Virtsan mitokondrioiden DNA:n merkitys munuaissairauksien diagnosoinnissa ja ennusteessa

Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com

Minjie Zhang, et ai

Abstrakti

Mitokondriovauriolla on tärkeä rooli taudin esiintymisessä ja kehittymisessämunuainensairaudet. Nykyiset mitokondrioiden toiminnan määrittäminen rajoittavat kuitenkin kykyämme ymmärtää suhdetta mitokondrioiden toimintahäiriöiden jamunuainenvahingoittaa. Nämä rajoitukset voidaan voittaa viimeaikaisilla löydöillä virtsan mitokondrioiden DNA:sta (UMT DNA). Kohonnut UmtDNA-taso voi toimia mitokondrioiden toimintahäiriön korvikebiomarkkerina,munuainenvahingoittaaja eteneminen ja ennustemunuainensairaudet. Tässä tarkastellaan UmtDNA-tutkimuksen viimeaikaista edistystä munuaissairauksien diagnosoinnissa ja tuodaan esiin tutkimusalueita, joita tulisi laajentaa tulevaisuudessa sekä keskustellaan tulevaisuuden näkymistä.

Avainsanat: Virtsan mitokondriaalinen DNA Mitokondrioiden toimintahäiriö BiomarkkerMunuainensairaudet

Napsauta Cistanche UK -sivustolle munuaissairautta varten

1. Esittely

Munuaissairaudet ovat pitkäkestoisia ja vaikeasti parannettavissa, mikä aiheuttaa raskaan taakan potilaille ja yhteiskunnalle (Morton et al., 2018; Morton ja Shah, 2021). Tuoreen tutkimuksen mukaan; vuosittaiset kustannuksetakuuttimunuainenvahinkoa(AKI) liittyvään sairaalahoitoon Englannissa arvioitiin 1,02 miljardia puntaa, mikä on hieman yli 1 prosentti National Health Servicen budjetista. Lisäksi vuosina 2010–2011 vastaanotettujen AKI-potilaiden kotiutuksen jälkeisen hoidon elinkaarikustannusten arvioitiin olevan 179 miljoonaa puntaa (Kerr et al., 2014). Vuonna 2017; noin 700 miljoonasta kroonisesta munuaissairaudesta (CKD) ilmoitettiin, joten se on 12. suurin kuolinsyy (kroonisen munuaissairauden globaali, alueellinen ja kansallinen taakka, 1990-2017: systemaattinen analyysi maailmanlaajuisesta tautitaakasta Tutkimus 2017, 2020); on tärkeää tutkia munuaisvaurion patogeneesiä ja kehittää parempia terapeuttisia lääkkeitä niiden hoitoonmunuainensairaudet.

Viime vuosina uusi näyttö on osoittanut, että munuaisten mitokondrioiden toimintahäiriöllä on tärkeä rooli patogeneesissä.munuainensairaudet(Che et al., 2014), erityisesti AKI ja CKD (Tang et al., 2021). Lisäksi erilaiset laadunvalvontamekanismit, kuten mitokondriodynamiikka, mitofagia ja biogeneesi, sekä antioksidanttipuolustusmekanismit ylläpitävät mitokondrioiden homeostaasia fysiologisissa ja patologisissa olosuhteissa (Tang et al., 2021). Näiden laadunvalvontamekanismien menettäminen johtaa kuitenkin mitokondrioiden vaurioihin ja toimintahäiriöihin, mikä johtaa solukuolemaan, kudosvaurioihin ja mahdollisesti elinten vajaatoimintaan. Eläinkokeiden tulokset osoittivat, että mitokondrioiden fissioon osallistuvan Drp1:n deleetio heikentää AKI:ta (Perry et al., 2018), kun taas mitofagiaan osallistuvien Pink1:n ja Park2:n deleetio (Tang et al., 2018) ja globaali Pgc1, joka osallistuu mitokondrioiden biogeneesin säätelyyn (Tran et al., 2016), pahentaa AKI:ta. Lisäksi liiallisella reaktiivisten happilajien tuotannolla on keskeinen rooli CKD:n kehittymisessä (Wei ja Szeto, 2019).

cistanche tubolosa -uute: parantaa munuaisten toimintaa

Perinteisesti mitokondrioiden toimintahäiriöt havaitaan oksidatiivisen fosforylaatioprosessin mittaamisen perusteella eristetyissä mitokondrio-, solu- tai kudosnäytteissä in vivo (Wei ja Szeto, 2019). Eristetyille mitokondrioille paras menetelmä on mitokondrioiden hengityssäätelyn mittaus eli hengitysnopeuden lisääntyminen vasteena adenosiinidifosfaatille, kun taas ehjillä soluilla paras menetelmä on vastaava soluhengityksen säätelyn mittaus, joka arvioi adenosiinitrifosfaatin tuotantonopeus, protonivuotonopeus, kytkentätehokkuus, maksimihengitysnopeus, hengityksen hallintasuhde ja varahengitystilavuus (Brand ja Nicholls, 2011).

