Indoksyylisulfaatti uremiassa: vanha idea päivitetyillä käsitteillä

Lisätietoja. kontaktitina.xiang@wecistanche.com

Potilaat, joilla onloppuvaiheen munuaissairaus(ESKD) on lisääntynyt verisuonisairaus. Vaikka hemodialyysiä pakenevat proteiiniin sitoutuneet molekyylit voivat edistää ureemista toksisuutta, spesifiset myötävaikuttavat toksiinit ovat edelleen epäselviä. Tässä JCI: n numerossa Arinze et ai.tutkia tryptofaanin metaboliittien roolia krooniseen munuaissairauteen liittyvässä (CKD: hen liittyvässä) perifeerisessä valtimosairaudessa. Kirjoittajat käyttivät hiiri- ja seeprakalamalleja osoittaakseen, että kiertävä indoksyylisulfaatti (IS) esti endoteelin Wnt-signaloinnin, mikä heikensi angiogeneesiä. IS:n ja muiden tryptofaanimetabolaattien plasmapitoisuudet korreloivat ihmisten haitallisten perifeeristen verisuonitautitapahtumien kanssa. Nämä havainnot viittaavat siihen, että IS:n alentaminen voi hyödyttää CKD: tä ja ESKD: tä sairastavia henkilöitä.

Klikkaa tästä saadaksesi tietää cistanche mistä ostaa

Heikentynyt angiogeneesi ja ylimääräiset verisuonikomplikaatiot uremiassa

Kroonisen dialyysin käyttö potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ESKD), on yksi nykyaikaisen lääketieteen kangastuksista, jolla voimme pitää potilaatmunuaisten vajaatoimintaelossa; dialyysi ei kuitenkaan poista kokonaan monia ureemisia toksiineja (). ESKD-potilailla on suuri kardiovaskulaarisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden taakka, jota ei täysin selitetä perinteisillä kardiovaskulaarisilla riskitekijöillä(2). Perinteinen hemodialyysitekniikka poistaa pääasiassa pienet molekyylit, mutta sillä on huono puhdistuma suuremmille molekyyleille, jotka ovat usein proteiinisidottuja (3). Siksi on oletettu, että proteiiniin sitoutuneiden molekyylien kertyminen voi edistää uremiaan liittyviä sydämen, verisuonten ja muiden ESKD: n vaikutuspiiriin vaikuttavien loppuelinten vaurioita. Patogeenisten ureemisten toksiinien tunnistamiseksi monet ryhmät ovat keskittyneet metaboliittien tunnistamiseen herkkien massaspektrometrien avulla, ja tähän mennessä yli 250 tällaisen metaboliitin on havaittu kertyvän krooniseen munuaissairauteen (CKD) ja ESKD(4). On yhä enemmän näyttöä siitä, että tryptofaanin metaboliitteja kertyy CKD- ja ESKD-potilaiden vereen(5). Näistä yhdisteistä laajimmin tutkittu molekyyli on indoksyylisulfaatti (IS), jota suolistobakteerit tuottavat tryptofaanista (kuva 1) samanlaisessa prosessissa kuin fenyylialaniinista ja tyrosiinista johdettu p-kresolisulfaatti(6). Aiemmat in vitro -tutkimukset ovat viitanneet siihen, että IS on myrkyllistä endoteelisoluille ja heikentää angiogeneesiä aktivoimalla aryylihiilivetyreseptorin (AhR) (7,8).

Tryptofaanin metaboliittien rooli CKD: ssä

Tässä JCI: n numerossa Arinze et ai., tarjoavat in vivo -todisteita hiiri- ja seeprakalaeläinmalleissa, jotka kiertävät IS(pitoisuuksina, joita löytyy ihmisillä, joilla on CKD) estää Wnt-signaloinnin endoteelissä ja heikentää angiogeneesiä Wnt-ligandista riippumattomalla tavalla. Lisäksi ne esittävät näyttöä siitä, että IS:n ja muiden tryptofaanimetaboliittien pitoisuudet plasmassa korreloivat ihmisten haitallisten perifeeristen verisuonitautitapahtumien kanssa.

