Tulehdus akuutissa munuaisvauriossa

lisätietoja:ali.ma@wecistanche.com

Gilbert R. Kinsey et ai

Abstrakti

Iskemia-reperfuusiovaurio (IRI) on yksi tärkeimmistä syistäakuutti munuaisvaurio(AKI) ja todisteita, jotka tukevat sekä synnynnäisen että adaptiivisen immuniteetin osallistumista munuaisten IRI:hen, on kertynyt viime vuosina. Leukosyyttien lisäksi munuaisten endoteelisolut edistävät tulehdusta IRI:n jälkeen lisäämällä adheesiomolekyylien ilmentymistä ja verisuonten läpäisevyyttä. Munuaisten tubularepiteliaaliset solut lisäävät komplementin sitoutumista ja säätelevät ylimääräisiä reseptoreja, jotka molemmat johtavat sytokiinien/kemokiinien tuotantoon IRI:ssä. Munuaisten dendriittisolujen aktivaatio, interferonia- - tuottavat neutrofiilit, tunkeutuvat makrofagit, CD4 plus T-solut, B-solut ja muuttumattomat luonnolliset tappaja-T-solut ovat kaikki osallisena AKI:n patogeneesissä. Monimutkaista vuorovaikutusta synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin välillä munuaisten IRI:ssä ei vieläkään täysin ymmärretä, mutta suuria edistysaskeleita on saavutettu. Tässä katsauksessa esitetään yhteenveto näistä viimeaikaisista edistysaskeleista, joiden tarkoituksena on parantaa ymmärrystämme immunomekanismeistaakuutti munuaisvaurio.

Avainsanatsynnynnäinen immuniteetti; Mukautuva immuniteetti; Leukosyytit; Akuutti munuaisten vajaatoiminta;Akuutti munuaisvaurio

Cistanche{0}}Akuutti munuaisvaurio

Klikkaa nähdäksesi cistanche deserticola ma ja Cistanche munuaissairaus

Johdanto

Akuutti munuaisvaurio(AKI) liittyy korkeaan sairastuvuus- ja kuolleisuuteen, ja ilmaantuvuus on edelleen liian korkea. Iskemia-reperfuusiovaurio (IRI) on yksi AKI:n tärkeimmistä syistä(akuutti munuaisvaurio). Tällä hetkellä minkään farmakologisen aineen ei ole osoitettu estävän AKI:tä(akuutti munuaisvaurio)ja kuolleisuusaste potilailla, joilla on vaikea AKI(akuutti munuaisvaurio)ei ole laskenut viime vuosikymmeninä [1].

Iskemia ja/tai reperfuusio käynnistävät muutoksia verisuonten endoteelisoluissa, tubulaarisissa epiteelisoluissa ja leukosyyteissä, mikä johtaa immuunijärjestelmän homeostaasin menettämiseen munuaisissa [2-6]. Seurauksena oleva tulehdus johtaa munuaisen parenkymaalisten solujen kuolemaan ja vaikeissa tapauksissa AKI(akuutti munuaisvaurio)Tulehdusvastetta voi välittää kaksi erilaista, mutta toisiinsa liittyvää immuunijärjestelmän haaraa: synnynnäinen ja adaptiivinen immuniteetti. Luontainen immuunijärjestelmä aktivoituu hyvin varhaisissa tartunta- tai tulehdustiloissa ei-antigeenispesifisellä tavalla, ja se koostuu neutrofiileistä, monosyyteistä/makrofageista, dendriittisoluista (DCS), luonnollisista tappajasoluista (NK) ja luonnollisista tappaja T (NKT) -soluista. Sitä vastoin adaptiivinen immuunijärjestelmä tulee herkäksi spesifisille antigeeneille (patogeeneistä tai kuolleista omasoluista) useiden päivien kuluessa, ja se sisältää DC-kypsymisen ja antigeenin esittelyn, CD4- ja CD8-T-lymfosyyttien proliferaation ja aktivaation sekä T-B-lymfosyyttien vuorovaikutukset. Leukosyytit, kuten DC:t ja makrofagit, näyttelevät avainrooleja molemmissa immuniteettityypeissä tuottamalla tulehdusta edistäviä sytokiinejä ja esittelemällä antigeeniä lymfosyyteille. Viime vuosina on kertynyt näyttöä sekä synnynnäisen että adaptiivisen immuniteetin osallistumisesta munuaisten IRI:hen. Tämä katsaus korostaa joitakin uusia käsitteitä iskemian aiheuttaman AKI:n immunologisissa mekanismeissa(akuutti munuaisvaurio).

