Tulehdukset syövän etenemisessä ja kasvainten vastaisessa immuniteetissa

Inflammasomit ovat kriittisiä synnynnäisen immuniteetin, tulehduksen ja solukuoleman säätelijöitä, ja niistä on tullut tärkeitä syövän kehittymisen ja hallinnan säätelijöitä. Tulehdussolut kokoavat kuviontunnistusreseptorien (PRR) avulla mikrobi- tai vaaroihin liittyvien molekyylikuvioiden (MAMP:t/DAMP) havaitsemisen jälkeen, ja ne aiheuttavat tulehduksen oligomerisoitumalla ja tulehduskaspaaseja aktivoimalla. Nämä kysteinyyliaspartaattiproteaasit pilkkovat proinflammatoriset sytokiinit IL-1 ja IL-18 biologisesti aktiiviseen kypsään muotoonsa. Inflammasomien ja niihin liittyvien proinflammatoristen sytokiinien roolit vaihtelevat suuresti riippuen syöpätyypistä. Täällä keskustelemme viimeaikaisista tutkimuksista, joissa korostetaan tulehdusreitin vastakkaisia ​​rooleja tuumorigeneesin hillitsemisessä ja edistämisessä. Toisaalta inflammasomit osallistuvat kasvainten vastaisen immuniteetin stimulointiin, mutta niiden on myös osoitettu edistävän immunosuppressiota tai suoraan edistävän kasvainsolujen eloonjäämistä, lisääntymistä ja etäpesäkkeitä. Parempi ymmärrys tulehduksellisista toiminnoista eri syövissä on siten ratkaisevan tärkeää uusien syövän immuunihoitojen suunnittelussa.

Cistanche tubulosa-Antitumorin edut

Avainsanat: Inflammasomi, kaspaasi, pyroptoosi, kasvain, immunoterapia, makrofagit, immunosuppressio, etäpesäkkeet

cistanche-edut miehille - vahvistavat immuunijärjestelmää

JOHDANTO

Cancer development is a complex process that integrates tumor cell-intrinsic and -extrinsic signals that favor cellular transformation, unhinged growth, invasion, and metastasis. Among the hallmarks of cancer (Hanahan and Weinberg, 2011), inflammation and tumor escape from immune destruction exert determining roles. Indeed, cancer control is intricately linked to the potency of the immune response. The fundamental understanding of immune surveillance, immune editing (Dunn et al., 2002) (a process in which the immune 'pressure' shapes tumor immunogenicity), and immune escape has resulted in breakthroughs in cancer immunotherapies, such as immune checkpoint inhibitors (ICI) or chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, among others. Such therapies have revolutionized cancer treatment by significantly improving patient survival and quality of life. Notably, the eligibility of patients to ICI immunotherapy has increased from 1.5% in 2011 to 43.6% in 2018, and >Tällä hetkellä on hyväksytty 29 immuunihoitoa. Tästä vaikuttavasta edistyksestä huolimatta kliininen todellisuus paljastaa kuitenkin useita vastaamattomia haasteita: 1) suhteellisen pieni osuus potilaista osoittaa objektiivisia vasteita näihin hoitoihin erillisenä hoitona ja osa potilaista kehittää hyperprogressiivisen sairauden, 2) immunoterapian teho on usein jotka liittyvät tulehduksellisiin toksisuuksiin, jotka vaativat kliinistä hoitoa tai hoidon keskeyttämistä, 3) immunoterapiaa saavien potilaiden alaryhmä, joka uusiutuu ja kehittää aggressiivisen taudin; 4) syöpähoitojen, mukaan lukien kemoterapiat, ICI, adoptiiviset T-soluterapiat ja muut immunoterapiat, tehokkuus vaatii signaaleja mikrobiotalta; 5) systeeminen ja solujen aineenvaihdunta vaikuttaa syöpään ja kasvainten vastaiseen immuniteettiin; ja 6) immuunivasteet edistävät kloonivalintaa, kasvaimen mikroympäristön (TME) transformaatiota ja premetastaattisen markkinaraon muodostumista. Potilaiden heterogeeninen vaste heijastaa tiedon puutteita, erityisesti ymmärrystä elinspesifisten kasvainten makro- ja mikroympäristöistä ja järjestelmien välisistä vuorovaikutuksista, eli immuuni-, aineenvaihdunta- ja mikrobijärjestelmien vuorovaikutuksesta syövän hallinnassa. Luontainen immuunijärjestelmä on ensimmäinen puolustuslinjamme, sillä se tunnistaa nopeasti "vaara"signaalit (Matzinger, 2002) kuviontunnistusreseptorien (PRR), esim. Toll-like reseptorien (TLR) ja Nod-like reseptorien (NLR) kautta, mukaan lukien tulehdusreseptorit. reseptoreihin ja tarjoaa adjuvanttivaikutuksia adaptiivisen immuniteetin täysimääräiseen sitoutumiseen. Kasvainten vastaisen immuniteetin osalta PRR-ligandeja pidetään lupaavana keinona syövän immunoterapiassa. Esimerkiksi kolme TLR-agonistia, nimittäin Bacillus Calmette-Guérin (BCG), monofosforyylilipidi A (MPL) ja imikimodi, on hyväksytty käytettäväksi syöpäpotilailla, ja muita PRR-ligandeja, pääasiassa nukleiinihappomimeettejä, on parhaillaan kliinisissä kokeissa. Inflammasomit ovat synnynnäisen immuniteetin keskeisiä vaikuttajia, ja niillä on osoitettu olevan tärkeitä, vaikkakin vastakkaisia, rooleja tuumorigeneesissä, kasvainten vastaisessa immuniteetissa ja vasteessa syöpähoitoihin. Tässä katsauksessa käsittelemme viimeaikaista työtä, jossa tutkitaan tulehduksellisia toimintoja syövässä ja potentiaalia kehittää tulehduspohjaisia ​​immuunihoitoja.

KUVA 1|Erilaiset tulehduksen aktivoitumismekanismit. Inflammasomin aktivoituminen kanonisella reitillä perustuu kahteen signaaliin, joista ensimmäinen eli käynnistyssignaali mahdollistaa tulehduksellisten komponenttien transkription ja toinen eli aktivoiva signaali, joka laukaisee kompleksin kokoonpanon. Tulehdukselliset rakennustelinereseptorit kuuluvat eri perheisiin (NLR, ALR ja PYRIN), joista jokainen tunnistaa eri MAMP- tai DAMP-reseptorit. Kaspaasi-1 on keskeinen inflammatoristen toimintojen katalysoija, pilkkomalla pro-inflammatoriset sytokiinit bioaktiiviseen muotoonsa ja gastriini D:llä (GSDMD) N-pään huokosia muodostavaksi domeeniksi, joka saa aikaan pyroptoosin. Ei-kanonista reittiä välittää LPS:n tai fosfolipidien suora sitoutuminen kaspaasiin -4/-5 ihmisillä tai -11 hiirillä.