Perinteisten mitokondrioiden toimintahäiriöiden havaitsemiseen käytettyjen menetelmien monimutkaisuuden ja käytännön menetelmien puutteen vuoksi munuaisten mitokondriovaurion ja toimintahäiriön havaitsemiseksi tarvitaan kuitenkin tarkempia, herkempiä ja nopeampia biomarkkereita munuaisten mitokondriovaurion varhaiseen havaitsemiseen ja seurantaan. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että munuaisten toimintahäiriö ja mitokondriovaurio voidaan havaita käyttämällä virtsan mitokondrio-DNA:ta (mtDNA); näin ollen UmtDNA:ta voidaan käyttää munuaisvaurion diagnosointiin ja se voi auttaa paljastamaan munuaisvaurion ja mitokondrioiden toiminnan ja eheyden välisen suhteen. Tässä katsauksessa teemme yhteenvedon mtDNA:n mahdollisesta arvosta AKI:n ja CKD:n biomarkkerina.

2. mtDNA:n ominaisuudet

Toisin kuin ydingenomilla, mitokondrioilla on oma ainutlaatuinen genomi, joka tunnetaan nimellä mitokondriaalinen DNA (mtDNA), joka sijaitsee organellimatriisissa ja on suljettu kaksoiskalvojärjestelmään, joka koostuu ulkoisista ja sisäisistä mitokondriokalvoista (Eirin et al., 2016). MtDNA on 16,5 kb, pyöreä, introniton, kaksijuosteinen haploidi DNA-juoste, joka koodaa 37 geeniä (Castellani et ai., 2020). Ihmisillä mtDNA koodaa 13 proteiinia, jotka kaikki ovat elektroninkuljetusketjun komponentteja (kuva 1) ja ovat välttämättömiä oksidatiiviselle fosforylaatiolle (Wallace, 2010).

mtDNA:n tiedetään olevan haavoittuvampihapettavavahingoistakuin ydin-DNA eri syistä. Ensinnäkin mtDNA:ta ei suojaa histonit, ja se sijaitsee lähellä mitokondriokalvoa, jossa tuotetaan reaktiivisia happilajeja (Tanaka ja Ozawa, 1994). Toiseksi, mtDNA:n epäsymmetrisen replikaation vuoksi raskas juoste pysyy yksijuosteisessa tilassa pitkän aikaa, mikä tekee siitä alttiimman spontaanille deaminaatiolle (Tanaka ja Ozawa, 1994). Kolmanneksi verrattuna genomiseen DNA:han alhaisempi reaktiivisten happilajien pitoisuus voi aiheuttaa vahinkoa mtDNA:lle, ja lisäksi mtDNA-vaurion korjausprosessi on hitaampaa kuin genomisen DNA:n prosessi pitkäaikaisessa oksidatiivisessa stressissä (Sharma ja Sampath, 2019).

Kun mitokondriot vaurioituvat, niiden sisältö, mukaan lukien mtDNA, vapautuu solunulkoiseen tilaan ja sitten systeemiseen verenkiertoon (Zhang et al., 2010; Oka et al., 2012). Systeemisessä verenkierrossa olevat mtDNA-fragmentit suodatetaan sitten glomerulusten läpi ja erittyvät aktiivisesti virtsaan. Siten solutonta mtDNA:ta löytyy verestä, virtsasta ja muista kudoksista. Siksi solunulkoinen mtDNA-taso voi toimia mitokondrioiden toimintahäiriön ja subletaalisen kudosvaurion korvikemarkkerina (Wei ja Szeto, 2019). Lisäksi mtDNA:n määrä kehon nesteissä voidaan määrittää helposti kvantitatiivisella PCR:llä, joka määrittää mtDNA:n kopioluvun (Rooney et al., 2015). Lisäksi vapaan mtDNA:n on raportoitu olevan havaittu plasmassa ja tutkittu biomarkkerina eri sairauksille (Tin et al., 2016; Zhang et al., 2017; Nakahira et al., 2013; Cao et al., 2014; Lee et ai., 2009; Wang ym., 2011; Mishra ym., 2016).

3. mtDNA:n lähde ja sisältö

Koska munuaiset ovat mitokondrioiden runsaudessa toiseksi eniten (Galvan et al., 2017), niiden vaurioituminen johtaa mtDNA:n vaurioitumiseen ja sen vuotamiseen munuaisten parenkymaalisista soluista virtsaan (Kuva 1) (Yu et al., 2019; Wei et ai., 2018; Wei et ai., 2018; Eirin ym., 2019; Eirin ym., 2017). Lisäksi munuaisten läpi suodatettu ja virtsaan vapautuva kiertävä mtDNA edistää UmtDNA:ta (Wei ja Szeto, 2019; Cao et al., 2019; Huang et al., 2020). mtDNA mitataan pääasiassa mitokondrioiden nikotiiniamidiadeniinidinukleotididehydrogenaasialayksikön 1 (mtND1) ja sytokromi-c-oksidaasin alayksikön III (mtCOX III) kopiolukujen perusteella käyttämällä kvantitatiivista PCR:ää. COX III koodaa mitokondriaalisen hengitysketjun (MRC)-IV:n terminaalista entsyymiä, joka katalysoi elektronien siirtymistä pelkistetystä sytokromi C:stä happeen, kun taas ND1 koodaa MRC-I-entsyymin alayksikköä, joka vastaa ensimmäisestä vaiheesta. elektronien kuljetusketjussa elektronien siirron aikana nikotiiniamidiadeniinidinukleotidista ubikinoniin. Lisäksi nämä geenit sijaitsevat suhteellisissa paikoissa pyöreässä mtDNA:ssa (kuvio 1) ja voivat edustaa mtDNA:ta toiminnallisesti ja anatomisesti (R¨otig ja Munnich, 2003). Siksi on suhteellisen luotettavaa havaita mtDNA-tasot mtND1- ja mtCOX III -kopiolukujen perusteella.