Munuaisten verisuoni

EndoteeliYksi munuaisten IRI:n varhaisista tapahtumista on endoteelin aktivaatio, joka johtaa suonensisäisen läpäisevyyden lisääntymiseen [7], mikä edistää leukosyyttien ekstravasaatiota munuaisiin. Brodskyet al. [8] osoitti, että munuaisten IRI:n jälkeen endoteelisoluja katosi afferenteista valtimoista ja endoteelisolujen kontaktit katkesivat. Tämä vaikutus kääntyi endoteelisolujen siirtymisen [8] tai sfingosiini-1-fosfaattianalogin aihiolääkehoidon kautta. , FTY-720 [9]. Munuaisen verisuoniston endoteelisolukerroksen eheyden muutosten lisäksi IRI säätelee leukosyyttien ja endoteelisolujen välisiä vuorovaikutuksia helpottavien adheesiomolekyylien ilmentymistä. Intrasellulaarisen adheesiomolekyylin 1 (ICAM-1) ​​ilmentyminen lisääntyy munuaisissa 1 tunnin kuluttua IRI:stä, ja hiiret, joista puuttuu ICAM-1, suojataan munuaisten IRI:ltä [4]. Leukosyyttien tarttuminen endoteelisoluihin johtaa tulehdukseen ja soluvaurion laajenemiseen. Lisäksi munuaisten endoteelisolut säätelevät CX3CL1:n (fraktalkiini) ilmentymistä. Se on CX3CR1-reseptori, joka ekspressoituu voimakkaasti makrofageissa, mikä välittää makrofagien kerääntymistä tulehtuneessa munuaisessa, ja neutraloivan CX3:n esikäsittelyn 1:llä. Vähensi AKI:n vakavuutta(akuutti munuaisvaurio)[10]. Siksi endoteelillä on tärkeä varhainen rooli munuaisvaurion tulehdusvasteessa edistämällä leukosyyttien kertymistä.

Cistanche{0}}Akuutti munuaisvaurio

Munuaistiehyt

Epiteeli Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että tubulaarisilla epiteelisoluilla (TEC) on tulehdusta edistävä rooli munuaisten IRI:ssä. Normaalisti munuaisen proksimaalisia tubuluksia vuoraavat epiteelisolut ekspressoivat komplementti-inhibiittoria Crryä ensisijaisesti basolateraalisella kalvolla [2]. Munuaisten IRI:n jälkeinen Crry jakautuu uudelleen pois solun basolateraalisesta pinnasta, mikä mahdollistaa C3:n laskeutumisen putkimaiseen epiteeliin [2]. Proksimaltubulaarisen Crry-ekspression suojaavan roolin tueksi hiiret, joilta puuttuu Crry, ovat alttiimpia munuaisten IRI:lle [2]. Komplementin aktivaatio vaihtoehtoisella reitillä tarvitaan tulehdusta edistävien kemokiinien makrofagien tulehdustekijän tuotantoon{{6 }} (MIP-2) ja keratinosyyteistä peräisin oleva kemokiini (KC) munuaisten tubulusepiteelin kautta IRI:n jälkeen [11]. Nämä kemokiinit houkuttelevat neutrofiilejä ja makrofageja vaurioituneeseen munuaiseen. Toinen äskettäinen tutkimus osoitti, että maksun kaltaisen reseptorin 4 (TLR4) säätely lisääntyy TEC:issä IRI:n jälkeen ja munuaisen parenkymaalisten TLR4-solujen puute ehkäisi tehokkaammin munuaisen IRI:tä kuin TLR4-puutos luuytimestä peräisin olevissa soluissa [12]. TLR:t ovat hahmontunnistusreseptorien perhe, joka havaitsee patogeenien ja vaurion aikana vapautuneiden isäntämateriaalien motiivit, jotka ovat tärkeitä synnynnäisen immuniteetin aktivoimiseksi. TLR4-puutos heikensi IRI-indusoitua proinflammatoristen sytokiinien ja kemokiinien tuotantoa ja esti makrofagien ja neutrofiilien kertymistä [12]. Samanlainen tutkimus osoitti luuytimen kimeerejä käyttäen, että TLR2:n ilmentymisen puute munuaisten parenkymaalisissa soluissa esti myös munuaisten IRI:tä ja munuaisten proinflammatorinen sytokiinituotanto väheni TLR2−/−-hiirillä verrattuna villityypin kontrolleihin [13]. korkean liikkuvuuden ryhmä B1 (HMGB1), lämpöshokkiproteiinit, hyaluronaani ja vaurioituneista kudoksista vapautuva biglykaani aktivoivat TLR:itä ja johtavat transkriptiotekijöiden alavirran aktivaatioon, jotka säätelevät selviytymisgeenien tai tulehdusta edistävien sytokiinien ja kemokiinien ilmentymistä. Endoteelisoluissa ja epiteelisoluissa ilmentyvät TLR:t ovat osallisena munuaisen IRI:ssä sekä MyD88--riippuvaisten että riippumattomien reittien kautta [14]. Nämä tutkimukset korostavat munuaisten endoteelisolujen ja epiteelisolujen tärkeää roolia AKI:n tulehduksessa(akuutti munuaisvaurio).