OIKKUKUVAUS TULEKSISTA: RAKENNE JA AKTIVOINTI

Tulehdustermin nimitti vuonna 2002 tohtori Jürg Tschopp, joka kuvaili ensimmäisenä NLRP1 (Nod-like reseptori, jossa on pyriindomeeni) inflammasomin solunsisäiseksi moniproteiinikompleksiksi, joka koostuu sensorista NLRP1 (Nodlike receptor with a pyriin domain). adapteri ASC (Apoptoosiin liittyvä pilkkumainen proteiini, joka sisältää CARD:n) ja sekä tulehdukselliset kaspaasit-1 että -5 (Martinon et al., 2002). Sen jälkeen on karakterisoitu yli kaksitoista erilaista tulehdusta, nimittäin NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP9, NLRP12, NLCR4/NAIP, AIM2, IFI16, CARD8 ja PYRIN. Useimmat tulehdussensorit kuuluvat Nod-like receptor (NLR) -perheeseen, joka koostuu 22 jäsenestä ihmisillä ja 34 hiirillä (Ariffin ja Sweet, 2013), joissa kaikissa on keskusnukleotideja sitova ja oligomeroituva domeeni (NOD) ja C. -terminaalinen leusiinirikas toisto (LRR). NLR-perheen jäsenet luokitellaan edelleen neljään alaperheeseen N-terminaalisen domeenin luonteen mukaan, aktivaatiodomeeni (NLRA), bakuloviruksen apoptoosiproteiinin (IAP) toistodomeenin (BIR) domeenin (NLRB), kaspaasin aktivaatio- ja värväysdomeeni. domeeni (CARD) domeeni (NLRC) tai pyriindomeeni (NLRP). NLRA:ta lukuun ottamatta muiden NLR-alaperheiden jäsenten on raportoitu muodostavan tulehduksia (kuva 1). Vaikka oletetut mikrobi- tai isäntäligandit on tunnistettu joillekin tulehduksille, ne ovat edelleen vaikeasti havaittavissa muille. Esimerkkejä tunnetuista tulehduksellisista ligandeista ovat sytoplasminen isäntä tai patogeeni (bakteeri tai virus) kaksijuosteinen DNA, joka aktivoi Absent In Melanoma (AIM)2:n (Bürckstümmer et al., 2009; Fernandes-Alnemri et al., 2009; Hornung et al., 2009), tuman virus-DNA, joka laukaisee AIM{34}}kaltaisten reseptorien (ALR:t) IFN:llä indusoituvan tekijän IFI204 hiirillä ja IFI16 ihmisillä (Kerur et al., 2011), sekä solunsisäiset bakteeriproteiinit, nimittäin flagelliini ja sen komponentit. tyypin III bakteerien eritysjärjestelmä, kuten neula- ja sisäsauvaproteiinit, jotka tarttuvat NAIP/NLRC4-tulehduksiin (Lightfield et al., 2008; Zhao et ai., 2011; Rayamajhi et al., 2013; Yang et al., 2013; Reyes Ruiz et ai., 2017; Tenthorey ym., 2017). Toisaalta NLRP-tulehdusten ligandit ovat edelleen vaikeasti havaittavissa. Esimerkiksi NLRP1 aktivoituu sen proteosomista riippuvan "funktionaalisen hajoamisen" seurauksena, joka vapauttaa sen C-terminaalisen CARD:n vuorovaikutukseen kaspaasin-1 kanssa ja muodostaa tulehduksen. Tällaisen toiminnallisen hajoamisen indusoivat patogeeniefektorit, kuten Bacillus anthracis lethal factor (LF) (Klimpel et ai., 1994; Fink et al., 2008), tappavan toksiinin proteaasikomponentti tai Shigella flexneri E3 ubikvitiiniligaasi IpaH7.8 (Sandstrom et al., 2019), ja viittaa siten NLRP1:een oman vakauden anturina vasteena patogeenin aktiivisuuteen. Toxoplasma gondii- tai Listeria monocytogenes -infektion aiheuttama ATP:n väheneminen aktivoi myös NLRP1-tulehdusta (Liao ja Mogridge, 2013; Neiman Zenevich et al., 2017). Viime aikoina Bauernfried et ai. osoitti vielä toisen ihmisen mutta ei hiiren NLRP1:n aktivaattorin, nimittäin viruksen dsRNA:n, bonafidiligandin, joka sitoutuu NLRP1:n leusiinirikkaisiin toistoihin (LRR) (Bauernfried et al., 2021).

Kiinan yrtti cistanche kasvi-Antitumor

Mitä tulee NLRP1:een, Pyrin-inflammasomi aistii infektion aiheuttaman "muutoksen", nimittäin Rho-perheen pienten GTPaasien inaktivoinnin bakteerien Rhoa modifioivien toksiinien toimesta (Xu et al., 2014). Lopuksi suorasta NLRP3-aktivaatiosta vastuussa olevat ligandit jäävät tuntemattomiksi. NLRP3:a aktivoivat monet MAMP:t ja DAMP:t, mukaan lukien hiukkaset, kolesterolikiteet, solumetaboliitit, lysosomaaliset vauriot, viallinen mitofagia ja ionihäiriöt, kuten K+-efflux ja Ca{6}}-virtaus. NLRP3-aktivaatio vaatii myös useita translaation jälkeisiä modifikaatioita, kuten ubikvitinaatiota, fosforylaatiota ja sumoylaatiota sekä NIMA-sukuisen kinaasi 7:n (NEK7) sitoutumista sen LRR:iin (katsottu julkaisussa (Swanson et al., 2019)). Ei-kanonisen NLRP3-tulehduksen aktivoitumisen laukaisee sytosolisen lipopolysakkaridin (LPS) suora sitoutuminen kaspaasiin-11 hiirillä tai kaspaasiin-4/-5 ihmisillä (Shi et al., 2014). ). Hapetettu fosfolipidi (oxPAPC) sitoutuu kaspaasiin- 11 ja saa aikaan tulehduksen aktivoitumisen dendriittisoluissa (Zanoni et al., 2016), mutta kilpailee LPS:n sitoutumisen kanssa ja estää ei-kanonista tulehduksellista aktivaatiota makrofageissa antaen suojan Gram-n-sepsiseg-bakteereja vastaan (Chu et ai., 2018). Viimeinen, vaikkakin vähemmän tutkittu, muiden NLRP-tulehdusten aktivoitumismekanismit, nimittäin NLRP2 (Zhang et al., 2020), NLRP6 (Shen et al., 2021), NLRP7 (Radian et al., 2015), NLRP9 (arvosteltu) julkaisussa (Mullins ja Chen, 2021)) ja NLRP12 (arvosteltu vuonna (Tuladhar ja Kanneganti, 2020)) ovat syntymässä. Tulehduskokoonpano johtaa tulehdusanturin, ASC-sovittimen ja kaspaasi-1- ja/tai −11/−4/−5-muodon monioligomeroitumiseen perinukleaariseksi aggregaatiksi, joka tunnetaan nimellä ASC "täplä". prionoidisia piirteitä (Franklin et al., 2014). Kaspaasin aktivaatio edistää bioaktiivisen IL-1 ja IL-18 vapautumista ja joissakin tapauksissa tulehduksellista solukuolemaa, jota kutsutaan pyroptoosiksi gastriini-D:n pilkkoutuessa N-terminaaliseen domeeniin, joka muodostaa huokosia plasmakalvo, joka johtaa osmoottiseen hajoamiseen [arvosteltu julkaisussa (Broz et al., 2020)]. Inflammasomit tunnetaan parhaiten toiminnastaan ​​isäntäpuolustuksessa patogeeneja vastaan. Poikkeava tulehduksellinen aktivaatio on kuitenkin yhdistetty syövän kehittymiseen. Tulehdussignaalin rooli syövässä vaihtelee syövän tyypin, syövän etiologian ja solujen mukaan, jotka aktivoivat tulehdusreittiä kasvaimen mikroympäristössä. Tässä katsauksessa tarjoamme synteesin viimeaikaisesta kirjallisuudesta, jossa tutkitaan erilaisten tulehdusten roolia syövän etenemisessä tai kasvainten vastaisessa immuniteetissa. Keskustelemme todisteista, jotka on saatu in vivo -hiirimalleista joko käyttämällä farmakologisia inhibiittoreita tai toiminnan menettämisen geneettisiä malleja, sekä todisteita potilaiden kohortteista ja kliinisistä tutkimuksista.

