Näkemyksiä neurodegeneratiivisten sairauksien patogeneesistä: keskittyminen mitokondrioiden toimintahäiriöihin ja oksidatiiviseen stressiin, osa 1

Tiivistelmä: Väestön ikääntyessä hermostoa rappeuttavien sairauksien ilmaantuvuus lisääntyy. Intensiivisen tutkimuksen ansiosta on tehty tärkeitä askeleita patogeneettisten kaskadien selvittämisessä, ja ne ovat vaikuttaneet merkittävästi mitokondrioiden toimintahäiriöihin ja oksidatiiviseen stressiin.

Nykyaikaisen lääketieteen ja elintason jatkuvan paranemisen myötä ihmisten keskimääräinen eliniänodote pidentyy jatkuvasti, mikä tarkoittaa myös sitä, että väestön ikääntyminen on yhä vakavampaa. Vaikka vanhukset joutuvat kohtaamaan monia terveys- ja elämänongelmia, muistin menetys ei välttämättä ole yksi näistä ongelmista.

Itse asiassa on monia vanhuksia, joilla on erinomainen muisti. He eivät voi vain ylläpitää jokapäiväistä elämäänsä, vaan myös käyttää kokemustaan ​​ongelmien ratkaisemiseen. Mitä tulee muistin heikkenemiseen, monet ihmiset ajattelevat, että tämä johtuu iästä, mutta itse asiassa tämä on vain väärinkäsitys.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että sillä ei ole suoraa yhteyttä, joka ei tarjoa menetyksiä ja väestön ikääntymistä. Olivatpa nuoret tai vanhat, aivoillamme on kyky korjata itseään, kunhan harjoittelemme säännöllisesti, voimme parantaa muistiamme. Vanhusten muistin heikkeneminen johtuu enemmän siitä, että heidän aivonsa eivät ole täysin käyttäneet, mikä johtaa aivojen heikkenemiseen.

Voimme toteuttaa joitain toimenpiteitä muistimme vahvistamiseksi, kuten harjoittelemalla aivojamme erilaisten toimintojen, kuten lukemisen, kirjoittamisen, maalaamisen, matkustamisen ja seurustelun kautta. Lisäksi voimme kiinnittää huomiota ruokavalioon ja elämäntapatottumuksiin, kuten hyvän unen laadun ylläpitämiseen, tasapainoiseen ruokavalioon ja epäterveellisten käytösten, kuten tupakoinnin tai juomisen, välttämiseen.

Siksi meidän ei pidä korostaa väestön ikääntymisestä johtuvaa muistin heikkenemistä, vaan pitäisi olla aktiivisempi harjoittelemassa ja ylläpitämässä aivoja. Muistiamme parantamalla voimme suojella terveyttämme ja vapaata elämäämme. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche on perinteinen kiinalainen lääkeaine, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanchen vaikutus tulee sen sisältämistä erilaisista vaikuttavista ainesosista, kuten tanniinihaposta, polysakkarideista, flavonoidiglykosideista jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin eri tavoin.

Napsauta Tiedä 10 tapaa parantaa muistia

Alzheimerin taudin, Parkinsonin taudin ja amyotrofisen lateraaliskleroosin hoito on kuitenkin pääosin oireenmukaista, mikä tuottaa vähäisiä hyötyjä ja enintään hidastaa taudin etenemistä.

Vaikka prekliinisissä olosuhteissa mitokondrioiden toimintahäiriöihin ja oksidatiiviseen stressiin kohdistuvat lääkkeet tuottivat rohkaisevia tuloksia, kliiniset tutkimukset epäonnistuivat tai niillä oli epäselviä tuloksia. On todennäköistä, että kliinisen diagnoosin ajankohtaan mennessä patogeneettiset kaskadit ovat täydellisiä ja huomattava määrä neuroneja on jo degeneroitunut, mikä tekee mahdottomaksi mitokondrioihin kohdistettujen tai antioksidanttimolekyylien pysäyttämisen tai kääntämisen.

Kunnes jatkotutkimukset tarjoavat tehokkaampia molekyylejä, terveelliset elämäntavat, runsaasti ravinnon antioksidantteja ja eksogeenisten hapettimien välttäminen voivat lykätä hermoston rappeuman alkamista, kun taas perhetapaukset voivat hyötyä geenitestauksesta ja prekliinisessä vaiheessa aloitetusta aggressiivisesta terapiasta.