aavikkokastanjan edut: parantaa munuaisten toimintaa

4. Assosiaatio mtDNA:n ja AKI:n etenemisen välillä

Kertyvä näyttö viittaa mtDNA:n ja AKI:n väliseen yhteyteen. Viime aikoina kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu UmtDNA-tasojen merkittävästä noususta potilailla, joilla on AKI, verrattuna potilaisiin, joilla ei ole AKI:ta (Hu et al., 2018; Hu et al., 2017). Lisäksi tutkimukset paljastivat, että UmtDNA korreloi negatiivisesti arvioituun glomerulussuodatusnopeuteen (eGFR), kun taas positiivisesti korreloi munuaisvauriomarkkereihin, kuten seerumin kreatiiniin ja neutrofiiligelatinaasiin liittyvään lipokaliiniin (Hu et al., 2018). Näin ollen nämä havainnot osoittavat, että kohonneita UmtDNA-tasoja voidaan käyttää indikaattorina munuaisvauriosta ja heikentyneestä munuaisten toiminnasta.

Whitakerin et al. ei havainnut mtDNA:n lisääntymistä potilailla, joilla oli AKI sydänleikkauksen jälkeen verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut AKI:ta (Whitaker et al., 2015). Kuitenkin, kun potilaat luokiteltiin kolmeen ryhmään Acute Kidney Injury Network (AKIN) -kriteerien perusteella (ei AKI, AKIN 0 koko seurannan ajan; vakaa AKI, AKIN 1 plus keräyksen yhteydessä, maksimi AKIN=-keräys AKIN; ja progressiivinen AKI, AKIN 1 plus keräyshetkellä, maksimi AKIN＞kokoelma AKIN), UmtDNA:n havaittiin olevan merkittävästi rikastunut potilailla, joilla oli progressiivinen AKI verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut tai stabiili AKI (Whitaker et al., 2015). Lisäksi kirjoittajat osoittivat munuaisiskemian ajasta riippuvan lisääntymisen UmtDNA-tasoissa käyttämällä munuaisiskemia-reperfuusiovaurion hiirimallia. Johdonmukaisesti Jansen et ai. (Jansen et al., 2020) paljasti, että mtDNA-tasot korreloivat munuaisensiirron saajien kylmäiskemian ajan asteen kanssa. Näin ollen nämä havainnot osoittavat yhteyden UmtDNA:n ja munuaisvaurion välillä.

Lisäksi Whitaker et ai. osoitti, että sekä munuaisen aivokuoren mtDNA-kopiomäärä että munuaisten mitokondrioiden geenin ilmentymistasot vähenivät iskemia-reperfuusion jälkeen in vivo ja korreloivat käänteisesti UmtDNA-tasojen kanssa (Whitaker et al., 2015). Nämä tulokset olivat sopusoinnussa Hu et al.:n tutkimuksen tulosten kanssa sepsiksen jälkeen in vivo (Hu et al., 2018), mikä osoittaa, että UmtDNA on heijastus munuaisten mitokondrioiden häiriöstä AKI:n jälkeen.

AKI:lle on ominaista subfaskiaalinen ja kuolemaan johtava tubulusvaurio (Tang et al., 2021). Vamman jälkeen koordinoitu kudoskorjausvaste aktivoituu edistämään subletaalisesti vaurioituneiden solujen palautumista, poistamaan nekroottisia soluja ja roskia ja rekonstruoimaan ehjä, polarisoitunut munuaisepiteeli (Whi taker et al., 2015). Lisäksi täydellinen munuaisten korjaus lievän vamman jälkeen voi johtaa täydelliseen toiminnalliseen paranemiseen, kun taas epätäydellinen tai epämukava korjaus liittyy usein vakavaan tai toistuvaan AKI:hen, mikä johtaa nefriittisen yksikön menettämiseen, tubulointerstitiaaliseen fibroosiin ja mahdolliseen etenemiseen krooniseksi krooniseksi (Tang et al. , 2021). Munuaisten tubulusepiteelin korjaus on erittäin energiariippuvainen prosessi; siksi mitokondrioiden toiminta on välttämätöntä munuaisten rakenteellisen ja toiminnallisen palautumisen kannalta (Tang et al., 2021). Whitaker et ai.:n vastaanottimen operaattorin ominaiskäyräanalyysi. osoitti, että UmtDNA ennusti AKI:n etenemistä (Whitaker et al., 2015). Samoin Hu et ai. (Hu et al., 2018; Hu et al., 2017) paljasti UmtDNA:n ennustaman AKI:n kehittymisen sepsis- tai kirurgisissa tehohoitoyksiköissä olevilla potilailla. Lisäksi nämä tulokset on vahvistettu AKI:n hiiri- (Whitaker et al., 2015) ja rotta (Hu et al., 2018) malleilla. Koska mitokondrioiden häiriö johtaa energian ehtymiseen ja epätäydelliseen munuaisten korjaukseen (Ho et al., 2017), UmtDNA-tasot voivat toimia arvokkaana AKI:n etenemisen markkerina ja prognostisena indikaattorina munuaisvaurion korjaamisesta.

5. UmtDNA:n ja CKD:n etenemisen välinen yhteys

AKI:n lisäksi UmtDNA voi toimia indikaattorina munuaisvauriosta CKD:ssä, mukaan lukien diabeettinen nefropatia (DN) (Wei et al., 2018; Cao et al., 2019) ja ei-diabeettinen munuaissairaus (Wei et al., 2018; Wei et ai., 2018).

