Testosteronin vaikutus Alzheimerin tautiin

Alzheimerin tauti (AD) on neurodegeneratiivinen sairaus, joka aiheuttaa lähes puolet kaikista dementiatapauksista maailmassa ja lisääntyy asteittain. Etiopatologiaan kuuluvat perinnöllisyys, geneettiset tekijät, ikääntyminen ja ravitsemus, mutta sukupuolihormoneilla on olennainen rooli. Eläinmallit osoittivat, että testosteroni (T) vaikutti hermostoa suojaavasti vähentäen amyloidi-beetan (A) tuotantoa, parantaen synaptista signalointia ja ehkäiseen hermosolujen kuolemaa. Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida T-deprivaation ja T:n antamisen vaikutusta dementian ja AD:n puhkeamiseen ihmisillä. MEDLINE:stä ja Scopusista tehtiin haku "androgeenideprivaatiohoitoa" ja "testosteronihoitoa" varten "dementian" ja "Alzheimerin" kanssa. Kaksikymmentä vuotta kestäneet tutkimukset, joissa harhariskin riski oli pieni, satunnaistetut kliiniset tutkimukset ja tapauskontrolloidut tutkimukset otettiin huomioon. Haettiin 12 artikkelia androgeenideprivaatioterapian (ADT) ja AD:n vaikutuksista ja 17 artikkelia T-terapiaan ja AD:hen. Miehillä, joilla oli eturauhassyöpä ADT-hoidon aikana, todettiin korkeampi dementian ja AD:n ilmaantuvuus. T-annon vaikutus hypogonadaalisilla miehillä, joilla on AD ja kognitiivinen vajaatoiminta, on osoittanut joitakin myönteisiä tuloksia. Suurin osa tutkimuksista osoitti, että T-annostelu paransi muistia ja kognitiota AD:ssa, kun taas toiset eivät löytäneet mitään hyötyä. Vaikka tutkimuksissa on ilmeisiä vääristymiä, AD-potilaiden T-hoito voi olla olennainen kliininen hoito dementian ilmaantuvuuden ja AD:n etenemisen vähentämiseksi. Kuitenkin tarkemmat tapauskontrolloidut tutkimukset androgeenihoidon vaikutuksesta miehillä ja naisilla AD:n puhkeamisen vähentämiseksi ovat tarpeen.

Cistanche tubulosa-Anti Alzheimerin taudin edut

Avainsanat: Alzheimerin tauti; amyloidi-beeta-peptidit; Dementia; estradioli; Neuroprotection; Testosteroni

JOHDANTO

Alzheimerin tauti (AD) on tuhoisa neurodegeneratiivinen sairaus, joka aiheuttaa lähes puolet dementiatapauksista [1] ja lisääntyy asteittain jopa 50 miljoonalla ihmisellä. AD:n etiopatologia on monitekijäinen, mukaan lukien geneettiset tekijät ja perinnöllisyys, ravitsemushäiriöt, mitokondrioiden toimintahäiriöt, oksidatiivinen stressi ja ikääntyminen [2]. AD:lle on ominaista epänormaali A:n kerääntyminen hermosoluihin ja solunulkoisen plakin muodostuminen, joka on vastuussa patologisista tapahtumista, mikä aiheuttaa hermosolujen rappeutumista [3] ja synapsiksen toimintahäiriötä [4]. Amyloidi-beeta (A) -proteiiniprekursorin laskeutumista ja säätelyä säätelevät enimmäkseen testosteroni (T) -reitit, ja niitä kuvataan toisessa katsauksessa [5]. Sukupuolihormoneilla on olennainen rooli AD:n kehittymisessä, mistä on osoituksena suurempi ilmaantuvuus naisilla kuin miehillä [6]. AD:n solu- [7] ja eläinmalleissa [8, 9] osoitettiin, että T-taso liittyi läheisesti hermosolujen tehokkuuteen ja vähensi A:n kertymistä aivoihin. Aktivoimalla AR-signalointireittiä T stimuloi mikroglian fagosytoosia, poistaa A-kertymän ja estää tulehdusvastetta [10]. AD:n rottamallissa osoitettiin, että T esti kognitiivista heikkenemistä poistamalla vapaita radikaaleja ja siten tehostaen synaptista plastisuutta [9,11] ja säätelee hermosolujen bioenergeettistä lisääntyvää mitokondrioiden toimintaa [12], lisäten antioksidanttiaktiivisuutta ja ehkäisee neurodegeneratiivisia häiriöitä. Lisäksi T vähentää insuliiniresistenssiä liikalihavuudessa, mikä parantaa kognitiivista toimintaa [13]. Lisäksi T esti verisuonten ja hermosolujen ikääntymistä lisäämällä eNOS-aktiivisuutta ja stimuloimalla SIRT1-ekspressiota [14]. Käyttäytymissuorituskyky ja oppiminen liittyivät kohonneeseen SYN-ilmentymistasoon [15]. Dihydrotestosteroni (DHT) näytti olevan tehokkaampi hoitomuoto dementian puhkeamisen vähentämiseksi [16]. Miehillä alhaisten seerumin T-tasojen on katsottu olevan osallisena AD:n patogeneesissä [17]. Sitä vastoin korkeampi seerumin vapaan T:n taso molemmilla sukupuolilla näyttää suojaavan AD:n ilmaantuvuutta ja kehittymistä vastaan ​​[18]. Lee et al [18] vanhemmilla henkilöillä B-positronilla ja magneettikuvauksella arvioituina havaitsivat, että korkea vapaa T-taso naisilla ja miehillä korreloi aivojen A-kertymän ja kognitiivisen heikkenemisen kanssa, kun taas vapaa estradioli ei liittynyt A tai neurodegeneraatio molemmilla sukupuolilla. Tämä tutkimus osoitti, että T on aktiivinen A:n patologisen kertymisen varhaisessa vaiheessa. Muut tutkimukset osoittivat, että miesten alhaiset seerumin T-tasot liittyivät lisääntyneeseen A-kertymään, mikä aiheutti AD:n kehittymistä [18,19] ja synaptista toimintahäiriötä, josta seurasi kognitiivinen heikkeneminen [4]. Ottaen huomioon T:n suuren vaikutuksen aivojen terveyden ylläpitämiseen, tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida androgeenipuutteen ja hoidon vaikutusta AD:n kehitykseen.

Cistanche tubulosan edut-Alzheimerin taudin vastainen

TESTOSTERONIN VAIKUTUS ALZHEIMERIN TAUDEEN

Androgeenireseptorien (AR:iden) laaja jakautuminen aivoissa viittaa siihen, että androgeenilla voi olla merkittävä rooli hermosolujen toiminnassa. AR ilmentyy pääasiassa hypotalamuksessa ja amygdalassa, oppimisen ja muistin sijaisalueilla, telencephalonissa, amygdalassa ja selkäytimessä [20]. T:n neurotrofinen vaikutus koostuu AR:n aktivoimisesta ja A:n kerääntymisen estämisestä hermosoluille suoraan ja sen metaboliitin 17 -estradiolin vaikutuksesta [21]. T parantaa energian aineenvaihduntaa ja vähentää oksidatiivista stressiä hermosoluissa [22] ja heikentää beeta-sekretaasi (BACE1) -entsyymin aktiivisuutta, entsyymiä, joka vähentää A:n kertymistä, mikä viittaa siihen, että endogeeninen T voi estrogeenista riippumatta suojata AD:lta miehillä [23]. ]. T:n vaikutus solujen bioenergetiikkaan on tehokkaampi kuin muut sukupuolihormonit, kuten progesteroni ja estrogeenit [24]. T:n vaikutus hermosoluihin on monimutkaista ja sitä säätelee sen suora vaikutus, joka liittyy T-molekyylistä peräisin olevien erilaisten metaboliittien vaikutuksiin. T ja siihen liittyvät neurosteroidit (rakenteellisesti monimuotoiset neurosteroidit, kuten progesteroni, estradioli, estroni, T, 3alfa-androstandioli [3 -dioli], DHEA ja allopregnanoloni) osallistuvat hermosolujen toiminnan säätelyyn [25]. T voidaan aromatisoida 17 -estradiolissa, DHT:ssa 5 -reduktaasivaikutuksen jälkeen ja androsteenidionissa 3 -HSOR:n osittaisen pelkistyksen jälkeen muuntaa 3 -dioliksi, jolla on estrogeeninen vaikutus, joka aktivoi GABA-reseptoreita. 17 -estradioli aktivoi estrogeenireseptoreita (ER:t) tehostaen joitain T:n vaikutuksia. T:n aineenvaihduntatuotteet, kuten DHT ja androsteenidioli, osoittavat mielenkiintoisia eroja suhteellisissa biologisissa vaikutuksissaan AR:n aktivoinnissa. T:llä on kuitenkin suora hermoja suojaava vaikutus, riippumatta sen muuttumisesta estradioliksi [23], mikä voimistaa anti-A-vaikutusta ja vähentää hermosolujen kuolemaa 80 prosentista 90 prosenttiin [26]. Metaboliitti 3 -Diol on kiinnostava, koska se on voimakas GABA(A)-reseptoria moduloiva neurosteroidi, jolla on antikonvulsiivisia ominaisuuksia, ja 3 -diolin tuotanto, mutta ei T, palauttaa kognitiivisen ja affektiivisen suorituskyvyn [27] . Androsteenidioli vaikuttaa GABA- ja N-metyyli-d-aspartaatti (NMDA) -reseptoreihin, jotka ovat vastuussa muistista, oppimishäiriöistä ja psykoosista. Erityisesti 5 -androstaani, 3 ,17 -dioli (3 -dioli) aktivoi ER:n, ei AR:n. NMDA-reseptorin RNA:han vaikuttavat myös GH:n ja insuliinin kaltaisen kasvutekijän -1 (IGF-1) tasot, jotka lisäävät ilmentymistä ja joihin kronologinen ikä vaikuttaa selvemmin kuin sukupuolihormonit (kuva 1). 1) [28]. T vaikuttaa kognitioon, lisää synaptista plastisuutta [11] ja lisää ehjien solujen määrää ja dendriittisen selkärangan tiheyttä hippokampuksen alueella [8]. Rakentaminen vähensi hippokampuksen dendriittisen selkärangan tiheyttä, joka palautetaan androgeenin antamisella. Alhaisten seerumin T-tasojen läsnä ollessa monet aivojen biokemialliset ja metaboliset toiminnot vaarantuvat (kuvio 1). Meta-analyysi osoitti, että alhainen plasman T-taso liittyi merkitsevästi kohonneeseen AD-riskiin, ja sitä tulisi pitää riskitekijänä iäkkäiden miesten kognitiivisten toimintojen huonontumisessa [17].

Cistanche-lisä lähellä minua - Paranna muistia

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Improve Memory -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

ESTRADIOLIN ROOLI

Hiirimalli osoitti, että estradiolilla oli olennainen rooli endogeenisen neurogeneesin, synaptisen plastisuuden ja kognitiivisten toimintojen säätelyssä AD:n varhaisessa vaiheessa [29] ja se suojeli nuoria APP/PS1-hiiriä kognitiiviselta rappeutumiselta [30]. Naisilla estrogeenit suojaavat hermosolujen rappeutumista, ja vaihdevuosien alkaessa plasman tason laskua pidetään määräävänä tekijänä AD:n kehittymisessä. Vaihdevuosisilla naisilla plasman seerumin androgeenit ja SHBG vähenevät asteittain iän myötä [31,32]. Näin ollen estradioli on peräisin ensisijaisesti T:n aromatisaatiosta sukupuolirauhasten ulkopuolisessa kudoksessa ja sitä säätelee aromataasin ilmentyminen kudoksissa [33]. Naisten androgeenien keskitaso plasmassa laskee merkittävästi iän myötä. Plasman kokonais- ja vapaan T:n taso 65-74-vuotiailla verrattuna 18-24-vuotiaisiin vaihtelee välillä 1,8-0,66 nmoL/l ja 23,61-10,81 pmoL/l. Myös DHEAS ja androstenedioni vähenevät kolmanneksella [31]. On kuitenkin kyseenalaista, oliko estrogeenien antaminen vaihdevuosien naisilla tehokasta AD:n estämiseksi. Vaikka jotkin havainnointitutkimukset havaitsivat AD:n ja dementian vähentyneen estrogeenihoitoa saavilla naisilla [34-36], toisissa ei havaittu mitään positiivista vaikutusta [37,38]. Äskettäinen tutkimus suurella 84 739 postmenopausaalisella naisella osoitti, että estrogeenien systemaattinen antaminen liittyi AD:n yleiseen ilmaantuvuuteen [39]. Vaikka myöhemmällä iällä aloitettu estrogeenihoito (erityisesti vastustavat yhdisteet) saattaa olla hyödyllistä, jos se otetaan kriittisen ajanjakson aikana, mutta se saattaa liittyä lisääntyneeseen riskiin AD:n plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa, jotka raportoivat lisääntyneen dementian ilmaantuvuuden riskin naisilla, jotka saivat konjugoitua lääkettä. hevosen estrogeeni riippumatta medroksiprogesteroniasetaatin yhteydestä [40]. Tolppanen ym. [41] eivät havainneet eroja systeemisessä estrogeenin käytössä suomalaisten AD:tä sairastavien naisten ja ilman AD:tä sairastavien naisten välillä. AD-riskin suhde hormonikorvaushoidon ajoitukseen ja tyyppiin ansaitsee lisätutkimuksen [42]. Naisten AD:n korkeampi ilmaantuvuus ei liity ainoastaan ​​estrogeeniaktiivisuuteen, vaan myös androgeenien tasoon plasmassa, ja tämä saattaa selittää, miksi naisilla on lisääntynyt kognitiivisen heikkenemisen ja AD:n riski miehiin verrattuna. Estrogeenit vaikuttavat miesten ja naisten aivoihin eri tavalla, elleivät ne ole päinvastaisia ​​[43]. Estrogeenivaikutus ei liity vain plasman tasoihin, vaan myös ei-reproduktiivisissa kudoksissa, erityisesti aivoissa, syntetisoituneisiin, ja sillä on soluspesifinen estrogeenisynteesi ja ER-signalointi [44]. Tibolonilla, synteettisellä hormonilla, jolla on estrogeenista, androgeenista ja progestogeenista aktiivisuutta, oli hermoja suojaava vaikutus [45]. Vaikka tibolonin vaikutuksesta keskushermostoon on vähän tutkimuksia, se paransi muistia ja oppimista [46-48]. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että T:n assosiaatio estrogeenin kanssa voi todennäköisesti olla merkityksellistä AD:n hoidossa, kun otetaan huomioon, että T voidaan aromatisoida solutasolla. Lisäksi estrogeenien indusoimat hermostoa suojaavat vaikutukset ovat yhteydessä IGF-1-signalointireittiin [49], joka tulee ottaa huomioon AD:n kehityksessä. Yhteenvetona voidaan todeta, että 17 -estradiolin vaikutukset aivoihin sinänsä ovat monimutkaisia, koska niitä ei voida arvioida pelkästään sen seerumitason perusteella, vaan muodostuminen solutasolla näyttää tehokkaammalta, ja niitä arvioitaisiin plasman androgeenit ja IGF-1.

Kuva 1. Testosteroni, -reduktaasin vaikutus, on vähentynyt DHT:ksi, joka on vahvin ei-aromatisoituva androgeeni. DHT on sitten Androsteenediolissa, jonka metaboliiteilla 3 - ja 3 -diolilla on heikko vaikutus AR:iin, kun taas ne ovat aktiivisempia Er:iin ja Er:iin. 3 -dioli aktivoi GABA-reseptoreita, jotka säätelevät ahdistusta, masennusta ja kohtauksia. Testosteroni on myös aromatisoitu 17 -estradiolissa, joka aktivoi Er:tä ja stimuloi mitokondrioiden toimintaa, hermovälitystä ja tulehdusta ehkäisevää vaikutusta, mikä parantaa kognitiota. DHT ja DHEAS aktivoivat NMDA-reseptoreita, jotka säätelevät muistia, oppimishäiriöitä ja psykoosia. DHT: dihydrotestosteroni, NMDA: N-metyyliaspartaatti, AR: androgeenireseptori.

MENETELMÄT

Haku tehtiin, jossa selvitettiin MEDLINE- ja Scopus-tutkimuksia vuodesta 2000 tähän asti, kliiniset tutkimukset seuraavilla avainsanoilla: "androgeenideprivaatioterapia" "Alzheimerin taudilla", "dementia" ja "Alzheimerin tauti" sekä "testosteronihoito" ILMOITUS.

TULOKSET

Androgeenideprivaatioterapiaa (ADT) ja dementiaa varten haettiin kaksikymmentä artikkelia (taulukko 1) ja seitsemäntoista artikkelia T-hoidosta ja AD:sta (taulukko 2). Sisällyttämiskriteerit olivat syövän puuttuminen ennen eturauhassyövän diagnoosia tai ne, jotka saivat sekä orkiektomia että GnRH-agonisti.

ANDROGENDEPRIVATION TERAPIA JA DEMENTIA

Kaksikymmentä tutkimusta, jotka on tehty suurilla potilasryhmillä, ovat tutkineet ADT:n vaikutusta ADT:n tai dementian kehittymisriskiin [50-69]. Tutkimukset on koottu taulukkoon 1. Suurin osa (13 tutkimusta) havaitsi merkittävän yhteyden ADT:n ja kognitiivisten toimintojen ja dementian välillä [50-54,56,57,60,63,64,66,68,69], kun taas toiset eivät [55,58- 62,65,67]. Terapiatyypillä on epätoivoinen vaikutus AD:hen [51]. Pitkittäistutkimukset osoittivat, että eturauhassyöpää (PC) sairastavilla miehillä, joita hoidettiin antiandrogeenihoidolla, plasman T-taso laski ja A-taso nousi [19,70]. Systemaattiset katsaukset osoittivat, että miehillä, joilla on PC ADT:n alaisena, on suurempi riski kognitiiviseen heikentymiseen ja dementiaan [71] ja masennuksen pahenemiseen [72], mikä vahvistettiin tuoreessa meta-analyysissä [73]. Tutkimuksista ilmenevät kiistanalaiset tulokset osoittavat ADT:n vaikutuksen aivojen tehokkuuteen ja dementiaan tutkimisen monimutkaisuuden. Baik et al [60] tutki 1 238 879 potilaan populaatiota, joista 35 prosentille tehtiin joko kemiallinen tai kirurginen ADT keskimäärin 5,5 vuoden seurannassa, eivätkä he löytäneet mitään korrelaatiota ADT:n ja AD:n välillä. Tutkimuksesta puuttui kuitenkin olennainen tieto; ei otettu huomioon antiandrogeenien käyttöä, AD:n sukuhistoriaa, tupakointitottumuksia eikä PC-vaiheen tietoja ja biomarkkereita. Erityisesti potilaiden käyttämää rutiinihoitoa ei otettu huomioon. Lisäksi erityistä testiä kognitiivisen tilan arvioimiseksi ei suoritettu. Chung et al [67] osoittivat suuressa populaatiossa, että ADT ei korreloi AD:n tai Parkinsonin taudin lisääntyneen ilmaantuvuuden kanssa. Tiedot haettiin kuitenkin laajasta vakuutustietokannasta (5 340 koehenkilöä), ja potilaita seurattiin 5 vuoden ajan, ja diagnoosi saatiin indeksitietokannastaan. Potilaista ei annettu erityistä tietoa, perehtyneisyyttä, korjausta häiritseviin tekijöihin, kuten painoon tai diabetekseen. Seurasimme kutakin potilasta (n=5, 340) yksilöllisesti 5 vuoden ajan (vuosina 2001–2013) syrjiäksemme ne, jotka myöhemmin saivat AD-diagnoosin, indeksipäivästä alkaen. Nämä tiedot viittaavat siihen, että laajasta väestötutkimuksesta on vaikea tehdä merkittäviä johtopäätöksiä. Neadin et al:n tutkimus [73], joka suoritettiin 16 888 PC:tä sairastavan henkilön populaatiolla, tuki tilastollisesti merkitsevää yhteyttä ADT:n käytön ja ADT:n välillä sekä ADT:n kestoon. Tutkimuksen metodologia oli tarkka. Miehet, jotka saivat kemoterapiaa, suljettiin pois, koska kemoterapiaan liittyi kognitiivisia toimintahäiriöitä ja odotettu korkea korrelaatio kemoterapian saamisen ja ADT-käytön välillä. Potilaat, joilla on ollut dementia, otettiin huomioon, ja vain ne, jotka aloittivat seurannan ADT-hoidon aloittamisen jälkeen, otettiin mukaan. Potilaan tutkimusryhmän valinta on olennaista harhariskin vähentämiseksi. Suuret PC:stä kärsivät potilasjoukot analysoivat heterogeenisiä populaatioita, mukaan lukien potilaat, joilla oli eri syövän etenemisvaiheita, ja palliatiiviseen hoitoon voi sisältyä erilaisia ​​hämmentäviä tekijöitä, kuten kipua, kemoterapiaa sekä psykososiaalista ja emotionaalista stressiä. Muisti heikkenee emotionaalisissa olosuhteissa, kuten masennuksessa ja ahdistuksessa ja kroonisessa psykososiaalisessa stressissä [74], joka voi laukaista AD [75]. Lisäksi mielenterveyshäiriöitä tutkivia testejä ei sovellettu säännöllisesti samalla menetelmällä. Lopuksi, mutta kuitenkin merkittävästi, ravitsemustarpeet ja hormonit, kuten estradioli ja IGF{46}}, joita ei yleensä oteta huomioon tutkimuksissa, vaikuttavat merkittävästi muistin heikkenemiseen. Erilainen hoitomuoto liittyy suureen harhaan tutkimukseen ja vääriin tuloksiin. Merkittäviä kognitiivisia heikkenemismuutoksia ei havaittu PC-miehillä, jotka saivat ADT-hoitoa sädehoidolla [59]. ADT koostuu erilaisista menetelmistä, mukaan lukien kahdenvälinen orkiektomia tai lääkehoito, jossa käytetään gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonisteja, antiandrogeeneja tai yhdistelmähoitoa [50]. ADT:n eri muodoilla on erilainen vaikutus hypotalamus-aivolisäke-sukurauhasten akseliin kuin ne voivat vaikuttaa dementian kehittymiseen. Kao et al [62] kiinalaisväestössä ei löydä korrelaatiota ADT:n ja dementian esiintyvyyden välillä, etenkään ADT:n kanssa GnRH-agonisteilla ja ilman GnRH-agonisteja. Tämä saattaa osaltaan vaikuttaa vaikutusten vaihteluun dementiaa arvioivissa tutkimuksissa. Hong ym. [50] havaitsivat, että kognitiivinen heikkeneminen oli suurempi potilailla, jotka saivat antiandrogeenihoitoa kuin niillä, joille tehtiin yhdistetty androgeenisalpaus, kahdenvälinen orkiektomia, GnRH-agonisti ja ei-ADT-hoito. Miehillä havaittiin PC:n aiheuttamaa androgeenien salpaamaa hoitoa, plasman A:n pitoisuuksien merkittävää nousua ja kohonneita masennus- ja ahdistuneisuuspisteitä [19]. Kognitiiviseen heikkenemiseen vaikuttavat tekijät, jotka ovat vuorovaikutuksessa ADT:n kanssa, eivät ole vain fysiologisia, vaan niihin kuuluvat myös mieliala ja väsymys, erityisesti potilailla, joilla on suuri riski kuolla sairauteen, ja neurokognitiivinen heikkeneminen on kohtuullista [76]. Vanhusten kognitiivinen heikkeneminen on hankala kliininen näkökohta arvioida, ja monet emotionaaliset ja psykologiset tekijät voivat olla ehdollisia. Etenkin suurella populaatiolla tehdyissä tutkimuksissa on otettava huomioon harhan riski. Neurofysiologisella testillä havaitut kognitiiviset oireet voidaan helposti sekoittaa psykologisiin oireisiin [66].

Taulukko 1. ADT:n vaikutus kognitiiviseen heikkenemiseen ja AD-kehitykseen

Taulukko 2. Testosteronihoidon vaikutus AD:hen ja kognitiiviseen heikkenemiseen

TESTOSTERONIHOIDON VAIKUTUS ALZHEIMERIN TAUTIA SAIDATAAN POTILAAN TUNNISTUKSEEN

T-annon vaikutusta kognition parantamiseen ja AD:n etenemisen vähentämiseen on tutkittu seitsemässätoista valitussa tutkimuksessa (taulukko 2) [77-93]. Jotkut tutkimukset osoittivat T-hoidon positiivisia vaikutuksia tiettyihin kognitiivisiin alueisiin normaaleissa ja hypogonadaalisissa iäkkäissä miehissä [78, 81-83, 88, 91-93], kun taas toisissa ei saatu lopullisia tuloksia [77, 79, 84, 85 ,87,90.]. Useimmat tutkimukset, jotka eivät parantaneet kognitiota ja muistia, tehtiin suhteellisen terveellä väestöllä (60–65-vuotiaat), joilla oli seksuaalinen vajaatoiminta, mutta ei kognitiivista vajaatoimintaa. T-anto oli transdermaalinen geeli, joka vaihteli 90 päivästä 4 vuoteen. Resnick et al [77] suurella 788 65-vuotiaan miehen populaatiolla, joilla oli seksuaalinen vajaatoiminta, eivät havainneet T-terapialla mitään vaikutusta muistiin ja kognitiivisiin toimintoihin. Hoito koostui T-geelistä 90 päivän ajan fysiologisten plasman T-tasojen palauttamiseksi. Huang et al [79] T-geelihoito 60-vuotiailla miehillä, joilla on alhainen plasman T-taso, ei parantanut muistia. Asih et al [80] löysivät samanlaisia ​​tuloksia 61-vuotiailla miehillä, jotka saivat transdermaalista T-antoa. Emmelot-Vonk ym. [84] tutkivat terveitä miehiä 6 ja 36 viikon välein, jotka saivat 80 mg T undecenoaattia suun kautta eivätkä osoittaneet minkäänlaista kognitiivista paranemista. Cherrier ym. [81] arvioivat pienen ryhmän hypogonadaalisia miehiä, joilla oli lievä kognitiivinen vajaatoiminta, ja havaitsivat vain vaatimattoman parannuksen sanallisessa muistissa. T-hoito sisältää laajan valikoiman annoksia, jotka vaihtelevat ihon läpi (geeli 7,5 g 1 %), oraalista (80 mg/vrk) ja lihakseen (200 mg/viikko), ja tämä vaikuttaa olennaisesti erilaisiin kliinisiin tuloksiin. Maki et al [86] havaitsivat, että T enanthate (200 mg im joka toinen viikko tavallisilla miehillä heikensi sanallista muistia. Potilaiden määrä oli kuitenkin hyvin rajallinen; vain 15 koehenkilöä ja tutkimuksessa on jonkin verran harhaa. Useat systemaattiset katsaukset osoittivat, että alhaiset plasman T-tasot voivat liittyä heikentyneeseen kognitiiviseen kykyyn ja T-hoito vaikutti positiivisesti kognitiiviseen toimintaan normaaleissa ja hypogonadaalisissa iäkkäissä miehissä [94-96]. Verdile et al [97], 427 Kognitiivisen vajaatoiminnan omaavat miehet havaitsivat, että LH ja plasman vapaa T korreloivat käänteisesti plasman A-tason ja amyloidikertymän kanssa korkean kuvantamisen, biomarkkerien ja tem-aivokudoksen ansiosta postmenopausaalisilla naisilla ei havaittu muutoksia androgeeni- ja estrogeenitasoissa. AD androgeeni- ja estrogeenitasot olivat alhaiset, potilaiden iästä riippumatta. Miesten aivoissa ikääntyminen korreloi alhaisten androgeeni- ja estrogeenitasojen kanssa. Niillä, joilla oli pitkälle edennyt AD ja aivojen toimintahäiriö, aivojen T-tasot, mutta ei estrogeenia, olivat merkittävästi. vähennetty [98]. Huomionarvoista on, että potilailla, joilla oli muistin menetys, A-taso korreloi kokonais- ja vapaan T-tason kanssa [99]. Arvioinnin standardoidun lähestymistavan ongelma on ratkaiseva.

Cistanche deserticolan tärkeimmät kemialliset ainesosat

KESKUSTELU

Vaikka eläinmallit ovat osoittaneet T:n vaikutuksen A:n kertymisen vähentämiseen ja AD:n kehittymiseen aivoissa, ihmiskohteet eivät pysy homogeenisina. Suurin osa tutkimuksista osoitti, että ADT PC-potilailla heikentää kognitiokykyä ja lisää PD:n riskiä. Kaikilla ADT-hoidoilla ei ole samaa vaikutusta. Kemoterapialla ja androgeenia masennuslääkkeillä oli haitallisimmat vaikutukset, kun taas LHRH-estäjät vaikuttavat vähemmän osallistuvan kognition huononemisprosessiin. Urologien tulee hoito-ohjelmaa aloittaessaan ottaa huomioon tämä kliininen näkökohta. Monet kliiniset todisteet osoittivat, että koehenkilöillä, joilla on alhainen androgeenitaso, on suurempi riski kognitiivisten ominaisuuksien heikkenemisestä [100], muistin menetyksestä, tarkkaavaisuudesta ja motorisista toiminnoista multippeliskleroosissa [100-102] ja AD [88]. Seerumin LH- ja T-tasojen asteittaista laskua varhaisessa prekliinisessä vaiheessa voidaan pitää AD-riskin ennusteena [97]. Tutkimusten yleisyys osoitti selvästi, että fysiologiset plasman T-tasot ovat välttämättömiä aivotoiminnan ylläpitämiseksi, ja alentuneet plasman T-tasot altistavat dementialle ja AD:lle, huomattavan vapaat T-tasot voivat altistaa kognitiiviselle heikkenemiselle ja lisääntyneelle AD-riskille [103]. Nämä neurologiset toimintahäiriöt havaittiin ennen diagnoosia [104]. Merkittävimmät kohorttitutkimukset havaitsivat, että ADT miehillä, joilla on PC, korreloi AD:n suuremman ilmaantuvuuden kanssa [50- 53,57]. ADT on täsmennettävä millä menetelmillä se tehtiin: antiandrogeenit, kemoterapia, GnRH, koska jokaisella hoidolla on erilainen kliininen vaikutus. Voidaan olettaa, että androgeeneillä on suojaava rooli hermosolujen eheyden ja toiminnallisen eheyden ylläpitämisessä. T:n hermostoa suojaava vaikutus ilmentyy solujen tasolla lisäämällä mitokondrioiden tehokkuutta, parantamalla solujen bioenergetiikkaa tehokkaammin kuin muut sukupuolihormonit, kuten progesteroni ja estrogeenit [24]. AR:n, ER:n ja aromataasin ilmentyminen on merkittävästi vähentynyt hypogonadaalisilla miehillä ja miehillä, joilla on tyypin 2 diabetes, eugonadaalisen suhteen, mutta T-korvaus voi kääntää nämä puutteet [105], mikä osaltaan vähentää merkittävästi soluvasteita sukupuolihormonien suhteen. Aromataasin vähentynyt aktiivisuus on kriittinen tekijä 17 -estradiolin tuotannossa solutasolla. Kuitenkin T:n antamisen vaikutukset AD-potilailla osoittautuivat kiistanalaisiksi tuloksiksi. Riskisuhteen eroavaisuuksien vuoksi tutkimusten välisten metodologisten erojen parempi ymmärtäminen pitäisi olla yhtenäistä. Yksi menetelmän kriittisimmistä näkökohdista on T:n annostelu ja hoitoon sitoutuminen. Hoidon noudattaminen on välttämätöntä plasman säännöllisen hormonitason ylläpitämiseksi. Kuitenkin vain 38,7 prosenttia T-hoitoa käyttävistä potilaista täytti kriteerit ja lopetusaika erosi merkittävästi niiden formulaatioiden välillä, jotka olivat pisimmät oraalisen [106] ja paikallisen hoidon [107] saajilla. T-geeli voi antaa alhaisen seerumitason ja olla sitten tehoton, koska annoksesta riippuvainen muistin paraneminen on osoitettu [108]. T-injektiot voivat olla tehokkaampia kuin paikallinen antaminen, kuten Skinner et al ovat raportoineet [109]. Pitkäaikainen seuranta, erityisesti miehillä, joilla on lievä kognitiivinen vajaatoiminta, saattaa olla saavutettavissa vain pitkävaikutteisilla valmisteilla (T-undekanoaatti- tai T-pelletti-implanttien injektiot), jotka tutkija tai hoitava lääkäri antaa. Lisäksi vapaan T:n ja 17 -estradiolin plasmapitoisuus on välttämätön hoidon vaikutuksen arvioimiseksi. T:n antamisen jälkeen on tärkeää määrittää sen metaboliitit, koska ne auttavat ylläpitämään hermosolujen tehokkuutta, kuten 17 -estradioli ja DHT. Vaikka potilaat saavat samaa T-hoitoa, niillä voi olla erilainen kliininen vaikutus T:n erilaisen imeytymisen ja aineenvaihdunnan vuoksi (kuvio 1). Toiseksi T-annon vaikutuksia on arvioitu terveillä miehillä, hypogonadaalisilla miehillä, ja vain muutamat tutkimukset arvioivat AD-potilaiden vaikutusta [88 110]. Molemmat havaitsivat parannusta kliinisissä tuloksissa. Äskettäinen katsaus osoitti, että T:n antaminen vaikutti positiivisesti joihinkin kognitiivisiin domeeneihin normaaleissa ja hypogonadaalisissa iäkkäissä aikuisissa [94], ja kliininen vaikutus oli pieni [111].

Toinen näiden tutkimusten kriittinen näkökohta tutkii globaalin kognition arvioinnin suhdetta Mini-Mental State Examinationin (MMSE) ja T-tasojen välillä. Vaikka testiä käytetään laajalti, määritykset eivät ole herkkiä kognition pienille/hienoille muutoksille, etenkään terveillä koehenkilöillä ja yhteisössä asuvilla ihmisillä [112]. Lisäksi vain korkeat vapaan T:n tasot liittyivät MMSE:n arvioimaan globaaliin kognitioon, ja MMSE-pisteiden ja kokonais-T-tason välillä havaittiin epälineaarinen suhde. Toinen kriittinen näkökohta on masennus, joka on hippokampukselle haitallinen kliininen tila, joka voi muuttaa henkistä testiä. Tärkeää on, että T-taso säätelee AR- ja ER-ilmentymistä kudoksissa, ja aromataasiaktiivisuus vähenee merkittävästi miehillä, joilla on alhainen T-taso [105]. T:n lisäksi muita androgeenejä voidaan käyttää hermoregeneraatiohoitona miehillä ja naisilla, kuten synteettisiä androgeenejä (oksandroloni, stanotsololi, nandroloni jne.) ja selektiivisiä androgeenireseptorimodulaattoreita (SARM), joilla on merkityksellinen hermostoa suojaava vaikutus AD:ssa [113 ] ja näitä mahdollisia terapeuttisia sovelluksia tutkitaan edelleen. T-hoidon voi kuitenkin olla pitkäkestoista ja seurantaa, jotta seerumin T-taso pysyy fysiologisilla tasoilla ja sen metaboliitteilla. On mahdollista, että T-hoidon ja terveellisten elämäntapojen yhdistelmä, mukaan lukien parannettu ruokavalio ja liikunta, voivat vähentää merkittävästi AD-riskiä [114]. Olennaisia ​​häiritseviä tekijöitä, joita ei yleensä oteta huomioon, ovat ravitsemus, kehon koostumus [115] ja fyysinen harjoittelu, jotka voivat merkittävästi vähentää kognition heikkenemistä iäkkäillä AD [116,117] ja taudin etenemistä [118]. Joidenkin tutkimusten heikko yhteys T:n ja AD:n välillä voi heijastaa käänteisiä etiologisia mekanismeja, harhan riskiä tai riittämätöntä tai sopimatonta hallintaa mahdollisille hämmentäville tekijöille.

Teräsmies yrtit cistanche

TULEVAISUUDEN NÄKYMÄT

Suurella populaatiolla tehdyt tutkimukset, joissa tarkasteltiin tarkempaa lähestymistapaa riittävän kognitiivisen suorituskyvyn ja T:n antamisen syy-seuraussuhteen arvioimiseen AD:ssa, mikä korjaa hämmentäviä tekijöitä ja sisältää plasman kokonais- ja vapaan T, {{ 1}}estradioli ja IGF-1 ovat pakollisia. Toinen lääketieteellisen tutkimuksen olennainen ongelma liittyy siihen, että kliinisissä tutkimuksissa ei ole omaa populaatiota.

PÄÄTELMÄT

Vaikka tutkimusten välillä on joitain kliinisiä eroja, androgeenit vaikuttavat merkittävästi aivojen toimintaan ja ovat hyödyllisiä potilailla, joilla on AD. Matalia verenkierron androgeenitasoja tulisi pitää merkittävänä riskitekijänä AD:n kehittymiselle ja muistin menetykselle. T-anto miehillä, joilla on alhainen plasman T-taso, parantaa globaalia kognitiivista suorituskykyä, muistia ja toimeenpanotoimintoja, ja hoito tulee aloittaa taudin varhaisessa vaiheessa. Miehillä ja naisilla, joilla on AD tai psyykkinen vajaatoiminta, androgeenit voivat parantaa henkistä tilaa ja hidastaa AD:n etenemistä, jolloin niillä on suojaava vaikutus.

VIITTEET

1. Querfurth HW, LaFerla FM. Alzheimerin tauti. N Engl J Med 2010;362:329-44.

2. Tobore TO. Alzheimerin taudin etiopatogeneesistä ja patofysiologiasta: kattava teoreettinen katsaus. J Alzheimers Dis 2019;68:417-37.

