Tietoa SARS-CoV:sta-2 Omicron-muunnelman immuunipakomahdollisuuksiin ja vaihtoehtoisiin riippumattomiin mahdollisiin hoitomahdollisuuksiin, osa 1

ABSTRAKTI

Omicron, vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2:n (SARS-CoV2) uusin variantti, havaittiin ensimmäisen kerran marraskuussa 2021 Botswanassa Etelä-Afrikassa. Muihin SARS-CoV-2-variantteihin verrattuna Omicron on mutoitunein, ja genomissa on 50 mutaatiota, joista suurin osa on piikki (S) -proteiinissa. Nämä mutaatiot voivat auttaa Omicronia välttämään isännän immuniteetin rokotetta vastaan. Epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että Omicron on erittäin tarttuva ja leviää nopeasti, mutta aiheuttaa huomattavasti vähemmän vakavaa tautia kuin villityypin kanta ja muut SARS-CoV-muunnelmat-2. Lisääntyneen tarttuvuuden ja suuremman uudelleentartunnan ansiosta Omicronista on nyt tullut hallitseva variantti maailmanlaajuisesti, ja sen ennustetaan pystyvän välttämään rokotteen aiheuttamaa immuniteettia. Useat kliiniset tutkimukset, joissa käytettiin plasmanäytteitä henkilöiltä, ​​jotka saivat kahta annosta Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymää COVID-19-rokotetta, ovat osoittaneet heikentyneen humoraalisen immuunivasteen Omicron-infektiota vastaan, mutta T-soluvälitteinen immuniteetti säilyi hyvin.

Vaikea akuutti hengitystieoireyhtymä (SARS) on SARS-koronaviruksen aiheuttama akuutti hengitystiesairaus. SARS-virus hyökkää ihmisen immuunijärjestelmää vastaan, mikä johtaa kehon vastustuskyvyn heikkenemiseen, mikä lisää virusinfektion riskiä, ​​mikä johtaa taudin etenemiseen ja vakaviin seurauksiin.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että SARS-virus hyökkää suoraan immuunisoluihin ja laukaisee tulehdusreaktion, mikä heikentää kehon vastustuskykyä. Kun immuniteetti on heikentynyt, kehon on vaikea vastustaa virusta tehokkaasti, mikä johtaa taudin etenemiseen ja vakaviin seurauksiin. Lisäksi SARS-virustartunnan saaneiden potilaiden immuniteetti voi olla heikentynyt pitkäaikaisen viruslääkehoidon vuoksi.

Siksi vahvan immuniteetin ylläpitäminen on avain SARS-virustartunnan estämiseen. Tämä voidaan saavuttaa terveillä elämäntavoilla, hyvällä ravinnolla, riittävällä unella, kohtuullisella liikunnalla, säännöllisillä terveystarkastuksilla jne. Virusepidemian aikana tulee kiinnittää enemmän huomiota henkilökohtaiseen hygieniaan, käsien usein pesemiseen, maskien käyttämiseen ja muihin ennaltaehkäiseviin toimenpiteisiin. virustartunnan välttämiseksi. Joten meidän pitäisi ymmärtää, että meidän on parannettava vastustuskykyämme. Cistanche voi parantaa merkittävästi immuniteettia. Lihan polysakkaridit voivat säädellä ihmisen immuunijärjestelmän immuunivastetta, parantaa immuunisolujen stressikykyä ja vahvistaa immuunisolujen vastustuskykyä. Bakterisidinen vaikutus.