Avainsanat: mitokondrioiden toimintahäiriöt; oksidatiivinen stressi; antioksidantit; Alzheimerin tauti; Parkinsonin tauti; amyotrofinen lateraaliskleroosi.

1. Johdanto

Ikääntyminen yhdistää joukon fysiologisia puutteita ja vaihtelevaa kognitiivista heikkenemistä, mikä on myös merkittävä riskitekijä hermostoa rappeutuville sairauksille, kuten Alzheimerin taudille (AD), Parkinsonin taudille (PD) tai amyotrofiselle lateraaliskleroosille (ALS) [1].

Valtava määrä tutkimusta, jonka tarkoituksena oli selvittää ikääntymisen ja hermoston rappeutumisen mekanismeja, nousi esiin useita palapelin palasia, mutta meillä on vielä pitkä matka koko kuvan ymmärtämiseen. Näyttää kuitenkin siltä, ​​että vapaiden radikaalien aiheuttamilla oksidatiivisilla vaurioilla ja mitokondrioiden toimintahäiriöillä on tärkeä rooli molemmissa prosesseissa.

2. Normaali ikääntyminen

Aivojen ikääntyminen tapahtuu molekyyli-, solu- ja histologisella tasolla [2]. Se yhdistää hermosolujen metabolisen aktiivisuuden alhaisemmat tasot, hienovaraiset muutokset hermosolujen rakenteessa useissa neuronaalisissa piireissä, samoin kuin synaptinen surkastuminen, solun luuston poikkeavuudet, fluoresoivien pigmenttien kerääntyminen sekä reaktiiviset astrosyytit ja mikroglia [3,4].

Tutkimusten mukaan hypotalamus käynnistää ja kontrolloi koko kehon energia-aineenvaihdunnan asteittaista heikkenemistä [5,6]. Hypotalamus säätelee neurohormonien erittymisen, yhteyksien endokriiniseen järjestelmään ja oreksinergisen ytimen projektioiden retikulaariseen aktivointijärjestelmään [5] kautta stressitasoja, aineenvaihduntaa, unta ja vaikuttaa subjektiivisesti havaittuun elämänlaatuun ja sosiaalisten suhteiden muodostumiseen. 7–9].

Suprakiasmaattisen ytimen rappeutuminen voi lisäksi edistää vuorokausirytmihäiriöitä ja heikentynyttä unta [10–12]. Unen rajoittaminen voi aiheuttaa hermosolujen myrkyllisten jätteiden kerääntymisen ja rajoittaa neurogeneesiä ikääntyvissä aivoissa, mikä käynnistää noidankehän, joka lisää neurodegeneratiivista prosessia [13].

Muut tekijät vaikuttavat aivosolujen aineenvaihdunnan hidastumiseen. Aivojen aineenvaihdunta perustuu pääasiassa jatkuvaan glukoosin ja hapen saantiin verenkierron kautta ja rajoitetussa määrin laktaattiin [14].

Glukoosinkuljettajat (GLUT:t) välittävät neuronaalista glukoosinottoa, minkä jälkeen heksokinaasi muuntaa sen glukoosi-6-fosfaatiksi (G6P). Sellaisenaan ATP:n saatavuus, riippuen hapen saannista ja mitokondrioiden oksidatiivisesta fosforylaatiosta (OXPHOS), häiritsee glukoosin ottoa [5,15]. OXPHOS tuottaa huomattavasti suurempia määriä ATP:tä kuin glykolyysi [16,17].

Ikääntyessä heikentynyt aineenvaihdunta voi johtua mitokondrioiden toimintahäiriöistä ja vähentyneestä ATP-synteesiä sekä verisuonimuutoksista, jotka johtavat rajoitettuun hapen saantiin.

Solujen suuri energiankulutus hermostossa, jota käytetään synaptiseen siirtoon (noin 80 % aivojen energiankulutuksesta) [18,19], synaptogeneesiin ja synaptiseen karsimiseen [18,20], liittyy reaktiivisen hapen nopeaan muodostumiseen. pääasiassa mitokondrioiden elektronien kuljetusketjusta (ETC) vuotaneiden elektronien avulla.