Cistanche-edut miehille - vahvistavat immuunijärjestelmää

INFLAMMASOME PATHWAY:N PROTUMORAL TOIMINNOT

Syöpäsolujen selviytymisen, lisääntymisen ja invaasion edistäminen ensisijaisesti IL:n välittämänä-1

Inflammasomin roolia syövän edistämisessä välittää usein IL-1, jota eri solut tuottavat kasvaimessa, mukaan lukien kasvaimeen liittyvät makrofagit (TAM) ja syöpään liittyvät fibroblastit (CAF). Itse asiassa Nlrp3-tulehdusaktivaatioon osallistuvien geenien myeloid- tai CAF-spesifinen deleetio johtaa tuumorin kasvun vähenemiseen. Esimerkiksi sfingolipidi-sfingosiini-1-fosfaatti (S1P) -reseptorin osoitettiin aktivoivan Nlrp3-tulehdusta TAM:issa, ja myeloidispesifinen S1pr:n deleetio vähensi IL-1 --ohjattua lymfangiogeneesiä ja keuhkojen etäpesäkkeitä keskimmäisessä polyoomassa T ( PyMT) rintasyövän hiirimalli (Weichand et al., 2017). Käyttämällä samaa mallia Ershaid et ai. osoitti, että Nlrp3:n tai Il1b:n CAF-spesifinen geneettinen ablaatio hidasti kasvaimen kasvua ja heikensi keuhkojen etäpesäkkeitä (Ershaid et al., 2019). Mekaanisesti IL-1 edisti kasvaimen etenemistä ja etäpesäkkeiden muodostumista ohjaamalla immunosuppressiivista tuumorimikroympäristöä (TME) ja indusoimalla adheesiomolekyylien ilmentymistä endoteelisoluissa (Ershaid et al., 2019). Lisäksi Nlrp3-tulehdusvälitteisen IL-1:n osoitettiin indusoivan syöpää edistävän sytokiinin IL-22 tuotantoa muisti-CD4+-T-solujen toimesta. Tämä osoitettiin rinta- ja keuhkosyöpämalleissa, joissa IL-1R-signaloinnin neutralointi anakinralla keskeytti IL-22-tuotannon ja vähensi kasvaimen kasvua (Voigt et al., 2017). TAM:ien tuottama tai syöpäsoluista vapautuva IL-1 voi myös tehostaa CAF:ien kasvaimia edistävää aktiivisuutta korostaen sen roolia tuumorigeneesin mestariorganisaattorina (Brunetto et al., 2019). Sen lisäksi, että se vaikuttaa TME:hen, IL-1-autokriinisen signaalin osoitettiin toimivan suorana syöpäsolujen lisääntymisen edistäjänä. Tämä osoitettiin käyttämällä hepatosellulaarisen karsinooman (HCC) dietyylinitrosamiinin (DEN) hiirimallia, jossa mitofagian efektori FUNDC1 poistettiin spesifisesti hepatosyyteistä, mikä johti Nlrp3-tulehduksen ja IL-1 -vetoisen hepatosyyttihyperproliferaation (Wenhui Li) poikkeavaan aktivaatioon. et ai., 2019). Tämä raportoitiin myös AML:n hiirimallissa, jota ohjasi onkogeeninen KrasG12D-reitti, joka aktivoi Nlrp3-tulehduksen Kras-RAC{36}}-indusoidun ROS-tuotannon kautta. Nlrp3-deleetio vähensi epänormaalia myeloproliferatiivista ja palautti normaalin hematopoieesin (Hamarsheh et al., 2020). Syöpäsolujen lisääntymisen ja eloonjäämisen indusoimisen lisäksi IL-1 voi myös edistää niiden migraatiota ja tunkeutumista. Kolorektaalisen syövän (CRC) mallissa makrofageista peräisin olevan IL-1:n osoitettiin saavan aikaan kasvainsolujen seerumin amyloidi A1:n (SAA1) tuotantoa, mikä indusoi makrofagit syöttämällä eteenpäin metalloproteinaasin säätelyä.{45} } eritys, joka mahdollistaa syövän kulkeutumisen ja etäpesäkkeiden muodostumisen (Sudo et al., 2021) (Kuva 2A). Suurin osa todisteista viittaa siihen, että IL-1 on tulehduksellisia kasvaimia edistävien vaikutusten päätekijä, Hofbauer et al.:n tuoreessa tutkimuksessa, jossa tutkittiin multippelia myeloomaa hiiren mallissa, kuvattiin Nlrp{50. }}riippuvainen IL-18 luun tuhoutumisessa ja multippelin myelooman lisääntymisessä (Hofbauer et al., 2021). Lopuksi on raportoitu tulehduksesta riippumattomia toimintoja kasvaimen edistämisessä. Qi et ai. osoitti, että vaikka kolmen NSCLC-solulinjan polydA:dT-stimulaatio aktivoi AIM2-tulehduksen, sillä ei ollut vaikutusta niiden kasvuun tai eloonjäämiseen. Sitä vastoin AIM2 edisti NSCLC-kasvaimen kasvua in vivo säätelemällä mitokondrioiden fuusiodynamiikkaa ja ERK-aktivaatiota (Qi et al., 2020).