Napsauta cistanchen terveyshyötyjä

T-soluvälitteinen immuniteetti suojaa vakavilta taudeilta, joten Omicronin aiheuttama sairaus pysyy lievänä. Tässä katsauksessa kartoittelin Omicron-muunnelmien mutaatioiden nykyistä tilaa ja immuunivasteen mekanismeja COVID-19-rokotteiden immuunipaon yhteydessä. Keskustelen myös SARS-CoV-2-varianteista, mukaan lukien Omicronista, riippumattomien hoitomahdollisuuksien mahdollisista vaikutuksista. Rokotteiden aiheuttamien immuunivasteiden ja varianteista riippumattomien terapeuttisten interventioiden parempi ymmärtäminen, jotka sisältävät voimakkaita antiviraalisia, antioksidanttisia ja sytokiinien vastaisia ​​vaikutuksia, voi tasoittaa tietä Omicroniin liittyvien COVID{8}}-komplikaatioiden, vakavuuden ja kuolleisuuden vähentämiselle. Yhdessä nämä oivallukset viittaavat mahdollisiin tutkimuspuutteisiin ja auttavat kehittämään uuden sukupolven COVID{10}}-rokotteita ja viruslääkkeitä Omicronin, sen alalinjojen tai SARS-CoV:n tulevien uusien muunnelmien{12}} torjumiseksi.

1. Esittely

Vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronaviruksen-2 (SARS-CoV-2) aiheuttama tappava koronavirustauti 2019 (COVID-19) aiheutti tuhoisan maailmanlaajuisen terveyskriisin [1,2]. Marraskuussa 2022 COVID{8}} on aiheuttanut yli 640 miljoonaa tartuntaa ja 6 miljoonaa kuolemantapausta maailmanlaajuisesti [3]. Huolimatta siitä, että arviolta 69 prosenttia maailman väestöstä saa COVID{13}}-rokotteen (ainakin yhden annoksen), tauti tarttuu edelleen, eikä pandemia ole läheskään ohi [4]. SARS-CoV-2-virus on mutatoitunut ajan myötä, kehittynyt erilaisiksi muunnelmiksi ja välttelemällä vasta-aineita tartuttaakseen useampia ihmisiä. SARS-CoV-2 viidennen ja uusimman muunnelman Omicronin (B.1.1.529.1 tai BA.1) tunnisti ensimmäisen kerran 24. marraskuuta 2021 Maailman terveysjärjestö (WHO) Botswanassa ja Botswanassa kerätyistä näytteistä. Etelä-Afrikassa 11. ja 14. marraskuuta 2021 [5]. Ennen tämän muunnelman syntymistä koimme myös SARS-CoV-2 alfa-, beeta-, gamma- ja deltamuunnelmia, joihin joskus liittyi uusia infektioaaltoja kaikkialla maailmassa [6].

Tällä hetkellä Omicron on johtava ja ainoa levitetty muunnos. Se on erittäin erilainen SARS-CoV--2 viiden muunnelman joukossa, ja siinä on suuri määrä mutaatioita, pääasiassa piikki (S) -proteiinissa. Laskennalliset ja sekvensointitutkimukset jakoivat alun perin Omicron-variantin (B.1.1.529.1 tai BA.1) kolmeen alalinjaan, nimittäin BA.1.1 (B.1.1.529.1), BA.2 (B.1.1.529.2) ja BA. 3 (B.1.1.529.3) [7]. Omicron-variantin evoluutiolinjassa BA.1.1-alilinja kehittyi ensin, sen jälkeen BA.2 ja BA.3 [8]. BA.1.1 on Omicronin ensimmäinen hallitseva alalinja, ja sen uskotaan olevan vastuussa Omicron-aaltoa [9].

Äskettäin Etelä-Afrikassa tehdyssä tutkimuksessa paljastui kaksi muuta alalinjaa, BA.4 (B.1.1.529.4) ja BA.5 (B.1.1.529.5), jotka liittyvät lisääntyneeseen uusintainfektioriskiin rokotetuilla henkilöillä [10]. Lisäksi BA.2.12.1 ja BA.2.13 ovat muita kehittyviä alalinjoja. Nämä kehittyneet alalinjat leviävät nopeammin kuin muut kiertävät kannat, erityisesti BA.2, mikä voi johtaa uuteen COVID{18}}-tapausten aaltoon immuunikierron vuoksi [5].

