Parantaa systeemisen sekretorisen fenotyypin nuorentumista

Ota yhteyttäoscar.xiao@wecistanche.comLisätietoja

Abstrakti:Tässä katsauksessa etsimme uutta strategiaa nuorentavan mikroympäristön luomiseksi vanhentuvien solujen spesifisen uudelleenohjelmoinnin avulla. Ehdotamme, että osittainen uudelleenohjelmointi voi tuottaa sekretorisen fenotyypin, joka helpottaa solujen nuorentumista. Tämä strategia on toivottava spesifiseen osittaiseen uudelleenohjelmointiin hallinnassa, jotta vältetään kasvainriski ja solu-identiteetin menetyksestä johtuva elimen vajaatoiminta. Se myös lievittää kroonista tulehdustilaa, joka liittyy ikääntymiseen ja sekundaariseen vanhenemiseen viereisissä soluissa parantamalla ikääntymiseen liittyvää eritysfenotyyppiä. Tämä käsikirjoitus toivoo myös tutkivansa, voiko solujen vanhenemiseen puuttuminen parantaa ikääntymistä ja edistää vaurioiden korjaamista yleensä ihmisten terveen eliniän pidentämiseksi ja haurauden vähentämiseksi. Toteutettavat ja turvalliset kliiniset translaatioprotokollat ​​ovat kriittisiä nuorentamisessa kontrolloidun uudelleenohjelmoinnin avulla. Tässä katsauksessa käsitellään näiden edistysten soveltamisen rajoituksia ja ristiriitoja (samalla kun käsikirjoitus järjestetään mahdollisten kliinisten käännössuunnitelmien mukaan) tutkiakseen suuntauksia ja hypoteeseja, joilla on translaatioarvoa myöhempää tutkimusta varten.

Avainsanat:ikääntyminen; vanheneminen; senolytics/senostatics;p16/nk4a;p19Arf; p21Wafl/Cip1;SASP

1. Esittely

Ikääntyminen voidaan määritellä ajasta riippuvaiseksi kehon toiminnan heikkenemiseksi. Solutasolla sen olemus voidaan nähdä normaalin solutoiminnan asteittaisena menettämisenä, johon liittyy joukko ikääntyviä fenotyyppejä [1,2]]. Stressitekijät, kuten telomeerien toimintahäiriö, DNA-vaurio, onkogeenin aktivaatio ja organellien toimintahäiriö, kiihdyttävät ikääntymisen etenemistä solutasolla, leviäen solun mikroympäristön läpi ja kiihdyttäen elinten toimintahäiriöitä kaikkialla kudoksissa, mikä huipentuu kehon kaikkien elintoimintojen menettämiseen. (elinten vajaatoiminta).

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja

Mielenkiintoista on, että vamman jälkeinen korjaus ja ikääntymisen jälkeinen uusiutuminen tasapainottuu itse organismissa.cistanche peniksen kokoNäihin tasapainotusmekanismeihin kuuluu lepäävien kantasolujen muuntaminen progenitorisoluiksi eri kudoksissa dynaamisen homeostaasin sisällä. Vaihtoehtoiset tai toimintahäiriön vastaiset mekanismit vaikuttavat toimintahäiriön organellitasolla (esim. vaihtoehtoiset mitokondrioiden glykolyyttiset ja glutamiinin metaboliset reitit, tuman korjauksen aktivointi ydinvaurion kautta) [3-5]. Kudostasolla vanhenemiseen liittyvällä eritysfenotyypillä (SASP) on jonkin verran ikääntymistä ehkäisevää potentiaalia sen lisäksi, että se on ikääntymistä edistävä tekijä (esim. interleukiini-6(IL-6) voi tehostaa kudosten korjausta edistämällä uudelleenohjelmointia[6,7]; interleukiini-1 (IL-1) voi edistää ikääntyvien solujen puhdistumaa immuunipuhdistettujen NK-solujen toimesta [8-10]). On tärkeää huomata, että ei ole todisteita siitä, että ikääntymisen esto voitaisiin saavuttaa hyödyntämällä itse ikääntymisen hyödyllisiä puolia. Tämän katsauksen tarkoituksena on osoittaa, että vanhentuvien solujen uudelleenohjelmointi voi säilyttää nämä arvokkaat komponentit verrattuna vanhenevien solujen poistamiseen. On myös mahdollista, että uudelleenohjelmointi voi itse muokata yllä olevaa tulosta, jossa vanheneminen edistää uudelleenohjelmointia: sama uudelleenohjelmointitekijöiden ilmentymistaso voi olla tehokkaampi vanhenevassa ympäristössä. Sitä vastoin uudelleenohjelmoinnin tehokkuus vähenee, kun vanhenevaa ympäristöä lievennetään tai käännetään, jolloin vältetään yli-induktion aiheuttamat haitat.