Antioksidanttipuolustus ei pysty neutraloimaan liiallista vapaiden radikaalien muodostumista, ja se johtaa oksidatiiviseen stressiin, joka on osallisena ikääntymisessä 1950-luvulta lähtien, jolloin Harman ehdotti, että vapaiden radikaalien aiheuttamat biomolekyylien, kuten proteiinien, lipidien ja DNA:n vauriot heikentävät niiden biokemiallisia ja fysiologinen toiminta ikääntymisessä [21].

Itse asiassa tutkimukset ovat osoittaneet muuttuneen fosfolipidien koostumuksen ikääntyneiden ihmisten ja eläinten aivoissa sekä lisääntyneen malondialdehydin (lipidiperoksidaatiomerkki) muodostumisen, joka muodostaa kerrostumia, jotka liittyvät intraneuronaaliseen lipofussiiniin [22], ja kohonneita karbonyylijäämiä (proteiinien hapettumisen merkki). 23].

Lisäksi ikääntyminen heikentää antioksidanttipuolustusjärjestelmiä, kuten astrosyyttisen glutationijärjestelmää [24], mikä edelleen voimistaa oksidatiivista stressiä [2]. Mitokondrioissa tapahtuu useita ikääntymiseen liittyviä muutoksia, kuten fragmentoitumista tai laajentumista [25], lisääntynyttä mitokondrioiden DNA:ta (mtDNA) ) oksidatiiviset vauriot [26], hengitysketjun [27] ja kalsiumin homeostaasin [28] toimintahäiriöt.

Nämä muutokset liittyvät solunsisäisten NAD+-tasojen vähenemiseen, mikä heikentää NA-riippuvaisten entsyymien, kuten sirtuiinien (SIRT) ja histonideasetylaasien toimintaa [29,30]. Sirtuiinit ovat erittäin evoluutionaarisesti konservoituneita entsyymejä, jotka osallistuvat eliniän ja ikääntymisen säätelyyn eri organismeissa, hiivasta nisäkkäisiin [31].

Nisäkkäillä SIRT 3, 4 ja 5 sijaitsevat mitokondrioissa, SIRT 2 sytosolissa ja SIRT 1, 6 ja 7 sijaitsevat tumassa [32]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että SIRT 1, pääasiassa hypotalamuksessa, on avaintekijä nisäkäsorganismien ikääntymisen ja pitkäikäisyyden hallinnassa [33,34].

Telomeerien lyhentämisellä, joka edistää kromosomaalista stabiilisuutta solujen replikaation aikana [35], ei alun perin pidetty tärkeänä vaikutuksena aivoissa, koska neuronit ovat pohjimmiltaan postmitoottisia soluja, jotka eivät enää replikoidu.

Tämä näkemys on kuitenkin kyseenalaistettu osoittamalla solusyklin aktiivisuutta 10–20 prosentissa hermosoluista terveen ikääntymisen aivokuoressa ja AD:ssa [36,37] sekä hermoston kantasolujen läsnäololla subventrikulaarisilla ja subgranulaarisilla alueilla. suonikalvon punokset ja aivokalvot [38]. Lisäksi gliasolut (erityisesti mikroglia) replikoituvat aktiivisesti, ja telomeerit lyhenevät vähitellen jokaisen solureplikaation jälkeen [39].

Ikääntyminen indusoi myös tulehduksellista fenotyyppiä, jonka aikana ydintekijä-κB (NF-κB) käynnistää tuumorinekroositekijän (TNF-) ja erilaisten tulehduksellisten interleukiinien (IL-1, IL) transkription vasteena mutaatioille ja DNA-vaurioille. -6, IL-8) [40].

ROS:illa on ratkaiseva rooli tässä prosessissa, koska ne fosforyloivat ja hajottavat IκB:tä, joka sitoutuu NF-κB:hen ja inaktivoi sitä [41]. Pienet määrät ROS:ia käynnistävät eloonjäämistä edistäviä signalointikaskadeja, aktivoitunut NF-κB suppressoi c-Jun N-terminaalisia kinaaseja (JNK:t) ja apoptoosia sekä lisää antioksidantti- ja anti-apoptoottisia geenejä, kuten mangaanisuperoksididismutaasia (MnSOD) [42].