SARS-CoV-2:n S-proteiini, mukaan lukien Omicron, on kriittinen tekijä viruksen sisäänpääsyssä, tarttumisessa ja vuorovaikutuspisteissä viruksen ja ihmisen immuunijärjestelmän välillä. Siksi S-proteiini on ensisijainen antigeeniehdokas rokotesuunnittelussa. S-proteiini sisältää S1- ja S2-alayksiköitä ja furiiniproteaasin katkaisukohtia [11,12]. Omicronin S-proteiineihin kuuluu täyspitkä trimeeri, jossa on kolme reseptoriin sitoutuvaa S1-päätä trimeerikalvofuusio S2-varren päällä [13]. S1-alayksikkö sisältää N-terminaalisen domeenin (NTD), joka on yhteydessä reseptoria sitovaan domeeniin (RBD), joka sitoutuu spesifisesti angiotensiinia konvertoivaan entsyymiin 2 (ACE2). RBD:ssä on myös erityinen osa, joka liittyy ACE2:een, jota kutsutaan reseptoria sitovaksi motiiviksi (RBM).

S2-alayksikössä on erityinen osa, fuusioproteiini (FP), jonka tehtävänä on sulauttaa ja porata isäntäsolukalvo helpottaakseen viruspartikkelien pääsyä soluihin. S2 ei voi suorittaa tehtäväänsä ennen kuin S1 on erotettu. Virusinfektion aikana isäntäkohdesolun proteaasi TMPRSS2 katkaisee S1:n ja S2:n ja jopa S2:n sisällä [14]. Sitten S1 dissosioituu ja S2 avautuu ja siinä tapahtuu dramaattinen rakennemuutos, niin että se pitenee, tavallaan kiertyy ja kääntyy ja sitten se fuusioituu solukalvon kanssa fuusioproteiinin kautta, joka on välttämätön viruksen pääsemiseksi kohdesolut [14].

Nykyisessä muunnelmassa Omicronin (BA.1) S-proteiinissa on yli 32 mutaatiota, mikä on suurin määrä verrattuna muihin SARS-CoV-2 -muunnelmiin [15,16]. Jotkut Omicron S-proteiinin mutaatiot voivat liittyä mahdollisuuteen paeta immuunivastetta. Huoli immuniteetin välttämisestä rokotteelta on muuttanut käsitystämme meneillään olevan COVID{8}}-pandemian päättymisestä. Ajatus siitä, että pelkkä globaali rokotus riittää hallitsemaan meneillään olevan pandemian, johdatti maailmaa harhaan. Itse asiassa SARS-CoV-muunnelmat{10}} korostavat vaihtoehdoista riippumattomien mahdollisten rokotushoitojen sekä kansanterveyden ennaltaehkäisevien toimenpiteiden merkitystä meneillään olevan pandemian hallinnassa. Tässä katsauksessa käsittelen Omicron-varianttimutaatioiden nykyistä tilaa ja immuunivasteiden mekanismeja rokotteiden immuunipaon yhteydessä. Keskustelen myös mahdollisista interventioista, jotka ovat riippumattomia SARS-CoV:n-2 muunnelmista.

2. Omicron-muunnosmutaatiot ja niiden vaikutukset

SARS-CoV-2:n geneettinen sekvenssi sisältää noin 29 881 emäsparia (bps), jotka koodaavat 9 860 aminohappoa [17]. Vaikka viruksella on oikolukija, joka pitää sen hallinnassa, SARS-CoV-2-virus on mutatoitunut ajan myötä pandemian puhjettua. SARS-CoV-2-genomissa on noin 22,000 aminohappomutaatiota ja yli 13,000 insertiota/deleetiota COVID-19-pandemian alkamisen jälkeen, mikä lisää viruksen tarttuvuutta, pahentaa tautia ja vähentää hoidon tai rokotteen tehoa [18–20]. Useimmat mutaatiot olivat avoimessa lukukehyksessä 1 ab (ORF1ab) (73 prosenttia), jota seurasivat S-proteiini (13 prosenttia) ja nukleokapsidi (4 prosenttia) [19,21].