5.1. UmtDNA DNA:ssa

UmtDNA:n on osoitettu korreloivan CKD:n ennusteen kanssa. Chang et ai. havaitsivat merkittävän korrelaation alhaisten UmtDNA-tasojen ja suotuisten munuaistulosten välillä kuuden kuukauden kohdalla potilailla, joilla on pitkälle edennyt CKD (Chang et al., 2019). Lisäksi Wei et ai. havaitsi, että UmtDNA-taso korreloi merkittävästi käänteisesti eGFR:n kanssa ja korreloi positiivisesti interstitiaalisen fibroosin kanssa biopsialla todistetuilla DN-potilailla. Munuaisen mtDNA:lla oli kuitenkin merkittävä käänteinen korrelaatio interstitiaalisen fibroosin kanssa (Wei et al., 2018). Näin ollen nämä havainnot viittaavat siihen, että munuaissolujen mitokondriot ovat vaurioituneet diabeettisessa tilassa ja mtDNA erittyy virtsan kautta vaurion jälkeen.

Lisäksi muutamat muut tutkimukset ovat osoittaneet, että hankittu mitokondrioiden toimintahäiriö on tärkeä tekijä DN:n etenemisessä (Che et al., 2014; Hallan ja Sharma, 2016; Higgins ja Coughlan, 2014). Cao et ai. (Cao et al., 2019) havaitsivat kohonneita UmtDNA-tasoja potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM) ja diabeettisilla hiirillä, DN:n alkuvaiheessa. Munuaisen sisäisen mtDNA:n tason havaittiin kuitenkin laskeneen. Lisäksi korkea glukoosipitoisuus esti solunsisäisen mtDNA:n tasoa ja edisti sen vapautumista in vitro. Siten diabeteksen aikana liiallinen mtDNA:n suodattuminen munuaisten läpi liittyy krooniseen munuaistulehdukseen ja voi myötävaikuttaa diabeettisen nefropatian etenemiseen (Cao et al., 2019). Nämä havainnot ovat sopusoinnussa sen teorian kanssa, että mtDNA vapautuessaan solun ulkopuolelle toimii vaurioitumiseen liittyvien molekyylimallien aineena ja aiheuttaa tulehdusta (Zhang et al., 2010; Oka et al., 2012).

5.2. UmtDNA ei-diabeettisessa CKD:ssä

Wei et ai. (Wei et al., 2018) havaitsivat UmtDNA-tasojen liittyvän proteinuriaan ja GFR:n laskun nopeuteen CKD-potilailla, joilla oli hypertensiivinen nefroskleroosi ja immunoglobuliini A -nefropatia, ja ennustivat riskin seerumin kreatiniinitason kaksinkertaistumisesta tai dialyysin tarpeesta. Lisäksi monimuuttuja Cox-analyysi osoitti, että UmtDNA-taso ennustaa munuaisten eloonjäämistä (Wei et al., 2018). Tämä malli osoitti, että riski seerumin kreatiniinin kaksinkertaistumisesta tai dialyysin tarpeesta kasvoi 25 prosenttia jokaista 100 kopiota/μl UmtDNA:n lisäystä kohti. Yu et ai. (Yu et al., 2019) havaitsivat, että muutokset virtsan mtND1:ssä ja mtCOX III:ssa korreloivat positiivisesti proteinurian muutoksiin lääkehoidon jälkeen, kun taas negatiivisesti eGFR:n muutoksiin potilailla, joilla oli immunoglobuliini A -nefropatia. Siksi UmtDNA-tasot voivat toimia prognostisena indikaattorina ei-diabeettisessa CKD:ssä.

Desert Citanchen edut: kroonisten munuaissairauksien hoito

6. UmtDNA:n ja muiden munuaissairauksien välinen yhteys

Useat tutkimukset ovat osoittaneet kohonneita UmtDNA-tasoja useissa muissa munuaissairauksissa, mukaan lukien pienet glomerulaariset poikkeavuudet (MGA:t) (Yu et al., 2019), neutrofiilien vastainen sytoplasmisiin vasta-aineisiin liittyvä vaskuliitti (AAV) (Wu et al., 2020), verenpainetauti (Eirin ym., 2016; Eirin ym., 2019; Eirin ym., 2017), liikalihavuus (Lee et al., 2019; Seo et al., 2020) ja munuaisensiirtoleikkaus (taulukko 1) (Jansen) et ai., 2020; Kim et ai., 2019).

6.1. UmtDNA MGA:ssa ja AAV:ssa

Kohonneita UmtDNA-tasoja on havaittu potilailla, joilla on MGA:ta verrattuna vastaaviin terveisiin kontrolleihin (Yu et al., 2019). Yu et ai. havaitsivat, että MGA-potilailla oli eroja eGFR:n aika × ryhmävaikutuksissa, suurempi keskimääräinen eGFR:n lasku ja suurempi UmtDNA-kopiomäärä verrattuna vastaaviin terveisiin kontrolleihin (Yu et al., 2019). Nämä havainnot osoittavat, että MGA:t liittyvät pitkäaikaiseen munuaisten toiminnan heikkenemiseen ja mitokondriovaurioihin.