Tämän tasapainon ikääntymistä ehkäisevän potentiaalin tutkimiseksi tässä katsauksessa käsitellään mahdollisuutta ja toteutettavuutta ikääntymisen vaimentamiseen solujen välisten vuorovaikutusten avulla seuraavasti:

Ehdottaa synergististä ikääntymisen estämistä yhdistetyn anti-a:n idean selventämiseksi.]

ikääntymiseen useilla nuorentavilla tekijöillä ja palvelemaan seuraavaa tutkimusta uusista avainreiteistä, joita voidaan soveltaa yhdessä tunnettujen ikääntymistä ehkäisevien reittien kanssa. b.

Nuorekkaan erittyvän fenotyypin hypoteesia ehdotetaan yleistämään ikääntymistä estävät tekijät (erityisesti NAD plus, en amp, GSTM2 jne. ovat mukana koko kehon ikääntymisen estämisessä säätelemällä verenkierrossa olevaa NAD plus /NADH-tasapainoa). nuoren veren ja nuorten solujen eritystä ja palvelemaan tulevaa kliinistä translaatiota ja yhteiskäyttöä.

Ehdottaa hypoteesia, joka ohjasi uudelleenohjelmointia (määritelty induktioksi C.

Yamanaka-tekijöiden ilmentyminen kääntääkseen solujen ikääntymisen fenotyypin, mutta ilman iPSC:iden aiheuttamaa pluripotenttien kantasolujen muodostumista) voi synergistisesti estää ikääntymistä nuorekkaan erittyvän fenotyypin avulla.

2. Ikääntymisen ominaisuudet ja niiden käännösmahdollisuudet

2.1. "Asynkroninen vaikutus" ikääntymisessä

Ikääntyessämme eri elinten ja kudosten ikääntyminen ei synkronoidu, ja elinten/kudosten biologisia toimintoja suorittavat parenkymaaliset solut ovat vanhenemisen eri vaiheissa [1].

Hiirillä on osoitettu, että plasmasolut ja niiden erittämät vasta-aineet tunkeutuvat eri elimiin ja ilmaantuvat munuaisiin, sydämeen, maksaan, lihakseen, rasvaan, keuhkoihin ja kateenkorvaan [2]. Tämä tarkoittaa, että ikääntyminen yhdessä elimessä voi laukaista tai kiihdyttää ikääntymiseen liittyvää kroonista tulehdusta ja toimintahäiriötä koko kehossa systeemisen verenkierron kautta. Lisäksi kun hiiret saavuttavat keski-iän, immuunisolut (T- ja B-solut [2], M1-makrofagit [11,12) aktivoituvat laajasti rasvakudoksessa [2]. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että ikääntyminen ja immuniteetti liittyvät erottamattomasti toisiinsa, ja ikääntyminen on "asynkroninen" prosessi. Toisaalta rasvakudos on yksi ensimmäisistä kehon alueista, jossa näkyy ikääntymiseen liittyviä fenotyyppejä (tulehdussolujen infiltraatio ja ikääntymiseen liittyvien erittyvien fenotyyppien ilmaantuminen)[1,2].

Itse asiassa vanhenevien solujen poistaminen voi vähentää vanhenemista edeltävien fraktioiden (esim. vanhenevien solujen ablaatio-senolyyttien) haitallisia vaikutuksia[13]. Koska solujen vanheneminen ei ole synkronoitu, vanhenemista edeltävistä soluista peräisin olevat vanhenemismikroympäristöt voivat aiheuttaa noidankehän (yhden elimen vanhenemisen, joka edistää koko kehon heikkenemistä) kudostasolla [1,2]. Ikääntymistä edistäviä "vanhoja tekijöitä" voi laimentaa tai tukahduttaa toisella "nuorentavalla tekijällä (joka on olemassa nuoressa veressä ja jota erittää heterogeeninen ikääntyvien solujen alaryhmä)", jolloin ne toimivat nuorentavana aineena [14,15].cistanche jauheEsivanhenevia rasvasoluja siirtämällä havaittiin, että pienen määrän rasvan esiastesolujen vanheneminen oli riittävä indusoimaan elimen vanhenemista nuorilla hiirillä. Siirrettyjen ikääntyvien solujen poistaminen nuorista hiiristä ja luonnollisesti vanhenevien solujen poistaminen luonnollisesti vanhenevista hiiristä ajoittaisella suun analyytiikalla paransi ikääntymistä (elinten toiminta parani, eloonjääminen parani 36 prosenttia ja kuoleman riski pieneni 65 prosenttia)[13].