Neutrofiilit

Neutrofiilit reagoivat nopeasti vaurioihin ja ovat tärkeitä synnynnäisen immuniteetin välittäjiä. Neutrofiilien kiinnittyminen verisuonten endoteeliin on ratkaiseva varhainen prosessi iskeemisten kudosten vaurion alkaessa. Neutrofiilit reagoivat tunkeutuviin patogeeneihin joko fagosytoosilla tai vapauttaen rakeita, jotka sisältävät proteaaseja ja muita entsyymejä, jotka tuottavat reaktiivisia happilajeja. Tulehduksellisissa tiloissa neutrofiilien degranulaatio voi johtaa normaalien itsesolujen tuhoutumiseen tulehtuneessa kudoksessa. Yksi munuaisten IRI:n, hiirimallien, tunnusmerkeistä on neutrofiilien kertyminen iskeemisen munuaisen jälkeiseen munuaiseen [3,4,12] ja neutrofiilien ehtyminen estää AKI:n(akuutti munuaisvaurio)[4]. Laboratoriomme on osoittanut, että invarianttien NKT (iNKT) -solujen (katso alla) ylävirran estäminen estää IFN{1}}tuottavien neutrofiilien kerääntymisen munuaisiin ja munuaisten vajaatoimintaa IRI:n jälkeen hiirillä [3]. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että neutrofiilit osallistuvat munuaisten vajaatoiminnan patogeneesiin laajasti käytetyssä IRI-indusoidun AKI:n hiirimallissa.(akuutti munuaisvaurio). Lisäksi muut leukosyytit, kuten iNKT-solut, voivat hallita neutrofiilien aktivaatiota ja infiltraatiota. Sitä vastoin muilla lajeilla (kani ja rotta) tehdyissä tutkimuksissa ei ole raportoitu laajaa neutrofiilien kertymistä tai neutrofiilien ehtymisen suojaavia vaikutuksia lievässä tai vaikeassa munuaisten IRI:ssä [15].

Cistanche{0}}Akuutti munuaisvaurio

Makrofagit

Makrofagitovat peräisin veren monosyyteistä, ja ne on nimetty asfagosyyteiksi. Fagosytoosin lisäksi makrofagit tuottavat tulehdusta edistäviä sytokiinejä, jotka voivat stimuloida muiden leukosyyttien aktiivisuutta [Li ja Okusa, unpubl. tiedot; 16].Makrofagit tunkeutuvat vaurioituneeseen munuaiseen pian neutrofiilien jälkeen (1 tunnin sisällä reperfuusion jälkeen), ja tätä infiltraatiota välittää CCR2 [Li ja Okusa, unpubl. data] ja CX3CR1-signalointireitit [10]. Näillä makrofageilla on selkeä F4/80lowLy6ChighGR{10}} plus CX3CR1low "tulehtunut" fenotyyppi [Li ja Okusa, unpubl. tiedot; 16]. Munuaisten ja pernan makrofagien ehtyminen liposomaalista klodronaattia käyttäen ennen munuaisten IRI:tä esti AKI:n(akuutti munuaisvaurio)ja uudelleenmuodostetun AKI:n makrofagien adoptiivinen siirto(akuutti munuaisvaurio)[5]. Munuaisiin tunkeutuvien makrofagien solunsisäinen sytokiinivärjäys virtaussytometrialla osoitti, että nämä leukosyytit ovat merkittäviä sytokiinien IL-1, IL-6, IL-12p40/70 ja TNF- [Li ja Okusa, unpubl. data].Toisessa tutkimuksessa tunnistettiin IL-6:n ilmentyminen munuaisten ulkoytimen interstitiaalisissa makrofageissa insitu-hybridisaatiolla 4 tuntia IRI:n jälkeen [16]. iNKT-soluista ja neutrofiileistä peräisin olevan IFN:n lisääntynyt runsaus tarjoaa tehokkaan stimulaation makrofagien aktivaatiolle varhaisessa IRI:ssä.