KUVA 2|Tulehdusreitin tuumoria edistävät toiminnot. (A) Inflammasomi, ensisijaisesti NLRP3, edistää kasvainsolujen eloonjäämistä, lisääntymistä ja invaasiota IL-1:n kautta. AIM2:n tulehduksesta riippumattomia toimintoja on myös osoitettu, joissa AIM2 ohjaa mitokondrioiden dynamiikkaa ja aktivoi onkogeenisen ERK-aktivaation reaktiivisten happilajien (ROS) kautta. (B) Inflammasomi voi edistää kasvainten muodostumista kroonisen tulehdustilan induktion kautta. Suolistossa sekä IL-18 että IL-1 konvergoivat IL-22-tuotantoon, mikä saa aikaan suoliston epiteelisolujen hyperproliferaatiota. Kroonisen tulehdustilan saa aikaan myös IL-17-tuotanto, joka värvää granulosyyttejä vahvistamaan vastetta. Maksassa maksavaurio liittyy AIM2-tulehdusaktivaatioon sekä Kupffer-soluissa että askitesnesteen makrofageissa. Tässä tapauksessa IL-1 edistää hepatosyyttien hyperproliferaatiota. Ihossa NLRP1:n ituradan mutaatiot johtavat krooniseen tulehdukseen ja tuumorigeneesiin. (C) Inflammasomit voivat epäsuorasti edistää kasvaimen kehittymistä tukahduttamalla kasvainten vastaista immuniteettia. IL-1:n osoitettiin lisäävän myeloidista peräisin olevien suppressorisolujen (MDSC) rekrytoitumista kasvainkohtaan ja edistävän T-solujen tolerogeenistä erilaistumista.

Kroonisen tulehduksen, kudosten korjauksen ja fibroosin edistäminen

Reaktiona kudosvaurioille valikoidut tulehdukselliset sytokiinit edistävät korjausprosessia. Kun tämä vaste on poikkeava, kuten kroonisen tulehduksen yhteydessä, liiallinen kudoskorjaus voi johtaa neoplastiseen kasvuun. Tämä näkyy parhaiten paksusuolentulehdukseen liittyvässä CRC:ssä ja HCC:ssä. Me ja muut olemme osoittaneet varhain, että tulehdusriippuvaisen IL-18:n tuotanto on välttämätöntä suoliston kudoksen korjaamiseksi paksusuolentulehduksen hiirimalleissa ja että liiallinen tulehduksellinen signalointi edisti suoliston kasvainten muodostumista [tarkistettu julkaisussa (Saleh ja Trinchieri, 2011)]. Huber et ai. myöhemmin osoitti, että IL-18 edisti IL-22:n, tärkeän reparatiivisen sytokiinin, biologista aktiivisuutta estämällä IL-22--sitovan proteiinin (IL-22BP) tuotantoa. IL-22-reseptorin liukoinen muoto ja IL-22:n negatiivinen säätelijä (kuva 2B). Il22bp:n poisto, joka johti kohonneeseen IL- 22/IL-22BP-suhteeseen, kiihdytti tuumorin muodostumista dekstraanisulfaattinatrium (DSS)-atsoksimetaani (AOM) koliittiin liittyvässä CRC-hiirimallissa sekä Apcminissa /+ hiiret, joille kehittyy suoliston adenoomat (Huber et al., 2012). IL-18:n lisäksi liiallinen IL-1-tuotanto suolistossa edistää CD-17 Th17-solujen ja synnynnäisten lymfosyyttien (ILC) 3:n IL-17-tuotantoa, jotka keräävät granulosyyttejä ja laukaisevat suoliston tulehdus (Coccia et al., 2012). Viime aikoina Dmitrieva-Posocco O et ai. osoitti IL-1-signaloinnin solutyyppispesifisen toiminnan suoliston tuumorigeneesissä. Kun Il1ra:n T-soluspesifinen deleetio vähensi IL-17A/IL-22--riippuvaista tuumorin muodostumista, Il1ra-ablaatio neutrofiileissä heikensi niiden toimintaa bakteerien torjunnassa, mikä johti mikrobien kasvaininvaasioon, mikä pahensi tulehdusta ja CRC:tä. Dmitrieva-Posocco et ai., 2019). Kuten CRC:ssä, maksavaurion aiheuttama krooninen tulehdus ja kirroosi altistavat HCC:lle. AIM2-inflammasomin ilmoitettiin aktivoituvan potilailla, joilla on pitkälle edennyt kirroosi, erityisesti askites-makrofageissa (Lozano-Ruiz et al., 2015) (kuva 2B). Tämän inflammasomin osoitettiin myöhemmin ohjaavan HCC:tä DEN-hiirimallissa, jossa Aim2-/- tai Casp1-/--hiirillä oli vähentynyt karsinogeeninen maksavaurio ja syövän kasvu (Martínez-Cardona et al., 2018). Ihmisen ihossa NLRP1 on hallitseva tulehduksen anturi. Vuonna 2016 Franklin et al. raportoivat toiminnan vahvistumisesta ituradan mutaatioista NLRP1:ssä, jotka johtavat familiaaliseen ihon tulehdussairauteen ja siihen liittyvään karsinoomaan. Kirjoittajat osoittivat, että tulehduksellinen aktivaatio keratinosyyteissä johtaa autokriiniseen IL-1:aan, joka aiheuttaa epidermaalisen hyperplasiaa (Zhong et al., 2016).

cistanche-edut miehille - vahvistavat immuunijärjestelmää

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Enhance Immunity -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Immunosuppression edistäminen