Ikääntymisen heterogeenisuus näkyy toisaalta siinä, että krooninen tulehdus vaihtelee eri kudoksissa, erityisesti siinä, että SASP:n tasot eri kudoksissa ovat erilaisia ​​[2]. Toisaalta se heijastuu vanhenevien solujen erilaisissa esiintymissekvensseissä ja erilaisissa kertymisnopeuksissa [1].

Cistanche voi estää ikääntymistä

Esimerkiksi munuaisissa, joissa vanhenevat solut lisääntyvät merkittävästi iän myötä, Cu/Zn-superoksididismutaasin (Sod1) knockout-hiiret johtavat korkeaan oksidatiiviseen soluvanhenemiseen[16]. ikääntymiseen liittyvät eritysfenotyypit (erityisesti IL-6 ja IL-1) ovat myös merkittävästi lisääntyneet [16]. Verenkierrossa olevien sytokiinien korkeammat tasot viittaavat siihen, että nopeutunut vanhenemisfenotyyppi voi johtua lisääntyneestä tulehduksesta, joka johtuu vanhenevien solujen nopeutuneesta kertymisestä [17]. Vanhenevien solujen kerääntyminen puolestaan ​​aiheutti kroonisen tulehduksen lisääntymistä [16].

On huomattava, että vanhenemisen asynkronisuus jatkuu jopa samoissa ikääntyvien soluissa (fibroblastit vanhoissa hiirissä)[14]. Eri alapopulaatiot, joilla on erilaiset eritysfenotyypit, vaikuttavat haavan paranemisnopeuteen in vivo vaikuttamalla uudelleenohjelmoinnin tehokkuuteen [14].

Kaiken kaikkiaan on mahdollista puuttua ikääntymistä edeltäviin kudoksiin kokonaishyödyn saamiseksi hyödyntämällä ikääntymisen asynkronisuutta [18]. Tiedetään myös, että mikroympäristöllä on keskeinen vaikutus solujen ikääntymisen tilaan (vanhenevien solujen eritteelle altistuneet solut vanhenevat nopeammin)|13]. Sen sijaan solujen mikroympäristön parantaminen (nuorten solujen eritysfenotyypin lisääminen) ikääntymisen estämiseksi on lupaava suunta [19]. Erityisesti rasvakudos on yksi ensimmäisistä, joihin ikääntyminen vaikuttaa (millä on myös keskeinen vaikutus ikääntymiseen liittyvään tulehdustilaan)[1,2].

2.2 "Synergistinen vaikutus" Anti-Ageingissa

On osoitettu, että verihoitoon liittyy useita erilaisia ​​ikääntymistä estäviä tekijöitä (GDF11 [20], GPLD1 [21], klusteriini [22], Klotho [23] jne.). Toisaalta se johtaa kiistaan ​​[19, mutta toisaalta se viittaa myös siihen, että suurempia etuja voidaan saavuttaa synkronoimalla useita tekijöitä ikääntymisen torjumiseksi. Synergistinen ikääntymisen esto on ilmiö, jossa useiden ikääntymistä ehkäisevien tekijöiden yhdistetty modulaatio tuottaa suuremman vaikutuksen kuin minkä tahansa niistä erikseen säätelevien vaikutusten summa. Siksi ikääntymismallien tutkimukset ovat opettavaisia, kun löydetään kriittisiä ikääntymisen eston polkuja, joilla on synergistisiä mahdollisuuksia (esim. yksinkertaisissa eukaryooteissa).