UmtDNA:n keskimääräinen taso oli merkittävästi korkeampi AAV-potilailla kuin normaalissa kontrolliryhmässä (Wu et al., 2020). Lisäksi monimuuttujakorrelaatioanalyysi osoitti, että UmtDNA korreloi negatiivisesti eGFR:n kanssa. Lisäksi potilailla, jotka tarvitsivat dialyysihoitoa taudin alkaessa ja toipuivat, oli korkeampi UmtDNA kuin niillä, jotka jäivät dialyysihoitoon (Wu et al., 2020). Siten nämä havainnot viittaavat siihen, että UmtDNA voi olla hyödyllinen biomarkkeri AAV:n munuaisvaurion arvioinnissa.

6.2. UmtDNA verenpainetaudissa

UmtDNA:n havaittiin olevan merkitsevästi koholla potilailla, joilla oli essentiaalinen hypertensio ja renovaskulaarinen hypertensio terveisiin vapaaehtoisiin verrattuna, korreloi positiivisesti virtsan neutrofiiligelatinaaseihin liittyvän lipokaliinin ja munuaisvauriomolekyylin kanssa-1 ja korreloi negatiivisesti eGFR:n kanssa (Eirin et al., 2016). Lisäksi havaittiin positiivinen korrelaatio UmtDNA-kopioluvun ja munuaisten hypoksian välillä renovaskulaarista hypertensiota sairastavilla potilailla (Eirin et al., 2016). Kohonneiden UmtDNA-tasojen ja munuaisten mitokondriotiheyden välillä oli kuitenkin negatiivinen korrelaatio, kun mitokondriovauriot munuaisten tubulusepiteelisoluissa havaittiin elektronimikroskopialla sioilla, joilla oli renovaskulaarinen hypertensio (Eirin et al., 2019). Näin ollen nämä tulokset viittaavat siihen, että UmtDNA voi toimia munuaisvaurion ja toimintahäiriön merkkinä verenpainetaudissa.

6.3. UmtDNA liikalihavuudessa

Liikalihavuus on kroonisen munuaissairauden itsenäinen riskitekijä (Kalantar-Zadeh ja Kopple, 2006), ja sen on havaittu liittyvän lisääntyneeseen UmtDNA:han. Kliininen tutkimus ikään ja sukupuoleen sopivalla lihavilla potilailla ja terveillä vapaaehtoisilla osoitti, että virtsan mtND1:n kopiomäärä oli merkittävästi suurempi liikalihavien ryhmässä kuin terveillä vapaaehtoisilla. Virtsan mtCOX III:ssa ei kuitenkaan havaittu muutoksia näiden ryhmien välillä (Lee et al., 2019), mikä viittaa siihen, että liikalihavuudella voi olla suurempi vaikutus MRC-I:een. Toisessa tutkimuksessa virtsan mtND1- ja mtCOX III -kopioiden havaittiin olevan suurempi lihavilla potilailla, joilla oli tai ei ole T2DM:ää kuin terveillä vapaaehtoisilla (Seo et al., 2020). Lisäksi virtsan mtCOX III:n kopiomäärä oli suurempi lihavilla T2DM-potilailla kuin potilailla, joilla ei ollut T2DM:ää, mikä viittaa siihen, että diabeteksen vaikutukset munuaisten MRC:hen voivat ilmetä pääasiassa MRC-IV:ssä lihavilla potilailla. Siten näiden tutkimusten tulokset osoittavat, että UmtDNA voi olla tärkeä potentiaalinen merkkiaine munuaisten mitokondriovaurioille liikalihavuudessa.

6.4 UmtDNA munuaisensiirrossa

Munuaisiskemiaaika on pääasiallinen munuaisiskemia-reperfuusiovaurion ja sitä seuraavan munuaisten toiminnan määräävä tekijä, ja se on taipuvainen indusoimaan viivästynyttä siirteen toimintaa (DGF) (Mikhalski et al., 2008). UmtDNA:n havaittiin kohonneen munuaisensiirron jälkeen, ja kylmäiskemian ajan ja munuaisten toiminnan havaittiin liittyvän UmtDNA:han. Lisäksi UmtDNA-tasot olivat merkittävästi korkeammat DGF-ryhmässä kuin ei-DGF-ryhmässä (Jansen et al., 2020). Lisäksi UmtDNA-taso korreloi negatiivisesti eGFR:n kanssa, kun taas se korreloi positiivisesti virtsan neutrofiiligelatinaaseihin liittyvien lipokaliinitasojen kanssa. Erityisesti potilailla, joilla oli DGF ja joilla oli akuutti hylkimisreaktio, esiintyi korkeampia UmtDNA-tasoja (Kim et al., 2019), mikä viittaa siihen, että UmtDNA-taso on herkkä indikaattori munuaissiirteen vauriosta ja sitä voidaan käyttää ei-invasiivisena markkerina ennustettaessa DGF munuaisensiirron jälkeen.