Dendriittisolut

DC:t ovat tärkeä linkki synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin ja niiden roolin välillä AKI:ssa(akuutti munuaisvaurio)ei ole täysin ymmärretty. CD11c plus MHC luokan II plus DC:t ovat yleisin leukosyyttien alaryhmä normaalissa hiiren munuaisessa, mikä viittaa tärkeään rooliin munuaisten immuniteetissa ja tulehduksessa. Stimulaatiossa DC:t voivat muuttua kypsiksi solutyypeiksi, joille on tunnusomaista korkeat tasot luokan II pääasiallisen histokompatibiliteettikompleksin (MCH-luokka) II) ja kostimulatoriset molekyylit ja alhainen fagosyyttikapasiteetti. Kypsät DC:t ovat erikoistuneet T-soluaktivaatioon. DC:t ovat kuitenkin tärkeitä myös synnynnäisessä immuunivasteessa, koska ne vapauttavat tulehdusta edistäviä tekijöitä, ovat vuorovaikutuksessa NKT-solujen kanssa CD40–CD40L:n kautta ja esittelevät glykolipidejä CD1d-molekyylin kautta NKT-solujen aktivoimiseksi. Dong et ai. [17] osoittivat, että IRI:n jälkeen munuaisten DC:t tuottavat proinflammatorisia sytokiineja/kemokiineja TNF, IL-6, MCP-1 ja RANTES, ja että DC:iden ehtyminen ennen IRI:tä alensi merkittävästi munuaisten TNF-tasoja. valmistettu IRI:n jälkeen. IL-12 ja sen uusi perheenjäsen IL-23 tuotetaan pääasiassa aktivoiduista DC:istä ja makrofageista, ja niiden alavirran sytokiinit IFN- ja IL-17, jotka liittyvät makrofagien aktivaatioon ja neutrofiilien lisääntymiseen, voivat vahvistaa immuunivastetta munuaisten reperfuusion jälkeen. Nämä tulokset viittaavat rooliin DC:iden luontaisella vasteella AKI:ssa. Erillisessä tutkimuksessa DC:iden osoitettiin kulkevan munuaista tyhjentäviin imusolmukkeisiin IRI:n jälkeen ja indusoivan T-solujen proliferaatiota antigeenispesifisellä tavalla, mikä osoitti munuaisten DC:t adaptiiviseen immuunivasteeseen IRI:lle[18]. Vaikka nämä tutkimukset viittaavat vahvasti siihen, että DC:illä on tärkeä rooli iskemian aiheuttamassa AKI:ssa, lisätutkimuksia tarvitaan määrittämään spesifisen DC:n ehtymisen vaikutus IRI:n aiheuttamassa AKI:ssa. Sellaisen geenimanipuloidun hiiren käytön, jossa DC-spesifinen pintaproteiini CD11c on konjugoitu ihmisen kurkkumätätoksiinireseptoriin (CD11c-DTR-hiiri), pitäisi helpottaa DC-depletiotutkimuksia ja tarjota enemmän tietoa munuaisten DC:iden roolista IRI:ssä.