Jotkut hiivasolut osoittavat merkittäviä tuman stabiilisuuden muutoksia solujen ikääntymisen aikana ja osoittavat ribosomaalista vanhenemista, kun taas toiset kehittävät mitokondrioiden toimintahäiriöitä. Hiivassa, jossa on ribosomin vanhenemiskuvio, Sir2:n (lysiinideasetylaasi, joka edistää ribosomaalisen DNA:n hiljentymistä) yli-ilmentyminen pidentäisi hiivan keskimääräistä elinikää [24,25]. Sir2:n ja Hap4:n yli-ilmentyminen pidentää elinikää tuottamalla synergistisiä eikä additiivisia vaikutuksia [26]. Samanlainen synergistinen vaikutus havaitaan, kun fob1A:n pitkäikäisyysmutantti parantaa rDNA:n stabiilisuutta yhdistettynä Hap4:n yli-ilmentymiseen [25]. Tämä malli selittää myös ikääntymistä estävän synergian kalorirajoituksen, hemiaktivaattoriproteiinin (HAP) edistämisen ja Sir2:n välillä [26]. Nämä kaksi näennäisesti itsenäistä elinikätekijää voidaan ymmärtää kahdeksi keskeiseksi ikääntymistä estäväksi solmuksi ja kohteeksi, joilla on synergistisiä ikääntymistä estäviä vaikutuksia. Molempia voidaan pitää kriittisinä ikääntymistä ehkäisevinä solmuina, joita on säädeltävä samanaikaisesti.

Toisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin mallina Caenorhabditis elegansia (C.elegans), olennaista säätelijägeeniä nimeltä CYC-2.1 (sukkulamatojen sytokromi C -ortologi), mitokondrioiden ikääntymiseen vahvasti liittyvä sytokromi. CYC-2.1:n ilmentymisen vähentäminen aktivoi "laskostumattoman proteiinivasteen" mitokondrioissa edistäen niiden jakautumista ja pidentäen siten merkittävästi sukkulamatojen elinikää [27]. Riskit-1(C.elegansin ribosomin S6Kortholog)mutaatio pidensi keskimääräistä elinikää 20 prosenttia, daf-2(sukkulamatojen insuliinikasvutekijä 1:n reseptorin ortologi)mutaatio pidensi keskimääräistä elinikää 169 prosenttia, ja daf{11}} ja riskit-1 kaksoismutaatio pidensi keskimääräistä elinikää 454 prosenttia villityyppiin verrattuna; täten daf-2- ja riski{15}}-kaksoismutanttien lisääntynyt pitkäikäisyys ei ole pelkästään additiivinen, vaan sillä on synergistinen vaikutus pitkäikäisyyteen [28]. Toisaalta TOR (rapamysiinin kohde) säätelee mRNA:n translaatiotasoja ribosomaalisen S6-kinaasin (S6K) kautta[29]; siksi se osoittaa IIS:n (insuliini/insuliinin kaltainen signalointi) ja TOR:n merkittävän synergistisen mitokondrioiden ikääntymistä estävän vaikutuksen [27]. Tämä tutkimus viittaa myös siihen, että ribosomaalisten proteiinien geenien ja mitokondrioiden toiminnan synergistinen säätely voisi lisätä keskeisten ikääntymistä ehkäisevien tekijöiden synergistisiä vaikutuksia suuremmassa määrin. Se viittaa myös siihen, että mitokondrioiden toiminnan säätely voitaisiin saavuttaa solujen välisen etäsääntelyn aiheuttaman metabolisen uudelleenohjelmoinnin avulla ja se voisi saada aikaan laajemman vasteen erilaisista immuuni-aineenvaihduntasoluista ja elimistä ikääntymistä estävän eritysfenotyypin kautta.

Reaktiivisten happilajien (ROS) indusoima DNA-vauriovaste (DDR) aktivoi mTORC1:n fosforyloimalla suoraan proteiinikinaasi B:tä (PKB/Akt) ATM:n toimesta, ja aktivoitu Akt fosforyloi suoraan TSC1/TSC2-kompleksin aktivoiden tällä tavalla mTORC1:n.

mTORCl:n aktivaatio edistää ROS-riippuvaista DDR:tä, ja mitokondrioiden biogeneesin transkription koaktivaattorin, peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptori-gamma-koaktivaattorin -1beeta (PGC-1) kautta edistää ikääntymisen fenotyyppejä (esim. ASAP) , mikä lopulta johtaa ROS-välitteiseen DDR-aktivaatioon (DR-proteiinin yH2A.X lisääntyminen) ja solusyklin pysähtymiseen (p21Maf1/Cipl:n ja p16INK4a:n vähentyneeseen ilmentymiseen)[4]. Tämä näennäinen noidankehä, ellei se katkea, johtaa kasvavaan vanhenemiseen. Siten mitokondrioiden toiminnan paraneminen ja muuttunut redox-tila ovat avaintekijöitä tämän umpikujan murtamiseksi.