Kasvaimet käyttävät useita keinoja välttääkseen kasvainten vastaista immuniteettia. Ne voivat esimerkiksi anastaa tulehdusreittejä immunosuppressiivisen ympäristön luomiseksi. Tulehdusreitti on yksi tällainen reitti, jonka on joissakin syövissä osoitettu suosivan immunosuppressiota edistämällä myeloidista peräisin olevien suppressorisolujen (MDSC) syntyä ja rekrytoitumista tai indusoimalla TAM:ien erilaistumista tolerogeeniseksi fenotyypiksi (kuva 2C). Vuonna 2010 heikosti immunogeenistä B16-F10-melanoomamallia käyttäen van Deventer et al. osoitti, että Nlrp3-tulehdus suppressoi hiiren vastetta dendriittisolukasvainrokotteisiin MDSC-rekrytoinnin kautta (van Deventer et al., 2010). Haiman duktaalisen adenokarsinooman (PDAC) mallissa Daley et ai. lisäsi Nlrp3-signalointia TAM-välitteiseen immunosuppressioon. He osoittivat, että Nlrp3-tulehduskomponenttien deleetio tai esto oli suojaava PDAC:tä vastaan. IL-1 välitti Nlrp3:n tolerogeenistä toimintaa säätelemällä IL-10-tuotantoa ja T-solujen erilaistumista Treg-, Th2- ja Th17-soluiksi (Daley et al., 2017). TAM:ien lisäksi PDAC-kasvainsolut aktivoivat myös Nlrp3-tulehdusta ja toimivat näkyvänä IL-1-lähteenä (Das et al., 2020). Kasvaimesta peräisin oleva IL-1 saattaa myös toimia IL-6-STAT3-tulehdussilmukan kautta laajentaen MDSC:itä ja indusoimaan immunosuppressiota (Tengesdal et al., 2021a). Tengesdal et ai. ovat osoittaneet tämän käyttämällä B16-F10-melanoomamallia ja osoittaneet lisäksi, että Nlrp3:n esto dapan-sutriililla (OLT1177) kumosi immunosuppressiivisten geenien ilmentymisen PMN-MDSC:ssä ja paransi kasvainten vastaista immuniteettia in vivo (Tengesdal et al., 2021b). Vaikka NLRP3:lla näyttää olevan hallitseva rooli tuumorinvastaisen immuniteetin vaimentamisessa, kuten yllä on kuvattu, myös muut tulehdukset ovat osallisina tähän prosessiin. Esimerkiksi NLRP1-IL- 18-reitin osoitettiin edistävän kypsien MDSC-solujen muodostumista multippelia myeloomaa varten (Nakamura et al., 2018) ja Nlrc4-tulehdusta CRC-metastaasien hallinnassa maksaan alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) (Ohashi et al., 2019). Lisäksi AIM2-tulehdus saa aikaan immunosuppression vasta-aineriippuvaisen solufagosytoosin (ADCP) ja kasvainsolujen DNA:n havaitsemisen jälkeen säätelemällä ylös PD-L1- ja IDO-ilmentymistä, jotka estävät NK- ja T-solujen tuumorinvastaista immuniteettia (Su et al., 2018). Erityisesti tulehduksesta riippuvaisia ​​sytokiinejä, kuten IL-1, voidaan tuottaa TME:ssä tulehduksista riippumatta. Äskettäinen työ, jossa käytettiin ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) ja kolmoisnegatiivisen rintasyövän (TNBC) hiirimalleja, osoitti, että myeloidisolujen IL-1-eritys oli riippumatonta tulehduksen aktivoinnista ja gastriini D -huokosten muodostumisesta. IL-1 edisti immunosuppressiota värväämällä neutrofiilejä kasvainpesään. Kirjoittajat osoittivat, että neutrofiilien tuumoriinfiltraatio kumottiin Il1b-/--hiirillä, mikä johti immunosuppression menettämiseen ja kasvainvastaisen immuniteetin palautumiseen VEGF:ään kohdistuvilla antiangiogeenisilla aineilla hoidon aikana. Vaikka kaspaasi-8 aktivoitui kasvaimeen infiltroivissa myeloidisoluissa, sen deleetio ei riittänyt estämään täysin bioaktiivisen IL-1:n vapautumista ja neutrofiilien infiltraatiota (Kiss et al., 2021). On myös syytä huomata, että NLRP3:n tai AIM2:n sytokiiniriippumattomat toiminnot immunosuppressiossa on dokumentoitu. Petrilli ja kollegat raportoivat Nlrp3- Asc-Caspase-1 -reitin immunosuppressiivisesta roolista, joka vaikeutti NK-solukasvainten muodostumista ja aktivaatiota, mutta se oli riippumaton IL-1 , IL{{62 }}- tai IL-1-reseptorisignalointi. Tämä osoitettiin käyttämällä rintasyöpäsolulinjan 4T1 ortotooppista implantaatiota BALB/c-hiiriin tai MMTV NeuV664E:llä BALB/c-taustalla risteytettynä C57Bl/6-tulehduksellisille komponenteille puutteellisille hiirille (Guey et al., 2020). Lisäksi Theivanthiran et ai. ovat osoittaneet, että anti-PD1-immunoterapia johtaa PD-L1:n noususäätelyyn kasvainsolun pinnalla, mikä konvergoi NLRP3-aktivaatioon ja lämpösokkiproteiinin (HSP) 70 vapautumiseen myötävirtaan. Autokriinisellä ja parakriinisellä tavalla HSP70 havaitsee TLR4- ja myöhempi Wnt5a:n ilmentyminen ja erittyminen edisti CXCL5:n tuotantoa, joka houkuttelee PMN-MDSC:itä kasvaimeen (Theivanthiran et al., 2021).

KUVA 3|Tulehdusreitin kasvainten vastaiset toiminnot. (A) Inflammasomi voi tukahduttaa kasvainsolujen lisääntymisen ja edistää kudosten homeostaasia ja solujen erilaistumista. (B) Tulehdusaktivaatio suosii kasvainten vastaista immuniteettia tehostamalla NK- ja CD8-T-solujen kasvaimia aiheuttavia aktiivisuuksia. Tätä välittää ensisijaisesti IL-18. Tulehduslaukaisimet lisäävät immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjien tehoa. (C) Pyroptoottinen solukuolema tulehdusaktivaation jälkeen luo immunogeenisen ympäristön vapauttamalla useita DAMP:ita ja immunostimulatorisia molekyylejä. Pyroptoosin käynnistää kaspaasista riippuvainen kaasudermiinien prosessointi, jotka muodostavat huokosia, jotka johtavat solun osmoottiseen hajoamiseen. Tietyt kemoterapiat aiheuttavat toksisuutta terveiden solujen pyroptoottisen kuoleman vuoksi kaspaasin aiheuttaman mastermind E:n pilkkoutuessa-3.

TULKUREITIN TUUMORALAISIA TOIMINTOJA

Kudosten homeostaasin ylläpito, solujen erilaistumisen edistäminen ja proliferaation estäminen

Tulehdus on fysiologisesti indusoitu suojaava biologinen vaste patogeenisen infektion tai kudosvaurion torjumiseksi. Meidän ja muiden tekemät varhaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että tulehdusreitillä on suojaava rooli DSS:n aiheuttamissa vaurioissa edistämällä suoliston kudosten korjausta IL-18-välitteisen IEC-regeneraation kautta (Dupaul-Chicoine et al., 2010). Vastaavasti Nlrp3:n, Asc:n tai kaspaasin-1 menetys johti vakavaan paksusuolentulehdukseen, mutta myös koliittiin liittyvään CRC:hen (CAC) (Allen et al., 2010). Samoin Nlrp6:n (Elinav et al., 2011), Nlrc4:n (Rauch et al., 2017), Aim2:n (Man et al., 2015) ja pyriinin (Sharma et al., 2018) rooli tulehduksellisten suoliston homeostaasin ylläpitämisessä ja CAC:n torjuminen raportoitiin (kuvio 3A). Flavell, Elinav ja kollegat osoittivat, että tämä johtui suoliston mikrobien ekologian muutoksista, jotka johtuivat IL-18--ohjatun antimikrobisten peptidien (AMP) tuotannon puutteesta (Elinav et al., 2011; Levy et al., 2015). ). Tällainen mikrobiotan dysbioosi lisäsi neutrofiilien infiltraatiota, kroonista tulehdusta ja IL-6--ohjattua suolen epiteelisolujen (IEC) hyperproliferaatiota (Hu et al., 2013). Sen lisäksi, että se säätelee kudosten homeostaasia laukaisemalla kompensoivan proliferaation, tulehduksellinen signalointi vastustaa kasvainten muodostumista säätelemällä erilaistumisohjelmia. MMTV-PyMT-hiirimallissa Castaño Z et ai. ovat osoittaneet IL:n -1 etäpesäkkeitä estävän roolin. He osoittivat, että myeloidista peräisin oleva IL-1 aiheutti erilaistumisen "eston" etäpesäkkeitä aloittaville soluille (MIC) säätelemällä ZEB1-riippuvaista erilaistumista, mikä vastusti niiden lisääntymiskykyä (Castaño et al., 2018) ( Kuva 3A). Vaikka useimmissa tapauksissa taustalla oleviin tulehdusmekanismeihin liittyy IL-18 tai IL-1, tulehduksesta riippumattomia rooleja on myös kuvattu. Esimerkiksi Aim2:n on osoitettu rajoittavan CAC:tä ja satunnaista paksusuolen syöpää estämällä Akt-signalointia (Wilson et al., 2015) (Kuva 3A). Tulehduksesta riippumattomia toimintoja raportoitiin myös Nlrc4:lle ihonalaisessa B16-F10-melanoomahiirimallissa. Nlrc4:n ilmentyminen TAM:issa edisti suojaavaa antituumorivastetta, toisin kuin kaspaasi-1 tai Asc, mikä viittaa siihen, että Nlrc4 toimi vaihtoehtoisen mekanismin kautta (Janowski et al., 2016).