Korkeat ROS-pitoisuudet kuitenkin aktivoivat NF-KB:n kautta kulkevia proteiinikinaaseja ja käynnistävät solun stressisignalointireittejä. Vaurioituneet neuronit muuttavat ionitasapainoa interstitiaalisessa tilassa ja johtavat sytokiinien vapautumiseen, mikä aktivoi mikrogliaa [43,44].

Vaikka TNF:llä on tärkeä rooli oppimisessa ja synaptisessa plastisuudessa [45], liiallinen mikrogliaaktivaatio aiheuttaa synapsien rappeutumista ja toimintahäiriöitä, jotka ovat tyypillisiä ikääntymiselle ja hermoston rappeutumiselle [46].

Lisäksi tulehdusvasteet indusoivat muita transkriptiotekijöitä, kuten signaalinmuuntimen ja transkription aktivaattorin (STAT-1) ja peroksisomiproliferaattorin aktivoiman gammareseptorin (PPAR), joista jälkimmäisellä on tärkeä rooli mitokondrioiden biogeneesissä [47] .

Sellaisenaan vanhenemiseen (SASP) liittyvä eritysfenotyyppi, erityisesti astrosyyteissä, voi laukaista useita ikään liittyviä hermostoa rappeuttavia sairauksia [48].

3. Mitokondriot aivoissa

Aivojen korkea metabolinen aktiivisuus perustuu pääasiassa oksidatiiviseen fosforylaatioon ATP:n tuotannossa. Mitokondrioilla on kuitenkin myös muita tärkeitä toimintoja aivoissa.

Jatkuva signalointi johtaa jatkuviin vaihteluihin sytosolisten kalsiumpitoisuuksien välillä ja mitokondrioilla yhteistyössä endoplasmisen retikulumin kanssa on ratkaiseva rooli neurotransmission säätelyssä puskuroimalla kalsiumia presynaptisissa terminaaleissa ja säätelemällä somatodendriittisiä kalsiumtasoja [49,50]. Lisäksi mitokondriot säätelevät solukiertoa ja hallitsevat solukuolemaa [51].

Näiden monimuotoisten toimintojen suorittamiseksi mitokondrioiden kunto on ratkaisevan tärkeä, mikä edellyttää tehokkaita laadunvalvontamekanismeja [52], jotka saavutetaan mitokondrioiden biogeneesin ja fission kautta (yksittäisen organellin erottaminen kahdeksi tai useammaksi tytärorganelleksi, mikä on välttämätöntä jakautuvien tai kasvavien solujen asuttamiseksi riittävä määrä mitokondrioita), fuusio (prosessi, jossa mitokondriot jakavat olennaisia ​​komponentteja) ja mitofagia (vaurioituneiden mitokondrioiden eliminaatio ennen kuin ne johtavat koko solun apoptoosiin) [53,54].

Lisäksi mitokondrioiden on kuljetettava aksoneja pitkin energian tuottamiseksi koko aksonissa [2].

3.1. Mitokondrioiden hengitysketju ja ROS-tuotanto

Mitokondriossa on sienimäinen ulkoinen mitokondriaalinen kalvo (OMM), joka mahdollistaa pienten ionien ja varautumattomien molekyylien vapaan liikkumisen, ja läpäisemätön sisäinen mitokondriokalvo (IMM), joka ympäröi mitokondriomatriisin.

IMM:n ja OMM:n välissä on kalvojen välinen tila [55]. Mitokondriaalinen elektronien kuljetusketju (ETC) koostuu useista IMM:ssä sijaitsevista proteiinikomplekseista, jotka käyttävät elektroneja, jotka on poistettu Krebsin syklistä pelkistetyn nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin (NADH) ja flavinadeniinidinukleotidin (FADH2) avulla protonien pumppaamiseksi matriisista kalvojen väliseen tilaan. potentiaalisen gradientin luominen IMM:n poikki, jota käytetään OXPHOS:n viimeisessä vaiheessa ATP:n syntetisoimiseen [56].