Mitokondrioiden toimintahäiriöihin liittyvä vanheneminen (MiDAS) johtaa NAD*/NADH-suhteen vähenemiseen, mikä johtaa AMPK:n ja p53:n aktivoitumiseen, mikä johtaa sekä vanhenevien solujen kasvun pysähtymiseen (johtuu p53-aktivaatiosta ja pyruvaatti estää MiDAS-kasvupysähdyksen mutta palauttaa NF-kB-aktiivisuuden) ja AMPK-välitteinen p53-aktivaatio vähentää IL-1-eritystä [3]. Tämä tarkoittaa, että ASAP:ssa on useita ja monimutkaisia ​​malleja, joten IL-6:n tehostamisesta riippuvaiset uudelleenohjelmointistrategiat voivat katkaista mitokondrioiden toimintahäiriöistä (MiD)-ROS-riippuvaisen DR:n noidankehän moduloimalla NAD plus/NADH -suhdetta (mahdollisesti). rinnakkain pyruvaattivasteen kanssa) samalla kun se vastaa vanhenevan mikroympäristön edistämiseen. Se viittaa siihen, että nuorentavat mikroympäristöt veressä [30] (esim. endokriininen nuorentava mikroympäristö) sekä immuunijärjestelmän nuorentamisen mikroympäristöt ovat ratkaisevan tärkeitä niiden systeemisen luonteen (vaikuttavat lähes kaikkiin soluihin) ja niiden vaikutusten laajuuden vuoksi. (osallistuen lähes kaikkiin nuorentumiseen liittyviin reitteihin).

Lyhytaikainen altistuminen Oct4:lle, Sox2:lle, Klf4:lle ja c-Myc:lle (OSKM) (kutsutaan myös "Yamanaka-tekijöiksi") kääntää solujen ikääntymisen fenotyypin[31], mikä osoittaa, että vanheneminen on palautuvaa [32]. Tämä tarkoittaa, että vanhenevien solujen nuorentaminen on uusi strategia ikääntymisen noidankehän katkaisemiseksi luomalla dynaamisen nuorentumisen homeostaasi useilla reiteillä yhdessä. On kuitenkin tärkeää huomata, että uudelleenohjelmoinnin ennenaikainen lopettaminen voi johtaa MSC:iden nuorentamisen epäonnistumiseen[3]. Siten osittainen uudelleenohjelmointi (määritelty Yamanaka-tekijöiden ilmentymisen indusoimiseksi solujen ikääntymisen fenotyypin kääntämiseksi, mutta ilman iPSC-indusoitujen pluripotenttien kantasolujen muodostumista) on mahdollinen ikääntymistä estävä toimenpide [31] (Kuva 1).

3. Strategiat vanhenemisen kääntämiseksi ja mahdolliset taustalla olevat mekanismit

3.1. Uudelleenohjelmointiin perustuvat terapiat käänteiseen vanhenemiseen

Osittainen uudelleenohjelmointi pidentää samanaikaisesti telomeerejä, estää p53:n ja palauttaa mitokondrioiden toiminnan [31]. Mielenkiintoista on, että telomeraasin käänteiskopioijaentsyymin yli-ilmentyminen siirtogeenisissä hiirissä (Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert-hiiret) osoitti parantuneen tuumoriresistenssin ja sen havaittiin ehkäisevän ikääntymiseen liittyvää rappeutumista (pääasiassa atrofiaa) ja tulehdusprosesseja, korkeampia IGF1-tasoja veressä ja y-H2AX-pesäkkeiden väheneminen. Lisääntynyt glukoositoleranssi ja neuromuskulaarinen koordinaatio pidentävät keskimääräistä elinikää [40]. Telomeeri-p53-PGC-reitti ja sen alavirran geeniverkosto säätelevät useiden elinten toiminnallista tilaa ja ikääntymistä: p53(Trp53):n kohonneet tasot johtavat peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptori-gamma-koaktivaattori-l-alfan (PGC) estoon. -1o)P53:n ituradan deleetio palauttaa täysin PGC-verkon ilmentymisen; PGC-1ilmentymä palauttaa mitokondrioiden hengityksen, sydämen toiminnan ja glukoosin allosteerisen [41]. Lisäksi peroksisomin proliferaattorin aktivoiman reseptori-gamma-koaktivaattori-1beeta (PGC-1b) vähentäminen heikentää solujen vanhenemiseen liittyviä fenotyyppejä [4]. Tämä tarkoittaa, että OSKM:n lyhytaikainen syklinen ilmentyminen voi nuorentaa vanhenevien solujen epigenomia in vivo, vähentää p16lnk4a:ta ja SASP:tä ja vaikuttaa erilaisiin vanhenemiseen liittyviin säätelyreitteihin (kuten mitokondrioiden toimintahäiriöihin, DNA-vaurioihin, heikentyneeseen proteiinin laskostumiseen, telomeerien lyhenemiseen ja tulehdukseen [31]), jolla on siten synergistinen ikääntymistä estävä vaikutus.