7. Päätelmät ja tulevaisuuden suunnat

Nykyiset todisteet viittaavat siihen, että UmtDNA voi toimia uutena biomarkkerina sekä munuaisvaurioille että munuaisten mitokondriovaurioille. Toisin kuin olemassa olevat munuaisten vajaatoiminnan biomarkkerit, UmtDNA:n havaitseminen on ei-invasiivista. Lisäksi UmtDNA:ta on helppo kerätä munuaisten toimintaan ja munuaisten korjausprosesseihin liittyvien muutosten jatkuvaa arviointia varten AKI-potilailla. Useimmat tutkimukset ovat osoittaneet positiivisen korrelaation UmtDNA:n ja munuaisten toiminnan indikaattoreiden välillä. Muutamat tutkimukset eivät kuitenkaan osoittaneet korrelaatiota, mikä voi johtua olemassa olevista munuaistoiminnan indikaattoreista (esim. veren ureatyppi ja seerumin kreatiniini), jotka eivät voineet viitata varhaiseen munuaisvaurioon (Ferguson et al., 2008), ja pienestä mittakaavan kliiniset tutkimukset. Siksi on kiireellisesti suoritettava tutkimuksia useammilla näytteillä, suurempia monikeskustutkimuksia ja eläinmallipohjaisia ​​tutkimuksia UmtDNA:n mahdollisen arvon määrittämiseksi edelleen sekä UmtDNA-tason normaalin alueen ja luokituksen määrittämiseksi.

Koska UmtDNA voi olla peräisin vaurioituneista munuaisten parenkymaalisista soluista sekä munuaisten läpi suodatetusta kiertävästä verestä, on erittäin tärkeää tunnistaa erityisesti munuaisten tuottama UmtDNA, jotta voidaan paremmin ymmärtää munuaisten mitokondriovaurioita. Näin ollen verenkierron mtDNA-tasojen mittaukset voisivat voittaa tämän rajoituksen (Yu et al., 2019).

Lisäksi UmtDNA voi toimia AKI:n kehityksen ja etenemisen ennustavana biomarkkerina ja uudenlaisena prognostisena biomarkkerina munuaistulehdukselle CKD-potilailla. Pieni otoskoko voi kuitenkin aiheuttaa tyypin I tilastovirheen (Wei et al., 2018). Tästä syystä tarvitaan tutkimuksia suurella määrällä potilaita, joilla on eriasteisia munuaissairauksia ja useita eri etiologioita, jotta voidaan varmistaa UmtDNA:n ennustevoima.

Yhteenvetona voidaan todeta, että UmtDNA:ta voidaan pitää arvokkaana biomarkkerina munuaisten mitokondriovaurioille, AKI:n etenemiselle ja CKD:n ennusteelle, ja sitä voidaan käyttää mitokondrioihin kohdistettujen hoitojen kehittämiseen nefroottisille potilaille.

mihin cistanchea käytetään: munuaisten toiminnan hoitoon ja munuaisten toiminnan parantamiseen

Ilmoitus kilpailevista eduista

Kirjoittajat ilmoittavat, että heillä ei ole tiedossa kilpailevia taloudellisia etuja tai henkilökohtaisia ​​suhteita, jotka olisivat voineet vaikuttaa tässä artikkelissa raportoituun työhön.

Kiitokset

Tätä tutkimusta rahoittivat Guangdongin perus- ja soveltava perustutkimussäätiö (nro 2020A1515111080) ja Kiinan kansallinen luonnontieteellinen säätiö (nro 82000647).

Viitteet
Morton, RL, Schlackow, I., Gray, A., et al., 2018. Impact of CKD on Household Income. Kidney Int Rep. 3 (3), 610–618. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2017.12.008.
Morton, RL, Shah, KK, 2021. Munuaisten terveys taloudellisen kehityksen kontekstissa. Nat Rev Nephrol. 17 (1), 5–6. https://doi.org/10.1038/s41581-020-00376-1.
Kerr, M., Bedford, M., Matthews, B., O'Donoghue, D., 2014. Akuutin munuaisvaurion taloudellinen vaikutus Englannissa. Nephrol Dial -siirto. 29 (7), 1362–1368.
Maailmanlaajuinen, alueellinen ja kansallinen kroonisen munuaissairauden taakka, 1990-2017: systemaattinen analyysi Global Burden of Disease Study 2017 -tutkimukselle. Lancet. Helmikuu 29 2020;395 (10225):709-733.
Che, R., Yuan, Y., Huang, S., Zhang, A., 2014. Mitokondriaalinen toimintahäiriö munuaissairauksien patofysiologiassa. Am J Physiol Renal Physiol. 306 (4), F367–F378.
Tang, C., Cai, J., Yin, XM, Weinberg, JM, Venkatachalam, MA, Dong, Z., 2021. Mitokondrioiden laadunvalvonta munuaisvauriossa ja -korjauksessa. Nat Rev Nephrol. 17 (5), 299–318.
Perry, HM, Huang, L., Wilson, RJ, et ai., 2018. Dynamiiniin liittyvä proteiini 1 -puutos edistää toipumista AKI:sta. J Am Soc Nephrol. 29 (1), 194–206.