Toimiakseen oikein, nämä kompleksit on koottava laskostetulla IMM:llä (mitokondriaaliset cristae) erityisesti konfiguroiduiksi rakenteiksi [57]. Jopa normaaleissa olosuhteissa 1–2 % kokonaishapenkulutuksesta vuotaa ja tuottaa ROS:ää [58].

Ainakin kahdeksan mitokondriokohtaa pystyy tuottamaan ROS:ää, ja kompleksit I, II ja III ovat pääasiallisia vaikuttajia [55,59]. Lipidiperoksidaatiossa, proteiinien hapettumisessa ja DNA-vaurioissa muodostuva ROS voi muuttaa mitokondrioiden toimintaa ja lisätä nopeutta. ROS-tuotannon kasvu, joka huipentui hermosolujen rappeutumiseen [60,61].

3.2. Mitokondrioiden ja solujen kalsiumin homeostaasi

Kalsium osallistuu moniin hermosolujen toimintoihin, kuten erilaistumiseen, rakkuloiden vapautumiseen ja synaptiseen siirtymiseen tai solukuolemaan ja eloonjäämiseen [62,63]. Ohimenevät vaihtelut sytosolisessa Ca2+:ssa toimivat toissijaisina lähettiinä.

Vapaat sytosoliset Ca2+-tasot ovat nanomolaarisia, kun taas solunulkoiset tasot ovat millimolaarisia. Kalsiumin sisäänvirtaus tapahtuu ligandiohjattujen tai jänniteohjattujen kalsiumkanavien (VGCC) kautta, mutta Ca2+ voi vapautua myös solunsisäisistä Ca2+-varastoista, joista endoplasmisella retikulumilla (ER) on keskeinen rooli [64]. Agonistin sitoutuminen inositoli-1,4,5-trifosfaatti (IP3) -reseptoreihin tai ryanodiinireseptoreihin (RyRs) aiheuttaa Ca2+:n vapautumisen ER:stä [65].

Kuitenkin, jotta sytosolisen Ca2+ lisääntyminen olisi lyhytkestoista, kalsiumin on poistuttava nopeasti kalsiumin ulosvirtauksen kautta, sitoutuminen Ca2+-puskuroiviin proteiineihin [66] tai imeytyminen ER:ään tai mitokondrioihin [62]. .

Ca2+ ulosvirtaus saadaan aikaan plasmakalvolla Ca2+-ATPaasi, joka pumppaa Ca2+konsentraatiogradienttia vastaan ​​samalla kun hydrolysoi ATP:tä, ja Na+/Ca2+-vaihtimella (NCX) ), joka luottaa natriumgradienttiin Ca2+:n puristamiseen [67].

ER Ca2+:n oton suorittaa ATP-riippuvainen sarko-endoplasminen retikulumin Ca2+-ATPaasi (SERCA) [68], kun taas mitokondrioiden Ca2+-otto tapahtuu jännitteestä riippuvaisen anioniselektiivisen vaikutuksen kautta. kanavaproteiinit (VDCA:t), jotka välittävät Ca2+:n siirtymistä kalvojen väliseen tilaan, josta IMM:ssä sijaitseva mitokondriaalinen Ca2+-uniportteri (MCU) siirtää kalsiumia edelleen mitokondriomatriisiin.

Mitokondrioiden kalsiumin lisääntyminen aktivoi ETC-dehydrogenaasit ja ATP-tuotannon [69]. Kalsiumin ylikuormitus voi kuitenkin muuttaa mitokondriaalisen kalvon potentiaalia, avata mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokosia (MPTP) ja johtaa sytokromi c:n vapautumiseen [70].

Sellaisenaan mitokondrioiden Ca{0}}-pitoisuudet on säädettävä tarkasti.

Mitokondriaalinen Na+/Ca2+-vaihdin, joka sijaitsee IMM:ssä ja jota kutsutaan nimellä NCLX, koska se pystyy myös vaihtamaan Li+:n Ca2+:ksi, puristaa Ca2+:a mitokondriomatriisista käyttämällä sähkökemiallista gradienttia. Na+[71], kun taas membraanien välisestä tilasta Ca2+ pursottuu Na+/Ca2+-vaihtimella 3 ja VDAC:illa [72]. Kuva 1 havainnollistaa mekanismeja, jotka liittyvät solun kalsiumin homeostaasiin.