Kuva 1. Tärkeitä edistysaskeleita nuorentamisessa osittaisen uudelleenohjelmoinnin avulla. Manukyan et al: Yhdeksän päivän OSKML-ilmentyminen palautti heterokromatiiniproteiini 1:n (HP1) tason vanhenevissa ihmisen fibroblasteissa [32]. Ocampo et al: Lyhytaikainen OSKM-ilmentyminen lievitti ikääntymisen fenotyyppejä ja pidensi progeriahiirten (LAKI4F-hiirten) elinikää[31]. Oliva et ai.: Osittainen uudelleenohjelmointi (OSKM) aiheutti aikuisten ihmisen fibroblastien vakaan nuorentumisen ennen iPSC:n muodostumista [31]. 34]. Horvath et al: Steve Horvath kehitti DNA-metylaatioon perustuvan "epigeneettisen kellon" iän laajuuden arvioimiseksi (Horvathin kello)[35]. Sarkar et al.: Lyhytaikainen OSKMNL-ilmentyminen palautti ikääntyneiden ihmisen fibroblastien ja endoteelisolujen epigeneettisen iän (Horvath-kellon) mRNA-transfektiolla [36]. Lu Y et ai.: OSK-hoito nollasi epigeneettisen iän (Horvathin kello) ja palautti hiirten näön adeno-assosioituneen virusvektorin (AAV) kautta[37]. Gill et al: Ohimenevä uudelleenohjelmointi (OSKM) nuorensi kypsiä ihmissoluja [38]. Alle et al: OSKM-hoito pidensi elinikää ja paransi ennenaikaisia ​​fenotyyppejä progeriahiirillä [39].

Ikääntymisen "asynkronisesta" luonteesta johtuen vanhenevien solujen uudelleenohjelmointi vaikuttaa ensisijaisesti kudoksiin, joihin ikääntyminen ensin vaikuttaa (esim. rasvakudos, immuunijärjestelmä ja fibroblastit [1,2]). Aloitamme siksi keskustelumme rasvakudoksesta (kuva 2). Ikääntymiseen liittyy usein ihonalaisten adiposyyttien väheneminen, jolle on tunnusomaista rasvan esiastesolujen ehtyminen [42], mikä puolestaan ​​aiheuttaa muutoksia rasvakudoksen jakautumisessa – eli lisää viskeraalista valkoista rasvaa ja vähemmän ruskeaa rasvaa [43,44]. kohdunulkoisena rasvakertymänä [45]. Tämä muutos johtaa noidankehään, jossa muodostuu ikääntyvä mikroympäristö ikääntymiseen liittyvän tulehdustilan ja solujen aineenvaihduntatilan epätasapainon kautta ja tämän seurauksena solujen homeostaasin (proteostaasin) häiriintymisen kautta [46].

Rasvan esiastesolujen vanheneminen (sirtuiini 1:n vähenemisen aiheuttama) johtaa vanhenevien rasvasolujen kerääntymiseen [43], jotka erittävät tulehdusta edistäviä tekijöitä, jotka muodostavat ensimmäisen osan vanhenevasta mikroympäristöstä ja aiheuttavat kroonista tulehduksellista infiltraatiota rasvakudoksessa [47]. Kun ikääntyminen jakaa rasvan uudelleen (viskeraalinen rasva lisääntyy), ikääntyvä rasvakudos kuljettaa ikääntymiseen liittyvää kroonista tulehdustilaa (Mcp-1 ja l-6) läpi kehon ja kerääntyy vähitellen.

Valkoisen rasvakudoksen lisääntyminen vähentää glutamiinitasoja rasvakudoksessa, mikä johtaa lisääntyneeseen makrofagien glykolyysiin rasvakudoksessa, lisääntyneeseen tulehdusta edistävään transkriptioon ja suurten SASP-määrien erittymiseen perifeeriseen mikroverenkiertoon, jolloin syntyy toinen osa vanhenevasta mikroympäristöstä. 48].