Tryptofaanin nauttimisen jälkeen sen lisäksi, että se on osittain muuttunut IS: ksi suolistossa ja sen imeytyminen ja käyttö proteiinisynteesissä, fraktio metaboloituu indoli-2,3-dioksigenaasilla kynureniiniksi, kynureenihapoksi ja ksantuurihapoksi, metaboliiteiksi, joilla uskotaan olevan modulatorinen rooli keskushermoston toiminnassa. IS: n ja muiden tryptofaanijohdannaisten indolirengasrakenne tekee niistä hydrofobisia ja suurelta osin proteiiniin sitoutuneita kiertoon (1O); Tämän seurauksena ne pysyvät suodattamattomina glomerulaarisessa tyvikalvossa ja kerääntyvät potilaille, joilla on CKD(kuva 1). Niiden proteiiniin sitoutunut tila tarkoittaa myös sitä, että tryptofaanijohdannaisia ei poisteta helposti diffusiivisilla hemodialyysimenetelmillä. Virtsan erittymisen vähenemisen seurauksena IS lisääntyy huomattavasti CKD: ssä ja ESKD: ssä verrattuna potilailla, joilla on normaalimunuaisten toiminta; esimerkiksi keskimääräiset IS-pitoisuudet potilailla, joilla on CKD ja ESKD, voivat olla 40-90 kertaa korkeammat kuin terveiden yksilöiden, mikä tekee tästä com-kilojen perheestä vahvoja ehdokkaita ureemisen toksisuuden aiheuttajina.

tarjoavat nyt todisteita tryptofaanin metaboliittien roolista CKD:hen liittyvässä perifeerisessä valtimosairaudessa (PAD)(9). Kirjoittajat osoittivat, että tryptofaanimetaboliitit, jotka ovat myös tunnettuja AhR-agonisteja, mukaan lukien IS, kynureniini, kynureenihappo ja ksankronihappo, tukahduttivat endoteeli-Wnt-signaloinnin lisäämällä β-kateniinipoly-ubikitinaatiota ja proteasomaalista hajoamista. Erityisesti β-kateniinin proteasomaalinen hajoaminen riippuu AhR-aktivaatiosta, mutta ei perinteisistä Wnt-reseptoreista, kuten frizzled-proteiiniperheestä(9).IS estyi angiogeneesiä alkion seeprakalassa ja vähensi neoovaskularisaatiota, kapillaaritiheyttä, β-kateniinia ja verisuonten endoteelikasvutekijän ilmentymistä hiirten takaraajoissa iskeemisen vamman jälkeen. Samoin hiirillä, joilla oli adeniinin aiheuttama CKD, jota hoidettiin takaraajojen iskemialla ja jotka kehittivät seitsenkertaisen nousun kiertävässä IS: ssä, havaittiin endoteelien β-kateniinin ilmentymisen heikkenemistä, neovaskularisaation vähenemistä ja kapillaariperfuusion vähenemistä. Ehkä mielenkiintoisinta on, että CKD-hiirimallien käsittely AhR-estäjällä pelasti tehokkaasti CKD: n vaikutukset neovaskularisaatioon ja lisääntyneeseen kapillaariin β-kateniinin ja verisuonten endoteelikasvutekijän ilmentymiseen. Nämä tulokset osoittavat lisäksi AhR:n merkityksen IS:n ja muiden tryptofaanimetaboliittien vaikutusten välittämisessä. Lopuksi pienessä sisäkkäisessä tapauskontrollitutkimuksessa kirjoittajat havaitsivat, että IS: n ja muiden tryptofaanin metaboliittien pitoisuudet olivat korkeammat CKD-potilailla, joilla oli PAD ja joille kehittyi haitallisia raajojen tapahtumia, verrattuna henkilöihin, joilla oli PAD ilman haittavaikutuksia. Yhdessä nämä havainnot tarjoavat vakuuttavia todisteita siitä, että kohonneiden tryptofaanimetabolttien vaikutukset AhR- ja Wnt-reittisignaaleihin edistävät CKD: hen liittyvää verisuonipatologiaa.