Lymfosyytit

Lymfosyytit ovat adaptiivisen immuniteetin tärkeimpiä välittäjiä. Antigeenin esittely APC:iden toimesta, riittävän yhteisstimulaation läsnä ollessa, aiheuttaa T-solujen laajentumisen ja aktivoitumisen esitetylle antigeenille spesifisellä aT-solureseptorilla (TCR). B-solut eivät vaadi antigeenin esittelyä; pikemminkin ne tunnistavat liukoiset antigeenit, jotka ne nielevät ja prosessoivat esitelläkseen T-soluille samalle antigeenille spesifisen TCR:n. B- ja T-solujen vuorovaikutus stimuloi B-solua tuottamaan antigeenille spesifisiä vasta-aineita. Muut antigeenit voivat indusoida vasta-ainetuotantoa T-solujen osallistumisen puuttuessa. T-solujen rooli munuais-IRI:n patogeneesissä on osoitettu erilaisissa hiirimalleissa, joista puuttuu tietyntyyppiset lymfosyytit [6,19]. Nu/nu-hiirillä (joista puuttuu CD4- ja CD8-T-soluja) seerumin kreatiniinitasoilla ja munuaisten histologialla mitattu IRI oli merkittävästi alentunut verrattuna villityypin kontrolleihin [19]. Nu/nu-hiirten uudelleenmuodostaminen CD4- ja T-soluilla yksinään, ei Pelkästään CD8 plus T-solut palauttavat munuaisvaurion IRI:n jälkeen [19]. Lisäksi RAG-1−/− hiiret (joista puuttuvat sekä B- että T-solut) ovat myös suojassa IRI:ltä ja CD4- ja T-solujen adoptiivisesta siirrosta villityypin hiirten rekonstituuteilta [6]. Tärkeää on, että CD4 plus T-solujen siirto IFN-/- hiiristä ei onnistunut palauttamaan vauriota tässä mallissa [6]. Nämä tulokset viittaavat siihen, että CD4 plus T-solut ja erityisesti näiden solujen tuottama IFN välittävät IRI:n varhaista vaihetta.

Hiiret, joista puuttuu B-solu (μMT-hiiret), ovat myös suojattuja IRI:ltä [20]. Puhdistettujen B-solujen adoptiosiirto takaisin näihin hiiriin ei kuitenkaan palauta munuaisvaurioita iskemian jälkeen[20]. Toisaalta seerumin siirto villityypin hiiristä johtaa korkeampiin seerumin kreatiniiniarvoihin IRI:n jälkeen verrattuna μMT-hiiriin, joissa seerumin siirtoa ei ole [20]. Kirjoittajat ehdottavat, että kiertävän tekijän, mahdollisesti immunoglobuliinin, puute voi olla vastuussa B-solupuutteellisissa hiirissä havaitusta suojasta.

Muut tutkijat ovat raportoineet IRI-suojan puutteesta RAG{0}}−/− hiirillä [21,22]. Burne-Taney et al. [22] raportoi, että vaikka RAG-1−/− hiiret eivät olleet suojattuja IRI:ltä, RAG-1−/− hiiret, jotka oli muodostettu uudelleen joko T- tai B-soluilla, olivat suojattuja. Syyt laboratorioiden välisiin eroihin RAG-1−/− hiiriä käyttävissä tuloksissa ovat tällä hetkellä epäselviä, eikä niitä voida selittää kantaeroilla [21,22]. On mahdollista, että joissakin malleissa yhdistetty T- ja B-solupuutos johtaa lisääntyneisiin luontaisiin immuunivasteisiin [22].