M1-makrofagit vanhenevassa valkoisessa rasvakudoksessa kuluttavat suuria määriä NAD plus [11,12], ja rasvasolut erittävät vähemmän ampeeria vanhenemisen vuoksi [49,50], mikä johtaa systeemiseen NAD plus/NADH -suhteen epätasapainoon (alempi), mikä kiihdyttää. mitokondrioiden toimintahäiriöihin liittyvä vanheneminen soluissa kaikkialla kehossa [3], mikä johtaa epätasapainoon energian metabolisessa tilassa (glykolyysin lisääntyminen) ja luo kolmannen osan vanhenevasta mikroympäristöstä.

Mitokondrioiden aineenvaihduntahäiriöt aiheuttavat tehostettuja glykolyyttisiä reittejä ja solujen redox-häiriöitä, mikä johtaa systeemisiin redox-häiriöihin [3,4]. Systeemiset fibroblastit vanhenemisen kolmen ensimmäisen osan ja oman vanhenemisensa vaikutuksesta vähentävät GST:n eritystä, pahentavat systeemistä peroksidaatiota ja luovat neljännen osan vanhenemismikroympäristöstä [51].

Redox-häiriö vaikuttaa voimakkaasti genomisen stabiiliuteen [5] synnyttäen monia väärin konfiguroituja proteiineja, jotka muodostavat aggregaatteja, jotka karkotetaan soluista ja rasvasoluista, jotka myös vapauttavat vanhentuneita mitokondrioita muodostaen viidennen osan vanhenevasta mikroympäristöstä [52-54].

reittejä Sirt1:n yli-ilmentymisestä [43,55]) doksisykliinin aiheuttaman OSKM:n yli-ilmentymisen seurauksena. Vanhenemisen kääntäminen uudelleen ohjelmoimalla voi parantaa kokonaisvaltaisesti vanhenemisindikaattoreita (p16, p21:n lasku, ikääntymiseen liittyvä -galaktosidaasi jne.) ja voi samalla parantaa ikääntymiseen liittyviä erittäviä fenotyyppejä (alentunut Mcp-1 ja Il-6, MMP13) ja jopa parantaa histonin metylaatiotilaa (H3K9me3:n, H4K20me3:n lasku)[31]. Rasvakudoksen nuorentuminen (telomeerien pidentyminen, fenotyyppinen nuorentaminen ja geenivaurion korjaamisen edistäminen) adiposyyttiglutaminaasi 1:n [56] noususäätely kääntyy päinvastaiseksi ja kudos pelastuu siksi ikääntymisen aiheuttamasta glutamiinivajauksesta. Lisääntynyt glutamiinitaso parantaa ikääntymiseen liittyvää kroonista tulehdustilaa systeemisessä mittakaavassa vähentämällä tulehdusta edistävien geenien transkriptiota rasvakudoksen makrofageissa [48]. Tämä tarkoittaa, että ikääntymiseen liittyvien erittyvien fenotyyppien tuotanto vähenee, mikä edistää nuorekkaan tilan ylläpitämistä ympäröivissä fibroblasteissa, rasvasoluissa ja itsestään. Uudelleenohjelmointi edistää myös sekretorisen en amp:n tuotantoa solunulkoisissa vesikkeleissä. Muuttamalla solujen NAD plus -sisältöä säätelemään niiden mitokondrioiden aineenvaihduntaa ja redox-homeostaasia, en amp edistää eri solujen nuorentumista koko kehossa (parantaa haiman ja hypotalamuksen erityksen fenotyyppejä, mikä vahvistaa ikääntymistä estäviä vaikutuksia hormonien kautta)[49,57] ]. Makrofagien nuorentaminen ei ainoastaan ​​paranna systeemisen erittyvän fenotyypin nuorentumista, vaan myös vaimentaa NADf:n hajoamista vähentyneen CD38-ilmentymisen kautta [11]. Tällä voi olla synergistinen vanhenemista estävä vaikutus en amp:n kanssa. NAD plus ja nuorentunut eritysfenotyyppi (mahdollisesti metabolisen uudelleenohjelmoinnin tai solujen nuorentumisen kautta P16:n ja P53:n ERK-AMPK-säätelyn kautta) parantavat fibroblastien GST-erityskykyä. GSTI:n kulkeutuminen elimiin kaikkialla kehossa ekstrasellulaaristen rakkuloiden kautta paransi solujen redox-homeostaasia, mikä johti lupaaviin ikääntymistä estävään vaikutukseen (parantaa maksan redox-tilaa ja munuaisten ikääntymistä)[51]. Kaiken kaikkiaan paikallinen uudelleenohjelmointi systeemisen soluviestinnän (en amp, YSAP, GST jne.) avulla tuottaa synergistisiä ikääntymistä estäviä vaikutuksia (parantuu mitokondrioiden vanhenemisen aiheuttamissa redox- ja aineenvaihdunnan epätasapainoissa ja ribosomin vanhenemisen aiheuttamassa proteiinien epävakaudessa). On kuitenkin syytä huomata, että lisätutkimuksia tarvitaan sen määrittämiseksi, voiko uudelleenohjelmointi tuottaa riittäviä muutoksia eritysfenotyypissä ja voiko solujen välinen viestintä muuttaa viereisten solujen eritysfenotyyppiä. (musta nuoli: suora stimuloiva, pyöreä nuoli: sykli, katkonuoli: alustava stimuloiva, alas haalistunut nuoli: vähennys, ylös haalistunut nuoli: lisää; harmaat katkoviivat kuvaavat makrotason parannuksia vasemmalla ja mikrotason parannuksia oikealla , molemmat erotettu vihreillä katkoviivoilla).