Omicron-variantin genomissa on jopa 50 mutaatiota sen progenitorista, Wuhan-tyypistä, ja yli 32 mutaatiota S-proteiinissa, mukaan lukien kolme deleetiota ja yksi insertio [15,16,22]. Mielenkiintoista on, että tutkijat ovat paljastaneet useita mutaatioiden vaikutuksia Omicron-variantissa tai muissa SARS-CoV-varianteissa-2. Erityisesti Omicron-variantin ja sen alalinjojen mutaatiot voivat aiheuttaa useita merkittäviä muutoksia viruksen ominaisuuksissa, kuten rokotteen aiheuttaman immuniteetin välttäminen [23–26], mikä lisää S-proteiinin sitoutumiskykyä ACE-reseptoriin. 24,27–30], S1:n ja S2:n tehokas proteolyyttinen esikäsittely TMPRSS2:lla, mikä parantaa merkittävästi solun pintaan pääsyä [27] ja lisää solujen tunkeutumista endosyyttisen reitin kautta [31]. Kaikista mutaatioon liittyvistä seurauksista huolimatta on kuitenkin huomionarvoista, että Omicron-variantin aiheuttama sairauden vaikeusaste ei ole merkittävästi lisääntynyt ja sairaudet pysyvät lievinä tai kohtalaisina [32].

Taulukko 1 kuvaa S-proteiinimutaatioita, niiden jakautumista ja niiden vaikutuksia Omicron-varianttiin (BA.1) ja muihin variantteihin. Omicron-variantin (B.1.1.529.1) S-proteiinissa on 32 erillistä mutaatiota. Näistä kaksikymmentäkolme mutaatiota, mukaan lukien G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, E484A, Q493R, G496S, Q498R, Y505H, A67V, Δ 143, Δ145, T143, 145, T145 N679K, N764K, D796Y, N856, Q954H, N969K ja L981F olivat ainutlaatuisia variantille, joita ei ollut dokumentoitu missään aiemmissa muunnelmissa. Muiden yhdeksän mutaation, eli K417 N, T478K, N501Y, Δ 69–70, T95I, G142D, D614G, H655Y ja P681H, havaittiin olevan päällekkäisiä SARS-CoV-2 aiempien varianttien kanssa, mukaan lukien Alpha, Beta, Gamma ja Delta [33].

S-proteiinin mutaatioiden jakautumisessa puolet niistä oli RBD:ssä, kuten G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, T478K, E484A, Q493R, G493S, Y4958, Y5958, Y58, Y58 , Y518, jotka liittyvät Omicron-variantin lisääntyneeseen siirrettävyyteen [34]. Erityisesti S477 N-, Q498R- ja N501Y-mutaatioiden havaittiin liittyvän Omicron S-proteiinin lisääntyneeseen sitoutumiseen ACE2-reseptoriin, mikä voi lisätä tarttuvuutta ja tarttuvuutta. Aiemmissa muunnelmissa, kuten Alpha, Beta ja Gamma, kriittisen mutaation, N501Y, esiintyminen liittyy S-proteiinin lisääntyneeseen sitoutumiskykyyn ACE2-reseptoriin [35–37]. Lisäksi T478K- ja E484A-mutaatioiden läsnäolon Omicron-variantissa on havaittu lisäävän neutraloivan vasta-aineresistenssiä ja liittyvän immuunipakoon [7,37]. Samoin tällaisten mutaatioiden esiintyminen H69/V70-deleetion ohella SARS-CoV:n-2 aikaisemmissa muunnelmissa on yhdistetty tehostuneeseen immuunivasteen kiertoon [35].

Omicron-variantilla on viisi mutaatiota S1/S2-katkaisukohdassa, nimittäin T547K, D614G, H655Y, N679K ja P681H (taulukko 1). Näistä viimeiset kolme mutaatiota esiintyvät furiinin pilkkoutumiskohdassa (S1/S2), mikä voi tehostaa viruksen ja isäntäsolukalvojen fuusiota, mikä lisää tarttuvuutta ja tarttuvuutta. Deltapiikillä on P681R-mutaatio furiinin katkaisukohdassa, jonka on osoitettu lisäävän täyspitkän S:n pilkkoutumista S1:ksi ja S2:ksi ihmisen proteaasin, TMPRSS2:n, vaikutuksesta, mikä lisää transmissiota (kuvio 2A) [18, 38, 39]. Omicron näyttää kuitenkin olevan tarttuvampi kuin Delta, ja sen furiinin pilkkoutumiskohdassa on P681H-mutaatio. Huomaa, että Deltassa proliini korvattiin arginiinilla, kun taas proliini korvattiin histidiinillä Omicronissa (kuvio 2).