Cistanche{0}}Akuutti munuaisvaurio

Muuttumaton luonnollinen tappaja

T-solut Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että CD4 plus T-solut osallistuvat munuaisten IRI:hen (katso edellä). Tavanomaisilla CD4 plus T-soluilla uskotaan kuitenkin olevan rooli antigeenispesifisessä adaptiivisessa immuniteetissa, joka vaatii 2–4 päivää T-solujen käsittelyyn. aikakulku, joka ei voi selittää terapeuttista, synnynnäistä immuunivastetta IRI:n jälkeen. NKT-solut ovat ainutlaatuinen alajoukko T-lymfosyyttejä, joilla on pintareseptorit ja toiminnalliset ominaisuudet, jotka ovat yhteisiä tavanomaisten T-solujen ja NK-solujen kanssa. Invarianteissa NKT-soluissa on konservoitunut invariantti TCR (V 14/J 18 ja V 8.2, V 2 tai V 7) yhdessä solujen kanssa. NK-solumarkkeri NK1.1. Toisin kuin tavanomaiset T-solut, NKT-solu TCR ei ole vuorovaikutuksessa klassisen MHC-luokan I tai II esittämän peptidiantigeenin kanssa, vaan se tunnistaa luokan I kaltaisen molekyylin CD1d:n esittämät glykolipidit. Glykolipidi, galaktosyyliseramidi, on tehokkain iNKT-solujen aktivaattori. iNKT-solujen merkittävin ominaisuus on niiden kyky tuottaa nopeasti suuria määriä sytokiinejä, mukaan lukien Th1--tyyppiä (IFN-, TNF) ja Th2--tyyppiä (IL-4, IL{20). }}) samaan aikaan 1-2 tunnin sisällä. iNKT-solujen nopea vaste aktivaation jälkeen voi vahvistaa ja säädellä DC:iden, säätelevien T-solujen, NK- ja B-solujen sekä tavanomaisten T-solujen toimintaa ja siten yhdistää synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin. Laboratoriomme tuore havainto on, että varhainen IRI (30 min reperfuusion jälkeen) johtaa aktivoituneiden CD4 plus CD69 plus -solujen lisääntymiseen ja IFN- -tuottavien iNKT-solujen määrä munuaisissa lisääntyy merkittävästi 3 tunnin reperfuusion myötä. verrattuna valeleikkattuihin hiiriin [3]. Tällä hetkellä myös IFN- ja neutrofiilien rekrytointi IRI-munuaisissa on lisääntynyt merkittävästi. NKT-solujen aktivoitumisen estäminen anti-CD1dmAb:lla, NKT-solujen ehtyminen anti-NK1.1-mAb:llä villityypin hiirillä tai iNKT-solupuutteisten hiirten (J 18−/−) käyttö esti IFN{{:n kertymistä 39}}tuottavat neutrofiilejä IRI:n jälkeen ja estivät AKI:n(akuutti munuaisvaurio)[3]. Ottaen huomioon, että (1) CD4 plus T-solupuutteellisilla hiirillä havaitun suojan ajoituksen ja tavanomaisen T-soluaktivaation ajoituksen välillä on suuri yhteys, (2) IFN- -/- CD4 plus T-solut eivät muodosta vauriota RAG-1−/− hiiret ja (3) hiiren CD4 plus T-solupopulaatio sisältää iNKT-soluja, jotka voidaan aktivoida muutamassa tunnissa. Nykyiset havainnot viittaavat siihen, että iNKT-solut ovat tärkein varhain vaikuttava CD4 plus -solutyyppi munuaisten IRI:ssä . CD1d-rajoitettuihin NKT-soluihin sisältyvät tyypin I NKT (iNKT) -solut ja tyypin II NKT-solut; tyypin II NKT-solujen roolia munuaisten IRI:ssä ei ole tutkittu.

Johtopäätökset

Viime vuosikymmenen aikana monia uusia käsitteitä tulehduksen roolista AKI:ssa(akuutti munuaisvaurio)ovat ilmaantuneet (kuva 1). Niiden joukossa ovat tulehdusta edistävät muutokset munuaisten endoteelisoluissa ja epiteelisoluissa. Lisäksi komplementti, TLR:t ja lukuisat sytokiinit ja kemokiinit ovat selvästi mukana munuaisvaurion immuunivasteen vahvistamisessa. Munuaisten IRI:ssä synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin monimutkaista vuorovaikutusta ei vieläkään täysin ymmärretä, mutta tällä alueella on edistytty. Kriittiset varhaiset roolit neutrofiileille, makrofageille sekä T- ja B- ja NKT-soluille on vahvistettu AKI:n hiirimalleissa(akuutti munuaisvaurio). Lopuksi, nämä uudet käsitteet voivat johtaa uusiin tavoitteisiin AKI:n kliinisesti merkityksellisten hoitostrategioiden kehittämisessä.

Kuva 1.
Luuytimestä peräisin olevien ja munuaissolujen tulehduksellinen rooli AKI:ssa(akuutti munuaisvaurio). Iskemia-reperfuusio aiheuttaa muutoksia leukosyyteissä, endoteelisoluissa ja tubulaarisissa epiteelisoluissa, jotka johtavat munuaistulehdukseen ja välittävät AKI:ta(akuutti munuaisvaurio). Luuytimestä peräisin olevat solut, kuten iNKT-solut [3], neutrofiilit (PMN [3,4,12]) ja makrofagit (MØ [16]), kerääntyvät munuaisiin, aktivoituvat ja tuottavat tulehdusta edistäviä sytokiineja (eli IFN:ää). - iNKT-solujen ja PMN-solujen tuotanto [3]). IRI vaurioittaa endoteelisoluja, mikä lisää verisuonten läpäisevyyttä [8,9] ja adheesiomolekyylien, kuten ICAM-1 [4] ja fraktalkiini [10], ilmentymistä. Nämä muutokset helpottavat leukosyyttien kerääntymistä munuaisiin. Munuaisten dendriittisolut tuottavat sytokiinejä ja kemokiineja [17] ja kulkeutuvat munuaisen tyhjennysimusolmukkeeseen ja esittelevät antigeenejä T-soluille [18]. Tubulaarisissa epiteelisoluissa esiintyy lisääntynyttä komplementin kerrostumista [2] ja ne säätelevät enemmän tietullin kaltaisten reseptorien (TLR:t [12,13]) ekspressiota, jotka molemmat välittävät kemokiini- ja sytokiinituotantoa vaurioituneessa munuaisessa [11-13]. Muutokset kussakin solutyypissä vaikuttavat suoraan tai epäsuorasti muihin mukana oleviin soluihin edistäen tulehdusta munuaisten IRI:n jälkeen. Nämä munuais- ja luuytimestä peräisin olevien solujen sekä synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin väliset vuorovaikutukset osoittavat AKI:hen liittyvän tulehduksen monimutkaisen luonteen.

