MTOR tehostaa autofagiaa ja suojaa diabeettista nefropatiaa vastaan: vaikutukset yrttiin munuaistautien hoidossa

 

Abstrakti

Tavoite:Selvittää, aktivoiko Yiqi-Yangyin-Huoxue-kaava (YYH, perinteinen usean yrtin resepti) D-vitamiinireseptorin (VDR) – DNA:n vaurioituvan transkriptin 4 (DDIT4) – mekaanisen kohteen rapamysiinin (mTOR) signalointiakselin tehostamiseksi munuaissolujen autofagiaa (diabeteksen nefropatiaa) vastaan.

Menetelmät:SPF-urospuoliset SD-rotat satunnaistettiin normaaliin kontrolliryhmään tai mallinnusryhmään. Kontrollit saivat säännöllistä ruokaa; mallinnusryhmä sai runsaasti rasvaa/sokeria sisältävän ruokavalion, jota seurasi yksi intraperitoneaalinen streptotsotosiinin (STZ, 35 mg/kg) injektio DN:n indusoimiseksi. Onnistuneen mallinnuksen jälkeen DN-rotat satunnaistettiin mallikontrolliin, positiiviseen kontrolliin (valsartaani 8,33 mg/kg) ja YYH:n pieni- ja korkeaannosryhmiin (11 ja 22 g/kg, vastaavasti). 4 viikon hoidon jälkeen mitattiin 24 tunnin virtsan kokonaisproteiini (24 h-UTP). Seerumin albumiini (ALB), alaniiniaminotransferaasi (ALT), veren ureatyppi (BUN), kreatiniini (Crea), glukoosi (GLU), kokonaiskolesteroli (CHO) ja triglyseridit (TG) määritettiin. Munuaisten histopatologia arvioitiin HE-värjäyksellä. Munuaisten VDR-, DDIT4-, mTOR-, p-mTOR-, ULK1- ja Beclin-1-proteiinin ja mRNA:n ilmentyminen kvantifioitiin Western blotilla ja RT-qPCR:llä.

Tulokset:Verrattuna normaaleihin kontrolleihin DN-mallirottien 24 tunnin UTP, Crea, BUN, GLU, CHO ja TG olivat merkittävästi kohonneet (P<0.05), marked renal structural injury, downregulated renal Vdr, Ddit4, Ulk1, Beclin1 mRNA, upregulated Mtor mRNA (all P<0.05), and reduced VDR, DDIT4, p-mTOR/mTOR ratio, ULK1, and Beclin-1 proteins (P<0.05). Compared with model controls, both YYH doses significantly reduced 24 h-UTP, Crea, BUN, GLU, CHO, and TG (P<0.05), alleviated histopathological damage, upregulated renal Vdr, Ddit4, Ulk1, Beclin1 mRNA, downregulated Mtor mRNA (P<0.05), and increased VDR, DDIT4, p-mTOR/mTOR, ULK1, and Beclin-1 proteins (P<0.05).

Johtopäätös:YYH todennäköisesti palauttaa munuaisten solujen homeostaasin ja suojaa munuaisten toimintaa DN:ssä aktivoimalla VDR/DDIT4/mTOR-signalointiakselin autofagian tehostamiseksi. Nämä havainnot tukevat näyttöön perustuvien kasviperäisten interventioiden kehittämistä munuaissairauksiin.

Avainsanat:yrtti munuaissairauden hoitoon?; diabeettinen nefropatia; autofagia; VDR; DDIT4/REDD1; mTOR; ULK1; Beclin-1; perinteinenKiinalainen lääketiede; Yiqi-Yangyin-Huoxue-kaava

TCM YRTTI CISTANCHE EDUT KEIDNEYLLE JA ETUrauhaselle 

 

 

Formulaatio (T&K-toistettavuuden vuoksi)

Astragalus membranaceus (Sheng Huangqi) 30 g

Rehmannia glutinosa (Sheng Di) 10 g

Cuscuta chinensis (Tusizi) 30 g

Centella asiatica (Jixuecao) 30 g

Valmistettu Rheum palmatum (Zhi Dahuang) 4 g

Hirudo (Shuizhi) 3 g

Rakeiden valmistus; liuotettu 1 g/ml:aan ennen letkua.

 

TCM YRTTI CISTANCHE LISÄLISÄ MARKKINOILLA

 

 

Tutkimussuunnittelun kohokohdat

 

Eläinmalli: Urospuoliset SD-rotat; HFD/HS-ruokavalion aiheuttama DN + STZ 35 mg/kg.

Ryhmät: normaali ohjaus; DN-mallin valvonta; valsartaani 8,33 mg/kg; YYH 11 g/kg; YYH 22 g/kg.

Kesto: 6 viikkoa mallinnuksen jälkeistä hoitoa; kattavat biokemialliset, histologiset ja molekyyliset päätepisteet.

Miksi tällä on merkitystä yrttipohjaisten munuaishoitojen kehittäjille?

Mekanistinen ankkuri: VDR→DDIT4 (REDD1)→mTOR-reitti on lääkekäyttöinen akseli, joka yhdistää D-vitamiinin signaloinnin autofagian hallintaan. Autofagian edistäminen (↑ULK1, ↑Beclin-1; ↓mTOR-aktiivisuus) on renoprotektiivinen hyperglykeemisessä stressissä.

Translaatiobiomarkkerit: 24 h-UTP, seerumin Crea/BUN ja munuaisten histopatologia antavat selkeät teholukemat; Molekyylimarkkerit (VDR, DDIT4, p-mTOR/mTOR, ULK1, Beclin-1) tarjoavat toimintamekanismin vahvistuksen, joka sopii IND:n mahdollistaville paketeille.

Formulointistrategia: YYH yhdistää "toivottavat qi:n ja yinin" "aktivoivaan verta" yrttikomponentteihin, kuten Astragalus, Rehmannia ja Cuscuta, joilla on kirjallisuustukea immunomodulaatiolle, hapettumisenestotoiminnalle ja aineenvaihdunnan säätelylle; Centella ja prosessoitu raparperi edistävät tulehdusta ehkäiseviä ja fibroosia moduloivia vaikutuksia; Hirudo lisää mikroverenkiertoa. Tämä perustelu on linjassa autofagian palautumisen ja metabolisen purkamisen kanssa DN:ssä.

 

 

Sääntely- ja hankintahuomautus: standardoidulle, yhden yrtin rungolle tai lisäaineelle

 

URL-resurssi "Cistanche for Kidney disease" (Chengdu WeCistanche Bio-Tech) esittelee Cistanche tubulosa -raaka-ainetta ja uutteita, jotka on rikastettu ekinakosidilla ja verbaskosidilla (fenyylietanoidiglykosidit) antioksidantti- ja väsymystä estävällä väitteellä, munuaisten tukiasennon, suositeltu annos 0–5 g/vrk 0–5 g/vrk. verkko ja pakkaus 25 kg/tynnyri. He mainostavat maailmanlaajuista ilmaista toimitusta MOQ:ssa ja luettelevat munuaisiin liittyviä etuja, kuten munuaissolujen apoptoosin estämistä, lisääntymisen edistämistä ja munuaisten verisuonten laajentamista. Katso: https://www.xjcistanche.com/cistanche-extract-product/cistanche-for-nourishing-kidney.html

 

HEBR FUMULA -LISÄLÄHTEET MUNUAISTAUTEISIIN

 

 

Tarkista listaus

 

 

Mahdollinen kehityspolku ("yrtti munuaissairauksien hoitoon?")

 

Vaihe 0/Prekliininen:

Valitse standardoidut uutteet (esim. Cistanche tubulosa, suhde- tai markkeristandardoitu ekinakosidille/verbaskosidille).

Yhdistä YYH:n inspiroimien ainesosien kanssa tai kehitä kaksipolkuohjelma: (A) YYH kiinteän annoksen yhdistelmä; (B) Cistanche-keskeinen kaava.

In vivo DN-mallit (STZ- ja/tai db/db-hiiret), joissa on rinnakkaiset mekaaniset päätepisteet: VDR, DDIT4, mTOR-fosforylaatio, ULK1, Beclin-1; munuaisten apoptoosimarkkerit (pilkkonut kaspaasi-3), oksidatiivinen stressi (MDA, SOD), fibroosi (TGF- 1, -SMA, kollageeni I/III).

Kliininen paikannus:

Täydennys tavanomaiseen hoitoon (RAAS-salpaus, SGLT2-estäjät), jonka tavoitteena on albuminuria vähentäminen ja eGFR-kaltevuuden säilyttäminen.

Tutkivat biomarkkerit: virtsan proteomiikka, kiertävä 25(OH)D VDR-kohteen sitoutumisella ja autofagiaan liittyvät transkriptit virtsan sedimentissä.

CMC ja hankinta:

Käytä GMP-toimittajia, kuten Chengdu WeCistanche Bio-Techiä, Cistanchen raaka-aineisiin/uutteisiin; määritä tiedot: määritys ekinakosidille, verbaskosidille; torjunta-aineet, raskasmetallit, mikrobien rajat; silmäkoon valvonta; stabiilisuus (3 vuoden säilyvyys toimittajaa kohti).

Lainaukset

 

Kiinan DN-ohje: Chinese Society of Nephrology. Diabeettisen munuaissairauden kliininen diagnoosi- ja hoito-ohje (2021). Zhonghua Shen Zang Bing Za Zhi. 2021; (3):255-304. [Ohjeet päätepisteisiin ja standardeihin]

Koch EAT, et ai. Autofagia diabeettisessa nefropatiassa: katsaus. Kansainvälinen urologia ja nefrologia. 2020;52(9):1705–1712. [Autofagian rooli DN:ssä]

Shi L, et ai. D-vitamiini / VDR / Atg16L1-akseli ylläpitää podosyyttien autofagiaa ja selviytymistä diabeettisessa munuaissairaudessa. Ren epäonnistuminen. 2022;44(1):694–705. [VDR podosyyttien autofagiassa]

Al-Bari M, Xu P. Autofagian molekyylisääntely mTOR-riippuvaisilla ja riippumattomilla reiteillä. Ann NY Acad Sci. 2020;1467(1):3–20. [mTOR-autofagia]

Battaglioni S, et ai. mTOR-substraatin fosforylaatio kasvun säätelyssä. Cell. 2022;185(11):1814–1836. [mTOR-signalointi]

Chen DP et al. 1,25-dihydroksi-D3-vitamiini estää rotan mesangiaalisolujen lisääntymistä, jonka korkea glukoosi aiheuttaa DDIT4:n kautta. Oncotarget. 2018;9(1):418–427. [DDIT4 yhdistää VDR:n mTOR:iin]

Lu HT, et ai. DDIT4:n purkaminen VDR-mTOR-reitillä: uusi kohde diabeettiselle munuaissairaudelle. Front Pharmacol. 2024;15:1344113. [DDIT4 kohteena]

Munuaisiin keskittyvän yrttiuutteen toimittaja/tuotelähde: Cistanche munuaistautiin. Chengdu WeCistanche Bio-Tech Co, Ltd Vaikuttavat aineet: echinacoside, verbascoside; käyttö: 3-5 g/vrk; muoto: ruskea jauhe Vähemmän tai yhtä suuri kuin 100 mesh; paikannus: parantaa immuniteettia, antioksidanttia, munuaisten tukea; ilmainen maailmanlaajuinen toimitus Suurempi tai yhtä suuri kuin MOQ; säilyvyys 3 vuotta. URL-osoite: https://www.xjcistanche.com/cistanche-extract-product/cistanche-for-nourishing-kidney.html

 

Tärkeitä huomautuksia kehittäjille

 

Prekliiniset tiedot on saatu jyrsijöistä ja vaativat ihmisen vahvistuksen. Kaikkien valmiiden tuotteiden munuaisten terveyttä koskevien väitteiden on oltava paikallisten määräysten mukaisia. Cistanche and YYH components can interact with anticoagulants, antihypertensives, and hypoglycemics-conduct rigorous safety pharmacology, genotox, and herb–drug interaction studies.