On syytä huomata, että arginiinin ja histidiinin varaus on sama. Varauksen näkökulmasta katsottuna Deltan ja Omicronin furiinin katkaisukohta, molemmat ovat positiivisesti varautuneita, mikä tarkoittaa, että sähkömagneettinen voima ja muoto eivät välttämättä muutu paljon. Tämä viittaa siihen, että Delta- ja Omicron-furiinin pilkkoutumiskohdilla voi olla samanlainen tehtävä, mikä tarkoittaa, että TMPRSS2:n käyttäytyminen ei välttämättä vaikuta. Kahden lisämutaation Omicron S-proteiinissa lähellä furiinin pilkkoutumiskohtaa, nimittäin H655Y plus N679K, on ​​kuitenkin osoitettu kiihdyttävän proteaasin S1/S2:n pilkkoutumista ja tehostavan viruksen ja isäntäsolukalvojen fuusiota, mikä lisää Omicronin kykyä pilkkoutua. tartuttaa ja replikoida [40,41]. Omicron S2 -kohta sisältää kuusi erillistä mutaatiota, mukaan lukien N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K ja L981F, jotka voivat liittyä viruksen sisäänpääsyyn ja siirtymiseen isäntäsoluihin (taulukko 1).

Taulukko 2 kuvaa S-proteiinimutaatioita ja niiden vaikutuksia Omicron-alilinjoissa. Muutaman viime kuukauden aikana Omicron-varianttia on esiintynyt useissa alalinjoissa, jotka eroavat toisistaan ​​mutaatioiden lukumäärän ja tarttuvuustason suhteen [42,43]. BA.1.1 on ensimmäinen alalinja, jossa on spesifinen mutaatio, kuten R346K S-proteiinissa, joka aiheuttaa immuunivasteen [29]. BA.2:ssa on uusia mutaatioita, mukaan lukien T376A, L452, F486 ja R408S, jotka myös aiheuttavat immuunivasteen [32]. BA.2.12.1:ssä ja BA.2.13:ssa on L452Q- ja L452M-spesifisiä mutaatioita, ja kaikilla on huomattavampi transmissioetu BA.2:een verrattuna [33]. Sekä BA.4:ssä että BA.5:ssä on L452R plus F486V mutaatiot [44].

S-proteiinimutaation L452R-asemassa katsotaan olevan vastuussa lisääntyneestä siirtyvyydestä. Delta-variantissa oli myös tämä mutaatio. F486V-mutaatio esiintyy S-proteiinialueen S2:ssa lähellä kiinnityskohtaa ihmissoluissa. On tärkeää huomata, että tämä mutaatio auttaa virusta väistämään immuunijärjestelmäämme rokotteita vastaan. Siksi nämä Omicronin uudet alalinjat voivat olla tarttuvampia ja pystyä välttämään ihmisen immuniteetin. Tutkijat olettivat, että näillä Omicronin uusilla alalinjoilla on enemmän kykyä infektoida täysin immunisoituja ihmisiä kuin aiemmilla varianteilla [33,44,45].

3. Omicron-infektion epidemiologia ja vakavuus

On olemassa vahvaa epidemiologista näyttöä siitä, että Omicron on erittäin tarttuva ja leviää nopeasti, mutta aiheuttaa lievemmän taudin kuin aiemmat SARS-CoV-muunnelmat-2 [55]. Eteläafrikkalaisessa tutkimuksessa arvioitiin erityisesti, että Omicron oli 36,5 prosenttia tarttuvampi kuin Delta [56]. Lisäksi Etelä-Afrikasta, Yhdistyneestä kuningaskunnasta ja Tanskasta tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että Omicronilla on 3–4 kertaa suurempi infektioriski kuin Deltalla ja lisääntymisluku (R0) on 7 tai suurempi verrattuna 5:een. Delta ja 2,8 villille SARS-CoV-2 [57,58,59].