Proteiinien yhteensopimattomuudet saavuttavat solupurkauksen ylärajan ja jatkavat kerääntymistä, vahingoittaen solun geneettistä korjausmekanismia, mikä puolestaan ​​häiritsee kaikki solun toiminnot peruuttamattoman kuoleman tilaan, vapauttaen kuona-aineen kuoltua ja siten luoden kuudennen osan vanhenevasta mikroympäristöstä. . (Siksi ikääntyvien solujen yksinkertainen poistaminen ei ehkä vältä vanhenemissignaalin vapautumisprosessia vanhenevien solujen kuoleman aikana).

3.2. Mahdolliset avainmekanismit, jotka liittyvät uudelleenohjelmointiin perustuviin hoitoihin

3.2.1. Sykliinistä riippuvat kinaasin estäjät (p16INK4A)

Useat todisteet viittaavat p16INK4A:n laajaan osallistumiseen ikääntymisprosessiin, mikä voisi toimia vaihtoehtoisena säätelykeskuksena ikääntymisen vastaisissa strategioissa. Hiiret, joilla on alhainen solusyklin tarkistuspistekinaasin BubR1-ekspressio, kärsivät ikääntymisen kiihtymisestä sekä korkeista p16NK4A-tasoista kudoksissa, joilla on ikään liittyvä histopatologia [58]. P16INK4A:n kohdennettu mutaatio aiheutti ikääntymisviiveen BubR1-hiirissä. Tämä viive jatkui yhdessä ikääntyvien solujen vähentyneiden tasojen kanssa. Tämä paljastaa yhteyden biologisen ikääntymisen ja solujen vanhenemisen välillä [59]. INK-ATTAC-hiirissä, joissa p16NKA:ta ekspressoivat vanhenevat solut spesifisesti tapetaan, vanhenevien solujen menetys lisää elinikää ja terveyden kestoa [60]. On havaittu, että p16NK4 estää E2F:n toiminnan ja estää siten a-klotho-promoottorin aktiivisuuden nopeuttaakseen vanhenemista [61]. p16INK4l estää retinoblastooman (Rb) fosforylaation inaktivoitumisen estämällä sykliini D:stä riippuvaisia ​​kinaaseja. Sitten Rb tukahduttaa E2F-transkriptiotekijöiden ilmentymisen värväämällä histonideasetylaasit promoottoriinsa. Aktivoitu retinoblastooma (Rb) -reitti edistää samanaikaisesti ikääntymiseen liittyvien heterokromaattisten pesäkkeiden (SAHF) muodostumista ja samalla jalostaa p16INK4a:n ikääntymistä edistävää mekanismia [62].

On kiistanalaista, onko p16INK4a-positiivisten solujen ablaatiolla sivuvaikutuksia. P16NK4a-positiivisten solujen poistaminen voi johtaa fibroosin sivuvaikutukseen maksassa ja perivaskulaarisessa kudoksessa, mikä puolestaan ​​lyhentää elinikää [63]. Vanhenevien solujen osittainen uudelleenohjelmointi on siksi yksi mahdollisista ratkaisuista tähän ongelmaan.

Tämä artikkeli on poimittu julkaisusta Cells 2022, 11, 830. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells