaan tulehdusta edistäviä sytokiinejä, kemokiineja ja ROS:ää [315].
Taun kohonneet tasot indusoivat maksun kaltaisten reseptorien ilmentymistä johtavat myös tulehdusta edistävien sytokiinien IL-1, IL-6 ja IL-8 vapautumiseen NF-KB:n kautta. signalointireitti [316]. Vaikka tulehdus aktivoi autofagian soluissa [108], koska autofagian heikkeneminen vaikuttaa myös mikrogliasoluihin, krooninen tulehduksellinen mikrogliafenotyyppi täydentää osaltaan hermosolujen vaurioita AD:ssa [317].
6.2. Oksidatiivinen stressi Parkinsonin taudissa
PD on toiseksi yleisin hermostoa rappeuttava sairaus, jossa on sekä kognitiivisia että hermolihasvaurioita.
Vaikka useimmat tapaukset ovat satunnaisia, useita mutaatioita on kuvattu PD:n familiaalisissa ja varhaisessa vaiheessa alkavissa muodoissa, kuten mutaatiot PARK1:ssä (koodaa PINK1), PARK2:ssa (koodaa Parkinia), PARK1/4:ssä (-synukleiini), PARK7:ssä (DJ1), PARK8 (LRRK2), PARK9 (ATP13A2) PARK17 (Vsp35), FBX07, GIGYF2 tai HTRA2 korostaen ubikvitiiniproteiinin hajoamisreitin, oksidatiivisen stressin, solujen eloonjäämisreitin, mitokondrioiden toiminnan ja apoptoosin osallistumista PD-patogeneesiin [1]13,31.
PD:n patologinen tunnusmerkki on pääasiassa synukleiinista koostuvien liukenemattomien inkluusioiden (Lewy-kappaleiden) kerääntyminen pääasiassa nigraalisiin dopaminergisiin hermosoluihin [61].
Toksiinin aiheuttamien Parkinsonin oireyhtymien tutkimus on auttanut selvittämään PD-patogeneesiä. 1900-luvulla altistumisen 1-metyylifenyyli4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahydrpyridiinille osoitettiin aiheuttavan oireita, jotka muistuttavat vakavaa parkinsonismia [319] häiritsemällä ETC:n kompleksin I kanssa.
Lisäksi kokeellisessa ympäristössä rotenoni, kompleksiI:n estäjä, johti apoptoosiin ihmisen neuroblastoomasoluissa, ja tätä havaintoa laajennettiin käsittelemään torjunta-ainealtistuksen osallisuutta PD:n etiologiassa [320].
Myöhemmin useat tutkijat raportoivat johdonmukaisesti mitokondrioiden ETC:n kompleksin I viasta, joka johti 30–40 %:n laskuun sen aktiivisuudessa [48 321], mikä johtui kompleksin I alayksiköiden tuotannon vähenemisestä, sen rakenteen tuhoutumisesta ja oksidatiivisista vaurioista. 322]. -synukleiini kohdistuu mitokondrioihin ja johtaa kompleksin Iaktiivisuuden vähenemiseen [323].
LLRK2 (leusiinirikas toistokinaasi 2) -mutaatiot voivat nostaa -synukleiinitasoja [324]. PINK1 ja Parkin säätelevät mitofagiaa, kuten aiemmin on kuvattu. DJ1 on tärkeä mitokondrioiden eheydelle ja dynamiikalle; DJ1:n yli-ilmentymisen on osoitettu vähentävän rotenonin indusoimaa mitokondrioiden fragmentaatiota PINK1:stä riippumatta [325].
Vakuuttava näyttö on osoittanut lisääntyneiden lipidi-, proteiini- ja DNA-hapetustuotteiden kertymisen PD:n rappeutuviin hermosoluihin [326–328] yhdessä antioksidantti-GSH:n [329] vähenemisen kanssa, mikä liittyy oksidatiiviseen stressiin PD:n patogeneesissä.
Aluksi ROS on luultavasti peräisin ETC:stä, ulkoisista tekijöistä ja dopamiinin autohapetuksesta [330], jota myöhemmin tehostaa dopamiinin monoamiinioksidaasi B -metabolia, tulehdusvasteet tai raskasmetallien osuus [331].
ROS:n on osoitettu indusoivan rautaa säätelevän proteiinin 1 epätavallista aktivaatiota, mikä myötävaikuttaa raudan kertymiseen dopaminergisiin soluihin [332]. Vetyperoksidi voi helposti diffuusoida vierekkäisiä hermosoluja, joissa se voi muodostaa hydroksyyliradikaaleja vuorovaikutuksessaan raudan kanssa [55].
PINK1-mutaatiot mitokondriaalisesti sijaitsevien molekyylien kinaasidomeenissa lisäävät myös solujen herkkyyttä oksidatiiviselle stressille [55,333].
For more information:1950477648nn@gmail.com