Huolimatta korkeasta COVID{0}}-tapauksista Omicron-aaltojen aikana, sairaalahoitojen todettiin olevan alhaisempi (5 prosenttia) kuin Delta-aaltojen (13,7 prosenttia) [60]. Useat prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että Omicronilla on alhaisempi S-proteiinin pilkkoutumistehokkuus kuin sen progenitorilla ja Deltalla [31,61], mikä johtaa synsyyttien muodostumisen heikkenemiseen, mikä voi vähentää patogeenisyyttä [22,62]. S-proteiinin tehokas pilkkominen on tärkeää SARS-CoV-2-viruksen pääsylle ihmissoluihin, mikä on TMPRSS2:n välittämää, ja TMPRSS2-ilmentäviä soluja on enemmän keuhkoissa kuin nenässä, kurkussa. ja hengitystiet [22]. On tärkeää huomata, että SARS-CoV-2:lla on kaksi erilaista pääsyä isäntäsoluihin; Toista välittää TMPRSS2 (TMPRSS2-riippuvainen mekanismi) ja toista katepsiini L:n pilkkominen S2-kohdassa (TMPRSS2-riippumaton mekanismi). TMPRSS2 helpottaa viruksen pääsyä plasmakalvoon, koska se on läsnä solukalvossa, kun taas katepsiini L on endosomeissa, mikä helpottaa endosomaalista sisäänpääsyä [63,64]. Aiemmilla varianteilla on voimakas rooli TMPRSS2:n välityksellä tapahtuvassa siirtymisessä, joka indusoi voimakasta synsytiamuodostusta keuhkoissa ja pahentaa infektion aiheuttamaa vahinkoa [65].

Mielenkiintoista kuitenkin on, että Omicron-variantti suosii endosomaalista sisääntuloreittiä (TMPRSS{0}}riippumaton mekanismi) päästäkseen tehokkaasti isäntäsoluihin plasmakalvon sisääntuloreitin sijaan [31]. Tämä havainto vahvistettiin in vitro, että Omicron replikoituu 10-kertaisesti heikommin ihmisen keuhkoissa kuin Delta, mikä johtaa vähemmän vaurioihin ja vähemmän vakaviin oireisiin [31]. Omicron replikoituu nopeasti ylemmissä hengitysteissä, mikä lisää hengitysteistä vapautuvan viruksen määrää sisäänhengityksen aikana [31,66], mikä saattaa selittää Omicronin suuremman tarttuvuuden, mutta tuottaa vähemmän vakavaa sairautta kuin aikaisemmat muunnelmat [61].

Lisäksi Omicron RBD:n ja S1/S2-katkaisukohdan sähköstaattisen potentiaalin muutoksen havaittiin liittyvän S-proteiinin sitoutumiskykyyn ACE2-reseptoriin. Selkeä suuntaus positiivisen sähköstaattisen potentiaalin lisääntymiseen on havaittu villiviruskannasta Deltaan ja uudempaan Omicron-varianttiin [67]. Äskettäin on osoitettu, että positiivisen sähköstaattisen potentiaalin merkittävä kasvu RBD-rajapinnassa ACE2:n kanssa on tärkein syy ACE2:n lisääntyneelle affiniteetille RBD:hen Omicron-varianteissa [67,68].

Koska ACE2:lla on negatiivinen sähköstaattinen pintapotentiaalipaikka, on järkevää olettaa, että S-proteiinin RBD:n positiivisen varauksen lisääminen lisäisi S-proteiinin viruskontaktiaffiniteettia ACE2-reseptorin kanssa. Pawlowski et ai. totesi, että virus käyttää elektrogeenisiä modifikaatioita muuttaakseen sähköstaattista voimaa RBD:n ja ACE2:n välillä, ja Coulombin vetovoiman havaittiin olevan suurempi Omicronissa kuin villissä SARS-CoV-2-viruksessa [68,69]. Siksi voidaan kollektiivisesti todeta, että suuri määrä mutaatioita Omicron-variantissa johtaa merkittävään muutokseen Omicron S-proteiinin sähköstaattisessa potentiaalissa, mikä voi olla uskottava syy sen erittäin tarttuvaan luonteeseen.

For more information:1950477648nn@gmail.com