Kiitokset

Tätä työtä tuki kansallisten terveysinstituuttien RO1 DK56223, RO1 DK62324 ja RO1DK06595 apurahoilla.

Cistanche{0}}Akuutti munuaisvaurio

Lähde: ' Tulehdus sisäänAkuutti munuaisvaurio' tekijältäGilbert R. Kinsey et ai.

---Nephron Exp Nephrol. 2008; 109(4): e102–e107. doi: 10.1159/000142934

Viitteet

1. Thadhani R, Pascual M, Bonventre JV. Akuutti munuaisten vajaatoiminta. N Engl J Med 1996;334:1448–1460. [PubMed: 8618585]
2. Thurman JM, Ljubanovic D, Royer PA, Kraus DM, Molina H, Barry NP, Proctor G, Levi M, Holers VM. Komplementti-inhibiittorin cry:n muuttunut munuaistiehyen ilmentyminen mahdollistaa komplementin aktivoitumisen iskemian/reperfuusion jälkeen. J Clin Invest 2006;116:357–368. [PubMed: 16444293]
3. Li L, Huang L, Sung SS, Lobo PI, Brown MG, Gregg RK, Engelhard VH, Okusa MD. NKT-soluaktivaatio välittää neutrofiilien IFN-gamma-tuotantoa ja munuaisten iskemia-reperfuusiovauriota. J Immunol 2007;178:5899-5911. [PubMed: 17442974]
4. Kelly KJ, Williams WW Jr, Colvin RB, Meehan SM, Springer TA, Gutierrez-Ramos JC, Bonventre JV. Solujen välisen adheesion molekyylin -1-puutteiset hiiret on suojattu iskeemiseltä munuaisvauriolta. J Clin Invest 1996;97:1056-1063. [PubMed: 8613529]
5. Day YJ, Huang L, Ye H, Linden J, Okusa MD. Munuaisten iskemia-reperfuusiovaurio ja adenosiini 2a -reseptorivälitteinen kudossuojaus: makrofagien rooli. Am J Physiol Renal Physiol 2005;288:F722–F731. [PubMed: 15561971]
6. Day YJ, Huang L, Ye H, Li L, Linden J, Okusa MD. Munuaisten iskemia-reperfuusiovaurio ja adenosiini 2a -reseptorivälitteinen kudossuojaus: CD4 plus T-solujen ja IFN-gamman rooli. J Immunol 2006;176:3108-3114. [PubMed: 16493070]
7. Sutton TA, Mang HE, Campos SB, Sandoval RM, Yoder MC, Molitoris BA. Munuaisten mikrovaskulaarisen endoteelin vaurio muuttaa esteen toimintaa iskemian jälkeen. Am J Physiol Renal Physiol 2003;285:F191–F198. [PubMed: 12684225]