Kuva 1. Solunsisäinen kalsiumin homeostaasi. Solujen Ca2+-virtausta välittävät jänniteriippuvaiset kalsiumkanavat (VGCC), ligandiportti kalsiumkanavat (LGCC) ja poikkeuksellisissa olosuhteissa natrium/kalsiumvaihtajan (NCX) käänteinen toiminta.

Lisäksi Ca2+ voi vapautua ER:stä sen jälkeen, kun inositoli-1,4,5-trifosfaatti (IP3) sitoutuu spesifisiin reseptoreihin (IP3R) tai ryanodiinireseptoreihin (RyR).

IP3 syntyy sitoutumalla ligandeja plasmalemman G-proteiiniin kytkettyihin reseptoreihin, mikä aktivoi fosfolipaasi C:n pilkkomaan fosfatidyyli-inositoli-4,5-bifosfaattia, jolloin syntyy toinen lähetti-IP3.

Ylimääräinen sytosolinen kalsium poistuu NCX:n ja plasmamembraanin Ca2+ ATPaasin (PMCA) kautta ja ERCA:n kautta sarkoendoplasman Ca2+-ATPaasin (SERCA) kautta.

Mitokondriot puskuroivat sytosolista kalsiumia mitokondriaalisen kalsiumin uniporterin (MCU) kautta ja puristavat ylimääräisen Ca2+:n Na+/Ca2+-vaihtajan (NCLX) kautta. Lisäksi sytosoliset Ca2+-sitoutumisproteiinit (CBP) toimivat signaalimuuntimina.

Säädettäessä solunsisäisiä Ca2+-pitoisuuksia mitokondriot ovat vuorovaikutuksessa ER:n kanssa mitokondrioihin liittyvien ER-kalvojen (MAM) [73] kautta, mikrodomaineissa, joissa OMM on vain 10–100 nanometrin päässä ER:stä [74,75].

Nämä alueet ovat rikastettuja ininositoli 1,4,{2}}trifosfaattireseptoreita (IP3R) [76], jotka muodostavat toiminnallisia komplekseja VDAC:ien kanssa lämpösokkiproteiini 70 -perheeseen kuuluvan kaperonin Grp75 (glukoosisäädelty proteiini 75) kautta [77]. ].

IP3R-Grp75-VDAC-kompleksit säätelevät Ca2+-siirtoa ER:stä mitokondrioihin [74]. ER:n kiinnittymistä mitokondrioihin säätelee fosfofuriinin hapan klusterilajitteluproteiini 2 (PACS2) [78]. PACS2-deleetion aiheuttamat vähentyneet kontaktikohdat ER:n ja mitokondrioiden välillä johtavat mitokondrioiden fragmentoitumiseen ja apoptoosiin [79].

PACS2 on toiminnallisesti kytketty fosfatidyyliseriinisyntaasiin-1 (PSS1), MAM:issa sijaitsevaan entsyymiin, joka välittää lipidien siirtoa ER:n ja mitokondrioiden välillä [80]. PACS2:n ja PSS1:n todettiin lisääntyneen AD-siirtogeenisillä hiirillä sekä ihmispotilailla, joilla oli myöhään alkava AD [74,81]. Useita muita kalsiumin homeostaasiin ja signalointikaskadeihin osallistuvia MAM-komponentteja on kuvattu, kuten:

- Bap31 (B-solureseptoriin liittyvä proteiini 31), joka on vuorovaikutuksessa OMM-proteiinin Fis1 kanssa [82];

- VAPB (vesikkeliin assosioitunut kalvoproteiiniin liittyvä proteiini B), joka on vuorovaikutuksessa OMM-proteiinin tyrosiinifosfataasin kanssa vuorovaikuttavan proteiinin 51 kanssa [83];

- Sig-1R (Sigma ei-opioidinen solunsisäinen 1-reseptori 1), kaperoni, joka sitoo Grp78:aa; ER-stressiolosuhteissa Grp78 dissosioituu ER-lipidilautoista ja aktivoi laskostuneen proteiinivasteen (UPR) [ 84,85];

- Proteiinikinaasin kaltainen endoplasminen retikulumkinaasi (PERK), joka aktivoituessaan vähentää proteiinisynteesiä, kunnes kertynyt laskostumaton proteiini on puhdistettu [86].