Tang, C., Han, H., Yan, M., et ai., 2018. PINK1-PRKN/PARK2 mitofagian reitti aktivoituu suojaamaan munuaisiskemia-reperfuusiovauriolta. Autofagia. 14 (5), 880–897.
Tran, MT, Zsengeller, ZK, Berg, AH, et ai., 2016. PGC1 ohjaa NAD-biosynteesiä yhdistäen oksidatiivisen aineenvaihdunnan munuaisten suojaukseen. Luonto. 531 (7595), 528–532.
Wei, PZ, Szeto, CC, 2019. Mitokondrioiden toimintahäiriö diabeettisessa munuaissairaudessa. Clin Chim Acta. 496, 108–116.
Brand, MD, Nicholls, DG, 2011. Mitokondrioiden toimintahäiriöiden arviointi soluissa. Biochem J. 435 (2), 297-312.
Eirin, A., Saad, A., Tang, H., et ai., 2016. Virtsan mitokondrioiden DNA-kopionumero tunnistaa kroonisen munuaisvaurion hypertensiivisillä potilailla. Hypertensio. 68 (2), 401–410.
Castellani, CA, Longchamps, RJ, Sun, J., Guallar, E., Arking, DE, 2020. Thinking outside the nucleus: Mitokondrioiden DNA:n kopiomäärä terveydessä ja sairaudessa. Mitokondrio. 53, 214–223.
Wallace, DC, 2010. Mitokondrioiden DNA-mutaatiot sairauksissa ja ikääntymisessä. Ympäristö Mol Mutageen. 51 (5), 440–450.
Tanaka, M., Ozawa, T., 1994. Strand asymmetry in human mitochondrial DNA mutations. Genomiikka. 22 (2), 327–335.
Sharma, P., Sampath, H., 2019. Mitokondriaalinen DNA:n eheys: Role in Health and Disease. Solut 8 (2).
Zhang, Q., Raoof, M., Chen, Y., et ai., 2010. Verenkierrossa olevat mitokondrio-DAMP:t aiheuttavat tulehdusvasteita vaurioille. Nature 464 (7285), 104–107.
Oka, T., Hikoso, S., Yamaguchi, O., et al., 2012. Autofagiasta pakeneva mitokondrio-DNA aiheuttaa tulehdusta ja sydämen vajaatoimintaa. Luonto. 485 (7397), 251–255.
Rooney, JP, Ryde, IT, Sanders, LH, et ai., 2015. PCR-pohjainen mitokondrioiden DNA-kopioluvun määritys useissa lajeissa. Menetelmät Mol Biol. 1241, 23–38.
Tin, A., Grams, ME, Ashar, FN, et ai., 2016. Perifeerisen veren mitokondriaalisen DNA-kopioluvun ja CKD-tapauksen välinen yhteys ateroskleroosiriskin yhteisöissä -tutkimuksessa. J Am Soc Nephrol. 27 (8), 2467–2473.
Zhang, Y., Zhao, Y., Wen, S., Yan, R., Yang, Q., Chen, H., 2017. Mitokondrioiden haploryhmien ja mitokondrioiden DNA-kopiolukujen assosiaatiot loppuvaiheen munuaissairauden kanssa Hanissa väestö. Mitokondriaalinen DNA A DNA Mapp Seq Anal. 28 (5),
725–731.
Nakahira, K., Kyung, SY, Rogers, AJ, et al., 2013. Kiertävä mitokondriaalinen DNA potilailla teho-osastolla kuolleisuuden merkkinä: johtaminen ja validointi. PLoS Med. 10 (12), e1001577.
Cao, H., Ye, H., Sun, Z., et ai., 2014. Verenkierron mitokondriaalinen DNA on tulehdusta edistävä aine ylläpito hemodialyysipotilailla. PLoS One 9 (12), e113179.
Lee, JE, Park, H., Ju, YS, et ai., 2009. Suurempi mitokondrioiden DNA:n kopioluku liittyy pienempään mikroalbuminuriaan. Exp Mol Med. 41 (4), 253–258.
Wang, YC, Lee, WC, Liao, SC, et ai., 2011. Mitokondrioiden DNA:n kopioluku korreloi oksidatiivisen stressin kanssa ja ennustaa ei-diabeettisten hemodialyysipotilaiden kuolleisuutta. J. Nephrol. 24 (3), 351–358.
Mishra, M., Lillis, J., Seyoum, B., Kowluru, RA, 2016. Perifeerisen veren mitokondrioiden DNA-vaurio mahdollisena ei-invasiivisena biomarkkerina diabeettisessa retinopatiassa. Invest Ophthalmol Vis Sci. 57 (10), 4035–4044.
Galvan, DL, Green, NH, Danesh, FR, 2017. Mitokondrioiden toimintahäiriön tunnusmerkit kroonisessa munuaissairaudessa. Kidney Int. 92 (5), 1051–1057.
Yu, BC, Cho, NJ, Park, S., et ai., 2019. IgA-nefropatia liittyy kohonneisiin virtsan mitokondrioiden DNA-kopiolukuihin. Sci. Rep. 9 (1), 16068.
Wei, Z., Kwan, BC, Chow, KM, et al., 2018. Virtsan mitokondrioiden DNA-taso kudosvaurion biomarkkerina ei-diabeettisissa kroonisissa munuaissairauksissa. BMC Nephrol. 19 (1), 367.
Wei, PZ, Kwan, BC, Chow, KM, et al., 2018. Virtsan mitokondrioiden DNA-taso on indikaattori munuaisten sisäisestä mitokondrioiden ehtymisestä ja munuaisten arpeutumisesta diabeettisessa nefropatiassa. Nephrol Dial -siirto. 33 (5), 784–788.
Eirin, A., Herrmann, SM, Saad, A., et ai., 2019. Virtsan mitokondrion DNA-kopionumero tunnistaa munuaisten mitokondriovaurion renovaskulaarisella hypertensiivisillä potilailla, joille tehdään munuaisten revaskularisaatio: Pilot Study. Acta Physiol (Oxf). 226 (3)