Päätelmät ja kliiniset vaikutukset

Vaikka in vivo -havainnot yhdistävät IS:n vakuuttavasti PAD:hen, useisiin kysymyksiin ei ole vastattu. Takaraajojen iskemiamalli on suhteellisen akuutti malli, joka keskittyy kapillaarikerroksen tiheyteen, joka voi heijastaa vain osaa CKD: hen liittyvästä PAD: n patofysiologiasta. Vaikka lisääntyneet IS-pitoisuudet on yhdistetty PAD:hen hemodialyysipotilailla, IS:llä ei näytä olevan merkittävää yhteyttä muihin kardiovaskulaarisiin tuloksiin (11). Näin ollen muilla toksiineilla voi olla merkittäviä rooleja ureemisessa kardiomyopatiassa ja CKD: n sydän- ja verisuonitaudeissa. On yhä enemmän todisteita siitä, että urean (proteiinikarbamylaatio) aiheuttamilla proteiinimuunnoksilla voi olla rooli munuaissairauden progres-sionissa, joka liittyy CKD: henkardiovaskulaarinen sairausja kuolleisuus (12,13). Lisäksi monien muiden väitettyjen ureemisten toksiinien, kuten fibroblastien kasvutekijän 23(14) ja epäsymmetrisen dimetyyliarginiinin(15), patofysiologisia vaikutuksia on arvioitava tarkemmin. Vaikka kynureniini, kynureenihappo ja indol-amiinidioksigenaasista (IDO) johdettu ksantuurihappo kertyvät CKD:hen ja voivat myös aktivoida AhR:ää, tutkimukset osoittavat, että kynureniinireitin metaboliiteilla on hyödyllisiä verisuonivaikutuksia orpo G-proteiiniin kytketyn reseptorin 35(16) kautta. Munuaiskudoksessa kynureniinireitin metaboliitit voivat edistää nikotiiniamidi-adeniini-dinukleotidipositiivista (NAD) synteesiä, jolla on siihen liittyviä etuja (17). Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan paremmin ymmärtää, mitkä AhR-reitin metaboliitit edistävät suotuisia tuloksia ja millä lopputuotteilla on haitallisia vaikutuksia.

Yhdessä muiden julkaistujen tutkimusten kanssa Arinzen tutkimus osoittaa, että IS: n ja muiden tryptofaanin metaboliittien AhR: n aktivointi on nyt mukana useissa CKD: hen liittyvissä patofysiologisissa prosesseissa, mukaan lukien glomerulaarinen vamma,munuaisten fibroosi, aterogeneesi on ja sydän- ja verisuonisairaus, proteiinienergian tuhlaaminen, munuaisanemia, luun mineralisaation menetys ja kognitiivinen toimintahäiriö(5). Arinze et al.: n havainnot herättävät jännittäviä mahdollisuuksia tutkia IS-reittiä terapeuttisena kohteena potilaille, joilla on CKD ja ESKD. Kynureniinin biosynteettisen reitin selektiivinen kohdistaminen myrkyllisten lopputuotteiden vähentämiseksi häiritsemättä NAD-biosynteesiä tai vähentämättä tryptofaanin suoliston muuntumista IS: ksi voi tarjota terapeuttisia keinoja munuaissairaille ihmisille. Äskettäinen raportti osoitti, että rikkiaminohapolla rikastettu ruokavalio voi vähentää indolin ja IS: n tuotantoa CKD-eläinmallissa, mikä puolestaan liittyi CKD: n heikentyneeseen etenemiseen (18). Muita mahdollisuuksia ovat dialyysiistuntojen pidentäminen käyttämällä suurivuotisia mem-leseitä tai adsorptiohoitojen (additiivinen puuhiili dialysaattiin) avulla, jotta voidaan tehokkaasti poistaa proteiiniin sitoutuneet molekyylit, kuten IS (19, 20). Viimeisten viiden vuoden aikana munuaisyhteisö on ollut valtavan kiinnostunut dialyysihoitojen innovoinnista. Elintarvike- ja lääkeviraston kanssa yhteistyössä toimiva Ameri-can Society of Nephrology on käynnistänyt munuaisten terveysaloitteen tukeakseen tutkijoiden ja teollisuuden innovaattoreita kehittämään parannuksia dialyysin tehokkuuteen ja toimitukseen (1). Arinze et al.:n tulokset oikeuttavat lisätutkimukset, joissa tutkitaan indoleja alentavien hoitojen lääketieteellisiä etuja ja seurataan IS-tasoja perinteisten munuaisten biomarkkereiden lisäksi. Tarvitsemme kliinisiä tutkimuksia sen arvioimiseksi, johtaako IS-tasojen ja muiden tryptofaanista peräisin olevien metaboliittien alentaminen CKD: ssä ja ESKD: ssä parempiin kliinisiin tuloksiin.