8. Brodsky SV, Yamamoto T, Tada T, Kim B, Chen J, Kajiya F, Goligorsky MS. Endoteelin toimintahäiriö iskeemisessä akuutissa munuaisten vajaatoiminnassa: pelastus siirretyillä endoteelisoluilla. Am J Physiol Renal Physiol 2002;282:F1140–F1149. [PubMed: 11997331]
9. Awad AS, Ye H, Huang L, Li L, Foss FW Jr, Macdonald TL, Lynch KR, Okusa MD. Selektiivinen sfingosiini1-fosfaatti 1 -reseptorin aktivaatio vähentää iskemia-reperfuusiovauriota hiiren munuaisissa. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F1516–F1524. [PubMed: 16403835]
10. Oh DJ, Dursun B, He Z, Lu L, Hoke TS, Ljubanovic D, Faubel S, Edelstein CL. Fraktalkiinireseptorin (CX3CR1) esto suojaa iskeemiseltä akuuttia munuaisten vajaatoimintaa vastaan ​​hiirillä. Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:F264–F271. [PubMed: 18003857]
11. Thurman JM, Lenderink AM, Royer PA, Coleman KE, Zhou J, Lambris JD, Nemenoff RA, Quigg RJ, Holers VM. C3a tarvitaan CXC-kemokiinien tuottamiseen tubulaarisissa epiteelisoluissa munuaisiskemian/reperfuusion jälkeen. J Immunol 2007;178:1819-1828. [PubMed: 17237432]
12. Wu H, Chen G, Wyburn KR, Yin J, Bertolino P, Eris JM, Alexander SI, Sharland AF, Chadban SJ. TLR4-aktivaatio välittää munuaisiskemiaa/reperfuusiovauriota. J Clin Invest 2007; 117:2847–2859. [PubMed: 17853945]
13. Leemans JC, Stokman G, Claessen N, Rouschop KM, Teske GJ, Kirschning CJ, Akira S, van der Poll T, Weening JJ, Florquin S. Munuaisiin liittyvä TLR2 välittää iskemiaa/reperfuusiovauriota munuaisissa. J Clin Invest 2005;115:2894–2903. [PubMed: 16167081]
14. Shigeoka AA, Holscher TD, King AJ, Hall FW, Kiosses WB, Tobias PS, Mackman N, McKay DB. TLR2 ilmentyy konstitutiivisesti munuaisissa ja osallistuu iskeemiseen munuaisvaurioon sekä MyD88--riippuvaisten että -riippumattomien reittien kautta. J Immunol 2007;178:6252-6258. [PubMed: 17475853]
15. Thornton MA, Winn R, Alpers CE, Zager RA. Arvio neutrofiilistä in vivo munuaisten iskeemisen reperfuusiovaurion välittäjänä. Am J Pathol 1989;135:509–515. [PubMed: 2782382]
16. Kielar ML, John R, Bennett M, Richardson JA, Shelton JM, Chen L, Jeyarajah DR, Zhou XJ, Zhou H, Chiquett B, Nagami GT, Lu CY. IL-6:n epämukava rooli iskeemisessä akuutissa munuaisten vajaatoiminnassa. J Am Soc Nephrol 2005;16:3315–3325. [PubMed: 16192425]
17. Dong X, Swaminathan S, Bachman LA, Croatt AJ, Nath KA, Griffin MD. Resident dendriittisolut ovat vallitseva TNF:ää erittävä solu varhaisessa munuaisiskemia-reperfuusiovauriossa. Kidney Int 2007;71:619–628. [PubMed: 17311071]
18. Dong X, Swaminathan S, Bachman LA, Croatt AJ, Nath KA, Griffin MD. Dendriittisolujen antigeenin esiintyminen munuaisten imusolmukkeissa liittyy systeemiseen ja paikalliseen munuaisen vaurioon. Kidney Int 2005;68:1096–1108. [PubMed: 16105040]
19. Burne MJ, Daniels F, El Ghandour A, Mauiyyedi S, Colvin RB, O'Donnell MP, Rabb H. CD4(plus)-T-solun tunnistaminen tärkeimpänä patogeenisenä tekijänä iskeemisessä akuutissa munuaisten vajaatoiminnassa. J Clin Invest 2001;108:1283–1290. [PubMed: 11696572]
20. Burne-Taney MJ, Ascon DB, Daniels F, Racusen L, Baldwin W, Rabb H. B-solupuutos antaa suojan munuaisten iskemia-reperfuusiovauriota vastaan. J Immunol 2003;171:3210-3215. [PubMed: 12960350]
21. Park P, Haas M, Cunningham PN, Bao L, Alexander JJ, Quigg RJ. Munuaisten iskemia-reperfuusion vaurio on riippumaton immunoglobuliineista ja T-lymfosyyteistä. Am J Physiol Renal Physiol 2002;282:F352–F357. [PubMed: 11788450]
22. Burne-Taney MJ, Yokota-Ikeda N, Rabb H. Yhdistetyn T- ja B-solupuutoksen vaikutukset hiiren iskemia-reperfuusiovaurioon. Am J Transplant 2005; 5:1186–1193. [PubMed: 15888022]