Tuumorivastaisen immuniteetin edistäminen tulehduksesta riippuvaisten sytokiinien avulla

Kasvaimen kehittyminen riippuu tasapainosta kasvaimen kyvyn paeta immuunivalvonnasta ja kasvainten vastaisten immuunivasteiden välillä. Tulehduksesta riippuvaisilla sytokiineilla IL-18 ja IL-1 on keskeinen rooli kasvainten vastaisessa immuniteetissa. Vuonna 2009 Ghiringhelli et al. raportoivat ensin, että dendriittisoluissa (DC) oleva P2X7-reseptori havaitsee ATP:n vapautumisen kasvainsoluista, mikä aktivoi Nlrp3-tulehduksen ja laukaisee IL-1:n vapautumisen. Kaspaasin-1 tai IL-1r:n puute heikensi INF:ää tuottavien CD8+ T-solujen käynnistystä (Ghiringhelli et al., 2009) (kuva 3B). Johdonmukaisesti IL-1-käsittely mahdollistaa adoptiivisesti siirrettyjen kasvainten vastaisten T-solujen paremman vasteen. Mekaanisesti IL-1 edistää T-solujen siirtymistä kasvainkohtaan ja parantaa T-solujen eloonjäämistä ja aktivaatiota (Lee et al., 2019). Mitä tulee IL-1:aan, IL-18 on olennainen kasvainten vastaisen immuniteetin indusoija. Toisaalta se tehostaa NK-solujen kypsymistä ja FasL-välitteistä lyyttistä aktiivisuutta, kuten on osoitettu mallissa CRC:n etäpesäkkeistä maksaan (Dupaul-Chicoine et al., 2015) (kuvio 3B). Toisaalta IL-18 lisää kasvaimeen infiltroivien lymfosyyttien (TIL) määrää, kuten on osoitettu melanooman ihonalaisessa mallissa (Zhou et al., 2020). IL-18 ei ole kuitenkaan aiemmin onnistunut osoittamaan tehoa kliinisissä syövän tutkimuksissa. Mahdollinen syy voi olla IL-18BP:n, negatiivisen säätelijän, joka sammuttaa kiertävän IL-18, ilmentyminen. Itse asiassa IL-18-muunnelman, joka on resistentti IL-18BP:lle, osoitettiin lisäävän TIL-taajuutta ja -toimintoa sekä laajentavan kasvaimen sisäistä varren kaltaista TCF1+ CD8+ T-solut hiiren kasvaimissa (Zhou et ai., 2020). Kuten sen rooli luonnollisessa kasvainten vastaisessa immuniteetissa, inflammasomi välittää myös synteettistä kasvainten vastaista immuniteettia, jota ohjaavat tietyt immuunitarkastuspisteen estäjät ja pienimolekyyliset ektonukleotidaasien estäjät. Esimerkiksi CD39:n esto, joka johtaa ekstrasellulaariseen ATP:n kertymiseen, tehosti anti-PD- 1 antitumoraalisia immuunivasteita aktivoimalla P2x7-Nlrp3- IL-18 -reitin (Xian- Yang Li et ai., 2019; Yan et ai., 2020) (kuva 3B). Samoin Nlrp3-aktiivisuuden vapauttaminen transmembraanisen proteiinin 176B:n (TMEM176B), immunosäätelykationikanavan, estämisen kautta, paransi TIL-kasvainvastaista aktiivisuutta vasteena immuunitarkistuspisteen estäjille (Segovia et al., 2019). Äskettäin Kuchroo ja kollegat osoittivat, että immuunitarkistuspisteen TIM- 3 estäminen vaeltavissa DC:issä johti vahvaan kasvainten vastaiseen immuniteettiin, jota välittää ROS-ohjattu Nlrp3-tulehdusaktivaatio (Dixon et al., 2021) (Kuva 3B) ).

cistanche-kasveja lisäävä immuunijärjestelmä

Kasvainsolujen immunogeeninen solukuolema pyroptoosin vaikutuksesta

Pyroptoosi on lyyttisesti ja immunogeenisesti säädelty solukuolema, jonka indusoi kaspaasin aktivaatio. Pyroptoosin päämekanismi sisältää GSDMD:n prosessoinnin huokosia muodostavaksi domeeniksi. GSDM-perhe on hyvin säilynyt selkärankaisilla, ja se koostuu kuudesta paralogista ihmisillä, GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME (DFNA5) ja GSDMF (DFNB59). Hiiriltä puuttuu GSDMB-homologi, ja niillä on kolme GSDMDA-homologia, neljä GSDMC-homologia, GSDMD, GSDME ja GSDMF [tarkistettu julkaisussa (Zou et al., 2021)]. Kasvainsolujen pyroptoosi vapauttaa molekyylien kirjon, mikä mahdollistaa tehokkaan kasvaintenvastaisen immuunivasteen ja kasvaimen regression. Tämä osoitettiin tyylikkäästi biortogonaalisessa järjestelmässä hiirillä, mikä paljasti, että alle 15 %:n kasvainsolujen pyroptoosi riitti puhdistamaan koko kasvainsiirteen. Tällaista kasvainten vastaista vastetta välittää pätevä immuunijärjestelmä, koska immuunipuutteiset hiiret tai T-solupuutteiset hiiret eivät kyenneet indusoimaan kasvainten vastaista immuniteettia (Wang et ai., 2020). GSDMD:n lisäksi GSDME voi laukaista pyroptoosin. Sen pilkkomisen kaspaasilla{10}} TNF:stä tai kemoterapialääkkeistä alavirtaan laukaisevan pyroptoosin (Wang et al., 2017). Kasvainsolut, mutta eivät normaalit solut, pyrkivät säätelemään GSDME:tä alaspäin, mikä osittain selittää joidenkin syöpähoitojen kohteen ulkopuolisen toksisuuden (kuva 3C). Johdonmukaisesti Gsdme-/--hiiret suojattiin kemoterapian aiheuttamilta kudosvaurioilta (Wang et al., 2017). Toisin kuin GSDME, GSDMC on kasvainsoluissa lisääntynyt. Vuorovaikutuksensa Stat3:n kanssa PD-L1 ohjaa GSDMC-transkriptiota. TAMien vapauttama TNF aktivoi kaspaasin-8, joka prosessoi GSDMC:tä ja johtaa pyroptoosiin (Hou et al., 2020).

KLIINISET KOKEET, JOTKA KOHDEVAT TULEKSEEN

Tulehdusaktiivisuuden kohdistamiseen voidaan käyttää useita lähestymistapoja, mukaan lukien ylävirran signalointireittien estäminen, tulehduksellisten komponenttien estäminen tai sytokiinien neutralointi (lisätaulukko S1). Kaspaasin -1 vaikutuksesta tulehdusriippuvaisten sytokiinien pilkkominen tekee siitä houkuttelevan terapeuttisen kohteen. Talidomidi, joka kohdistuu kaspaasiin- 1, on tehokas anti-inflammatorinen ja antiangiogeeninen lääke. Sen terapeuttinen käyttö on hyväksytty tulehduksellisten ihosairauksien ja tiettyjen syöpien hoitoon. Multippelia myeloomaa sairastavien potilaiden talidomidin testaus yhdessä muiden hoitojen kanssa on saavuttanut vaiheen III tai IV kliiniset tutkimukset. Muita tulehdussairauksissa käytettäviä kaspaasi-1-estäjiä, kuten Pralnacasan tai VX-765 (Belnakasan), ei vielä käytetä syövän kliinisissä tutkimuksissa. Spesifisten tulehdusreseptorien, kuten NLRP3:n, estäminen on myös mielenkiintoinen lähestymistapa. Sytokiinien vapautumista estävä lääke (CRID)3, joka tunnetaan myös nimellä MCC950 ja Dapansutrile (OLT1177), ovat NLRP3-estäjiä, jotka ovat osoittaneet lupaavia tuloksia hiirillä (Hamarsheh ja Zeiser, 2020; Tengesdal et al., 2021b; Oizumi et al., 2021) ja odotetaan siirtyvän kliinisiin tutkimuksiin. Siitä huolimatta sytokiinien salpaus on kliinisissä tutkimuksissa menestynein lähestymistapa, ja IL-1 näyttää olevan yksi lupaavimmista kohteista. Canakinumabin vaikutusta haitallisten sydäntapahtumien ehkäisyyn arvioivaan CANTOS-tutkimukseen perustuen Novartis johtaa useita kliinisiä tutkimuksia, jotka kohdistuvat IL-1:aan syövän hoidossa, mukaan lukien kolme NSLC:n vaiheessa III. CANOPY-A (NCT03447769) on kliininen tutkimus, jossa kanakinumabia yhdistettiin sisplatiinin kanssa NSLC-potilailla kirurgisen resektion jälkeen uusiutumisen estämiseksi. CANOPY-1 (NCT03631199) arvioi kanakinumabin edenneen tai metastasoituneen NSCLC:n ensilinjan hoitona yhdessä pembrolitsumabin ja platinapohjaisen kaksoiskemoterapian kanssa. Se ei kuitenkaan saavuttanut ensisijaisia ​​päätepisteitä eli kokonaiseloonjäämistä (OS) ja etenemisvapaata eloonjäämistä (PFS). CANOPY-2 (NCT03626545) tutki kanakinumabin ja dosetakselin yhdistelmää toisen tai kolmannen linjan hoidossa verrattuna pelkän dosetakselin käyttöön NSCLC:ssä. Se ei kuitenkaan saavuttanut ensimmäistä päätepistettään. MABp1, Janssenin monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu IL:ään-1, on osoittanut kliinistä hyötyä vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa (NCT02138422), mikä lisää keskimääräistä eloonjäämisaikaa potilailla, joilla on CRC-resistentti tavanomaiselle hoidolle. Mayo Clinicin vaiheen II kliininen tutkimus (NCT00635154) tutki anakinran vaikutusta potilailla, joilla oli varhaisen vaiheen multippeli myelooma. Tulokset osoittavat, että IL-1Ra vaimentaa taudin etenemisen merkkiaineita. Toinen tutkittavana oleva lähestymistapa on kasvaintenvastaisen immuniteetin stimulointi aktivoimalla NLRP3-tulehdus. Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa (NCT03329846) arvioidaan BMS-986299, lääke, joka on kehitetty aktivoimaan NLRP3-tulehdusta yhdessä nivolumabin kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt melanooma. Rekombinanttisten sytokiinien käyttö on myös tapa edistää kasvainten vastaista aktiivisuutta, ja SB-485232, rekombinantti ihmisen IL-18, on käytetty seitsemässä kliinisessä tutkimuksessa, vaikkakaan ilman tehoa.

PÄÄTELMÄ

Inflammasomeilla on kaksiteräinen rooli tuumorigeneesissä ja kasvainten vastaisessa immuniteetissa. Toisaalta ne edistävät syövän kasvua ja etäpesäkkeiden muodostumista ohjaamalla immunosuppressiivista TME:tä, pääasiassa IL-1:n kautta, ja stimuloimalla kasvainsolujen proliferaatiota autokriinisissä ja parakriinisissa monistussilmukoissa. Lisäksi ne saavat aikaan kompensoivia lisääntymismekanismeja vasteena jatkuvalle kudosvauriolle, joka suosii kasvainten muodostumista. Toisaalta tulehdusaktivaatio lisää CD8+ T-solujen ja NK-solujen kasvaimia aiheuttavaa aktiivisuutta IL-18--riippuvaisella tavalla ja edistää edelleen kasvaintenvastaista immuniteettia pyroptoosin, immunogeenisen solukuoleman kautta, joka aktivoi antigeenin. -solujen esitteleminen kasvainantigeenien ja adjuvanttien vapautumisen kautta TME:ssä. Ottaen huomioon erilaiset tulehdukselliset komponentit ja niiden alavirran tulehdussytokiinit, useita houkuttelevia tulehduspohjaisia ​​terapeuttisia kohteita tutkitaan parhaillaan. Siitä huolimatta tarvitaan vielä paljon työtä ennen tällaisten mahdollisten immuunihoitojen yleistämistä, koska suurin osa tässä mainitusta esikliinisestä työstä vaatii validointia muissa syöpämalleissa, translaatiotutkimuksissa ja varhaisissa kliinisissä kokeissa. Lisäksi ottaen huomioon tulehdussolujen ja niiden sytokiinien pleiotrooppiset roolit ja kuten muidenkin immunoterapioiden yhteydessä, näiden lähestymistapojen yhteydessä on kiinnitettävä erityistä huomiota mahdollisiin tulehdustoksisuuteen tai haitallisiin immunosuppressiivisiin vaikutuksiin.

VIITTEET

Allen, IC, Tekippe, EM, Woodford, RM, Uronis, JM, Holl, EK, Rogers, AB, et ai. (2010). NLRP3-tulehdus toimii negatiivisena tuumorigeneesin säätelijänä paksusuolentulehdukseen liittyvän syövän aikana. J. Exp. Med. 207, 1045–1056. doi:10.1084/jem.20100050

Ariffin, JK, ja Sweet, MJ (2013). Ihmisen ja hiiren erot toll-tyyppisten reseptoreiden ja tulehduksia muodostavien nyyhkymäisten reseptorien ohjelmistossa, säätelyssä ja toiminnassa. Curr. Opin. Microbiol. 16, 303–310. doi:10.1016/j.mib.2013.03.002

Bauernfried, S., Scherr, MJ, Pichlmair, A., Duderstadt, KE ja Hornung, V. (2021). Ihmisen NLRP1 on kaksijuosteisen RNA:n anturi. Science 371, eabd0811. doi: 10.1126/science.abd0811

Broz, P., Pelegrín, P. ja Shao, F. (2020). Gasdermins, proteiiniperhe, joka suorittaa solukuoleman ja -tulehduksen. Nat. Rev. Immunol. 20, 143–157. doi:10,1038/s41577-019-0228-2

Brunetto, E., De Monte, L., Balzano, G., Camisa, B., Laino, V., Riba, M., et ai. (2019). IL-1/IL-1-reseptoriakseli ja kasvainsoluista vapautuva tulehdussovitin ASC ovat syöpään liittyvien fibroblastien TSLP-erityksen avainsäätelijöitä haimasyövässä. J. Immunotherapy Cancer 7, 45. doi: 10.1186/s40425-019-0521-4

Bürckstümmer, T., Baumann, C., Blüml, S., Dixit, E., Dürnberger, G., Jahn, H., et ai. (2009). Ortogonaalinen proteomis-genominen näyttö tunnistaa AIM2:n tulehduksen sytoplasmiseksi DNA-sensoriksi. Nat. Immunol. 10, 266–272. doi: 10.1038/ni.1702

Castaño, Z., San Juan, BP, Spiegel, A., Pant, A., DeCristo, MJ, Laszewski, T., et ai. (2018). IL-1 Primaarisen rintasyövän aiheuttama tulehdusvaste estää etäpesäkkeitä käynnistävän solujen kolonisoinnin. Nat. Cel Biol 20, 1084-1097. doi:10,1038/s41556-018-0173-5

Chu, LH, Indramohan, M., Ratsimandresy, RA, Gangopadhyay, A., Morris, EP, Monack, DM, et ai. (2018). Hapetettu fosfolipidi oxPAPC suojaa septiseltä shokilta kohdentamalla ei-kanoniseen tulehdukseen makrofageissa. Nat. Commun. 9, 996. doi: 10,1038/s41467-018-03409-3

Coccia, M., Harrison, OJ, Schiering, C., Asquith, MJ, Becher, B., Powrie, F., et ai. (2012). IL-1 välittää kroonista suolistotulehdusta edistämällä IL-17A:ta erittävien synnynnäisten lymfomasolujen ja CD4+ Th17-solujen kertymistä. J. Exp. Med. 209, 1595–1609. doi:10.1084/jem.20111453

Daley, D., Mani, VR, Mohan, N., Akkad, N., Pandian, GSDB, Savadkar, S., et ai. (2017). NLRP3-signalointi ajaa makrofagien aiheuttamaa adaptiivista immuunisuppressiota haimakarsinoomassa. J. Exp. Med. 214, 1711–1724. doi:10. 1084/jem.20161707

Das, S., Shapiro, B., Vucic, EA, Vogt, S. ja Bar-Sagi, D. (2020). Kasvainsoluista johdettu IL1 edistää desmoplasiaa ja immuunivasteen heikkenemistä haimasyövässä. Cancer Res. 80, 1088–1101. doi:10.1158/0008-5472.CAN-19-2080

Dixon, KO, Tabaka, M., Schramm, MA, Xiao, S., Tang, R., Dionne, D., et ai. (2021). TIM-3 hillitsee kasvainten vastaista immuniteettia säätelemällä tulehduksen aktivoitumista. Nature 595, 101–106. doi:10,1038/s41586-021-03626-9

Dmitrieva-Posocco, O., Dzutsev, A., Posocco, DF, Hou, V., Yuan, W., Thorarai, V., et ai. (2019). Solutyyppispesifiset vasteet interleukiiniin-1 kontrolloivat mikrobien tunkeutumista ja kasvainten aiheuttamaa tulehdusta paksusuolensyövässä. Immunity 50, 166–180. e167. doi:10.1016/j.immuni.2018.11.015

Dunn, GP, Bruce, AT, Ikeda, H., Old, LJ ja Schreiber, RD (2002). Syövän immunoediointi: immuunivalvonnasta kasvaimen karkuun. Nat. Immunol. 3, 991–998. doi:10.1038/ni1102-991

Dupaul-Chicoine, J., Arabzadeh, A., Dagenais, M., Douglas, T., Champagne, C., Morizot, A., et ai. (2015). Nlrp3-inflammasomi estää paksusuolensyövän metastaattista kasvua maksassa edistämällä luonnollista tappajasolujen kasvaimia tappavaa aktiivisuutta. Immunity 43, 751-763. doi:10.1016/j.immuni.2015. 08.013

Dupaul-Chicoine, J., Yeretssian, G., Doiron, K., Bergstrom, KS, McIntire, CR, LeBlanc, PM, et ai. (2010). Suoliston homeostaasin, paksusuolentulehduksen ja paksusuolentulehdukseen liittyvän paksusuolensyövän hallinta tulehduksellisilla kaspaaseilla. Immunity 32, 367-378. doi:10.1016/j.immuni.2010.02.012

Elinav, E., Strowig, T., Kau, AL, Henao-Mejia, J., Thaiss, CA, Booth, CJ, et ai. (2011). NLRP6 Inflammasome säätelee paksusuolen mikrobiekologiaa ja paksusuolentulehduksen riskiä. Cell 145, 745-757. doi:10.1016/j.cell.2011.04.022

Ershaid, N., Sharon, Y., Doron, H., Raz, Y., Shani, O., Cohen, N. et ai. (2019). NLRP3-tulehdus fibroblasteissa yhdistää kudosvaurion tulehdukseen rintasyövän etenemisessä ja etäpesäkkeissä. Nat. Commun. 10, 4375. doi:10. 1038/s41467-019-12370-8

Fernandes-Alnemri, T., Yu, JW, Datta, P., Wu, J. ja Alnemri, ES (2009). AIM2 aktivoi tulehduksen ja solukuoleman vasteena sytoplasmiselle DNA:lle. Nature 458, 509–513. doi:10.1038/nature07710

Fink, SL, Bergsbaken, T. ja Cookson, BT (2008). Pernaruton tappava toksiini ja salmonella aiheuttavat kaspaasista{1}}riippuvaisen pyroptoosin yhteisen solukuoleman erilaisten mekanismien kautta. Proc. Natl. Acad. Sci. 105, 4312–4317. doi: 10.1073/pnas.0707370105

Franklin, BS, Bossaller, L., De Nardo, D., Ratter, JM, Stutz, A., Engels, G., et ai. (2014). Adapter ASC:llä on solunulkoisia ja "prionoidisia" aktiivisuuksia, jotka levittävät tulehdusta. Nat. Immunol. 15, 727–737. doi:10.1038/ni.2913

Ghiringhelli, F., Apetoh, L., Tesniere, A., Aymeric, L., Ma, Y., Ortiz, C. et ai. (2009). NLRP3-inflammasomin aktivointi dendriittisoluissa indusoi IL-1 --riippuvaisen adaptiivisen immuniteetin kasvaimia vastaan. Nat. Med. 15, 1170–1178. doi: 10.1038/nm.2028