Eirin, A., Saad, A., Woollard, JR, et ai., 2017. Glomerulaarinen hyperfiltraatio liikalihavilla afrikkalaisamerikkalaisilla hypertensiivisillä potilailla liittyy kohonneeseen virtsan mitokondrio-DNA-kopiomäärään. Olen J Hypertens. 30 (11), 1112–11
Cao, H., Wu, J., Luo, J., Chen, X., Yang, J., Fang, L., 2019. Virtsan mitokondriaalinen DNA: Diabeettisen nefropatian mahdollinen varhainen biomarkkeri. Diabetes Metab Res Rev. 35 (4), e3131.
Huang, Y., Chi, J., Wei, F., Zhou, Y., Cao, Y., Wang, Y., 2020. Mitokondriaalinen DNA: Diabeettisen munuaistaudin uusi ennustaja. Int J Endocrinol. 2020, 3650937.
Roig, ¨ A., Munnich, A., 2003. Mitokondrioiden hengitysketjuhäiriöiden geneettiset piirteet. J Am Soc Nephrol. 14 (12), 2995–3007.
Hu, Q., Ren, J., Ren, H., et ai., 2018. Virtsan mitokondriaalinen DNA tunnistaa munuaisten toimintahäiriön ja mitokondriovaurion sepsiksen aiheuttamassa akuutissa munuaisvauriossa. Oxid Med Cell Longev. 2018, 8074936.
Hu, Q., Ren, J., Wu, J., et ai., 2017. Virtsan mitokondrioiden DNA-tasot tunnistavat akuutin munuaisvaurion kirurgisissa kriittisissä sairauksissa. Shokki. 48 (1), 11–17.
Whitaker, RM, Stallons, LJ, Knaff, JE, et ai., 2015. Virtsan mitokondriaalinen DNA on mitokondrioiden hajoamisen ja munuaisten toimintahäiriön biomarkkeri akuutissa munuaisvauriossa. Kidney Int. 88 (6), 1336–1344.
Jansen, MPB, Pulskens, WPC, Uil, M., et ai., 2020. Virtsan mitokondrio-DNA liittyy viivästyneeseen siirteen toimintaan munuaisensiirron jälkeen. Nephrol Dial -siirto. 35 (8), 1320–1327.
Ho, PW, Pang, WF, Luk, CC, et ai., 2017. Virtsan mitokondrioiden DNA-taso akuutin munuaisvaurion vakavuuden biomarkkerina. Kidney Dis (Basel). 3 (2), 78–83.
Wei, PZ, Kwan, BC, Chow, KM, et ai., 2018. Virtsan mitokondrioiden DNA-taso ei-diabeettisissa kroonisissa munuaissairauksissa. Clin Chim Acta. 484, 36–39.
Chang, CC, Chiu, PF, Wu, CL, et ai., 2019. Virtsan soluton mitokondrio- ja tumadeoksiribonukleiinihappo korreloi kroonisten munuaissairauksien ennusteen kanssa. BMC Nephrol. 20 (1), 391.
Hallan, S., Sharma, K., 2016. The Role of Mitochondria in Diabetic Kidney Disease. Curr Diab Rep. 16 (7), 61.
Higgins, GC, Coughlan, MT, 2014. Mitokondrioiden toimintahäiriö ja mitofagia: diabeettisen nefropatian alku ja loppu? Br J Pharmacol. 171 (8), 1917–1942.
Yu, BC, Cho, NJ, Park, S., et ai., 2019. Pienet glomerulaariset poikkeavuudet liittyvät pitkäaikaisen munuaistoiminnan heikkenemiseen ja mitokondriovaurioon. J Clin Med. 9 (1)
Wu, SJ, Yang, X., Xu, PC, et ai., 2020. Virtsan mitokondrio-DNA on käyttökelpoinen biomarkkeri antineutrofiilien sytoplasmisiin vasta-aineisiin liittyvän vaskuliitin munuaisvaurion arvioinnissa. Clin Chim Acta. 502, 263–268.
Lee, H., Oh, S., Yang, W., et ai., 2019. Bariatric Surgery Reducs Elevated virtsan mitokondrioiden DNA-kopiomäärää potilailla, joilla on lihavuus. J Clin Endocrinol Metab. 104 (6), 2257–2266. https://doi.org/10.1210/jc.{7}}.
Seo, M., Kim, H., Noh, H., et ai., 2020. Bariatric kirurgian vaikutus verenkiertoon ja virtsan mitokondrioiden DNA-kopioiden määrään liikalihavuudessa diabeteksen kanssa tai ilman. BMJ Open Diabetes Res Care 8 (1). https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2020-001372.
Kim, K., Moon, H., Lee, YH, et ai., 2019. Soluttoman mitokondriaalisen DNA:n kliininen merkitys varhaisen postoperatiivisen ajanjakson aikana munuaisensiirtopotilailla. Sci Rep. 9 (1), 18607. https://doi.org/10.1038/s41598-019-54694-x.
Kalantar-Zadeh, K., Kopple, JD, 2006. Painoindeksi ja riski loppuvaiheen munuaissairaudelle. Ann Intern Med. 144 (9), 701.
Mikhalski, D., Wissing, KM, Ghisdal, L., et ai., 2008. Kylmäiskemia on akuutin hylkimisen ja munuaissiirteen eloonjäämisen päätekijä immunosuppression nykyaikana. Elinsiirto. 85 (7 Suppl), S3–S9.
Ferguson, MA, Vaidya, VS, Bonventre, JV, 2008. Nefrotoksisen akuutin munuaisvaurion biomarkkerit. Toksikologia. 245 (3), 182–193.