3.3. Mitokondrioiden dynamiikka

Mitokondriot ovat dynaamisia organelleja, jotka pystyvät muuttamaan lukumääräänsä, muotoaan, kokoaan ja sijaintiaan sytoplasmassa tasapainottamalla huolellisesti kahta vastakkaista prosessia: mitokondrioiden fuusiota ja fissiota [87].

Fissiota säätelee kaksi proteiinia: Drp1 (dynamiiniin liittyvä/kaltainen proteiini 1) ja Dnm2 (dynamiini 2) [88]. Ensimmäinen vaihe on endoplasmisen retikulumin kääriminen mitokondrioiden ympärille ja jälkimmäisen halkaisijan pienentäminen 300–500 nm:stä noin 150 nm:iin [89]. Replikoituvan mtDNA:n spatiaalinen assosiaatio ER-mitokondrioiden kontaktikohtien kanssa selittää mtDNA:n jakautumisen replikoituvissa organelleissa [90].

Tämän vaiheen jälkeen sytosolinen proteiini Drp1 rekrytoidaan jo merkittyyn supistumiskohtaan OMM:ssä ja sitoutuu fosfolipidikalvoon adapteriproteiineilla, kuten MFF (mitokondrioiden fissiotekijä) ja mitokondrioiden dynamiikkaproteiineilla 49 ja 51 (MiD49 ja MiD51) [91].

Drp1:n rekrytoinnin jälkeen mitokondrioiden ympärille muodostuu rengasmainen rakenne [92], minkä jälkeen GTP-hydrolyysi voimistaa mitokondriokalvon supistumista [87].

Viimeinen vaihe on Dnm2:n, GTPaasin, rekrytointi, joka kerääntyy merkittyyn paikkaan ja suorittaa fissioprosessin loppuun [93]. IMM:n supistuminen ja jakautuminen on kalsiumista riippuvaista, ja sitä esiintyy ER:n ja mitokondrioiden kosketuskohdissa, mahdollisesti jopa ennen Drp1:n rekrytointia [94].

Mitokondrioiden fuusio on päinvastainen prosessi, jossa kahden mitokondrion kalvot sulautuvat yhteen, jolloin syntyy yksi ainoa mitokondrio ja mahdollistaa olennaisten komponenttien jakamisen kahden organellin välillä.

Prosessia säätelee kaksi muuta proteiinia, joilla on GTPaasiaktiivisuutta, Mfn1 ja Mfn2 (mitofusiinit 1 ja 2) OMM:n fuusioimiseksi, kun taas IMM:n fuusio on toisen GTPaasin, OPA1:n (optinen atrofia 1) hallinnassa [95].

Kahden mitokondrion liittämisen jälkeen (välitteisesti GTP-domeenien kautta), kaksi vierekkäistä OMM:ää lisäävät kosketuspinta-alaansa, minkä jälkeen niiden fuusio johtuu GTP-hydrolyysistä, myöhemmistä konformaatiomuutoksista ja Mfns:n oligomeroitumisesta [96].

OMM-fuusion jälkeen IMM-fuusiota välittää IMM-insertti OPA1, jonka kaksi kalvoon sitoutunutta metalloproteaasia, OMA1 ja YME1L, voivat pilkkoa, mikä johtaa kahteen suuren molekyylipainon fragmenttiin (L-OPA1) ja kolmeen lyhyempään fragmenttiin (S-OPA1) [97] .

L-OPA1:n vuorovaikutus IMM:ään lisätyn kardiolipiinin kanssa on ratkaisevan tärkeää kalvofuusion edistämisessä [98]. OPA1:n OMA1:n tai YME1L:n pilkkomisen välinen tasapaino säätelee mitokondrioiden fissiota [99].

OXPHOS:n stimulaatio indusoi OPA1:n YME1L:n pilkkoutumista ja mitokondriofuusion, kun taas OPA1:n pilkkominen OMA1:n vaikutuksesta on stressireaktio, ja se voi myös indusoida mitokondrioiden fragmentoitumista [87].

For more information:1950477648nn@gmail.com