3. Selkoe DJ, Hardy J. Alzheimerin taudin amyloidihypoteesi 25-vuotiaana. EMBO Mol Med 2016;8:595-608.

4. Spires-Jones TL, Hyman BT. Amyloidi beetan ja tau:n risteys synapseissa Alzheimerin taudissa. Neuron 2014;82:756-71.

5. Bianchi VE, Rizzi L, Bresciani E, Omeljaniuk RJ, Torsello A. Androgeenihoito neurodegeneratiivisissa sairauksissa. J Endocr Soc 2020;4:bvaa120.

6. Baum LW. Seksi, hormonit ja Alzheimerin tauti. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60:736-43.

7. Yao PL, Zhuo S, Mei H, Chen XF, Li N, Zhu TF, et ai. Androgeeni lievittää -amyloidipeptidin (A) neurotoksisuutta edistämällä A:n mikrogliapuhdistumaa ja estämällä mikroglian tulehdusvastetta A:lle. CNS Neurosci Ther 2017;23:855-65.

8. Huo DS, Sun JF, Zhang B, Yan XS, Wang H, Jia JX, et ai. Testosteronin suojaavat vaikutukset oligomeerisen beeta-amyloidipeptidin 1-42 aiheuttamiin kognitiivisiin toimintahäiriöihin Alzheimerin taudin mallirotilla. J Toxicol Environ Health A 2016;79:856-63.

9. Yan XS, Yang ZJ, Jia JX, Song W, Fang X, Cai ZP, et ai. Testosteronin suojaava mekanismi kognitiivisille häiriöille Alzheimerin taudin rottamallissa. Neural Regen Res 2019;14:649-57.

10. Lau CF, Ho YS, Hung CH, Wuwongse S, Poon CH, Chiu K, et ai. Testosteronin suojaavat vaikutukset presynaptisiin terminaaleihin oligomeerista amyloidipeptidiä vastaan ​​hippokampuksen hermosolujen primääriviljelmässä. Biomed Res Int 2014;2014:103906.

11. Jia JX, Cui CL, Yan XS, Zhang BF, Song W, Huo DS, et ai. Testosteronin vaikutukset androgeenireseptorien välittämään synaptiseen plastisuuteen urospuolisissa SAMP8-hiirissä. J Toxicol Environ Health A 2016;79:849-55. 12. Grimm A, Schmitt K, Lang UE, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Neurosteroidien hermosolujen bioenergeetiikan parantaminen: vaikutukset ikääntyviin hermostoa rappeutuviin sairauksiin. Biochim Biophys Acta 2014; 1842 (12 Pt A):2427-38.

13. Pintana H, Chattipakorn N, Chattipakorn S. Testosteronin puutos, insuliiniresistentti liikalihavuus ja kognitiivinen toiminta. Metab Brain Dis 2015;30:853-76.

14. Ota H, Akishita M, Akiyoshi T, Kahyo T, Setou M, Ogawa S, et ai. Testosteronin puute nopeuttaa SAMP8-hiirten hermosolujen ja verisuonten ikääntymistä: eNOS:n ja SIRT1:n suojaava rooli. PLoS One 2012;7:e29598.

15. Jian-xin J, Cheng-li C, Song W, Yan XS, Huo DS, Wang H, et ai. Testosteronihoidon vaikutukset synaptiseen plastisuuteen ja käyttäytymiseen ikääntymiskiihdytetyillä hiirillä. J Toxicol Environ Health A 2015;78:1311-20.

16. Kang L, Li S, Xing Z, Li J, Su Y, Fan P, et ai. Dihydrotestosteronihoito viivästyttää muuttumista lievästä kognitiivisesta heikkenemisestä Alzheimerin taudiksi SAMP8-hiirillä. Horm Behav 2014;65:505-15.

17. Lv W, Du N, Liu Y, Fan X, Wang Y, Jia X, et ai. Alhainen testosteronitaso ja Alzheimerin taudin riski iäkkäillä miehillä: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Mol Neurobiol 2016;53:2679-84.

18. Lee JH, Byun MS, Yi D, Choe YM, Choi HJ, Baek H, et ai.; KBASE-tutkimusryhmä. Sukupuolihormonien ja gonadotropiinien sukupuolispesifinen yhteys aivojen amyloidin ja hippokampuksen neurodegeneraatioon. Neurobiol Aging 2017;58:34-40.

19. Almeida OP, Waterreus A, Spry N, Flicker L, Martins RN. Vuoden mittainen seurantatutkimus kemiallisen kastraation, sukupuolihormonien, beeta-amyloidin, muistin ja masennuksen välisestä yhteydestä miehillä. Psychoneuroendocrinology 2004;29:1071-81.

20. Smerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Androgeeni- ja estrogeenireseptorin mRNA:ta sisältävien solujen jakautuminen rotan aivoissa: in situ -hybridisaatiotutkimus. J Comp Neurol 1990;294:76-95. 21. Goodenough S, Engert S, Behl C. Testosteroni stimuloi nopeaa erittyvää amyloidiprekursoriproteiinin vapautumista rotan hypotalamuksen soluista aktivoimalla mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasireitin. Neurosci Lett 2000; 296:49-52.

22. Wang L, Pei JH, Jia JX, Wang J, Song W, Fang X, et ai. Testosteronin oksidatiivisen stressin estäminen parantaa synaptista plastisuutta hiirillä, joiden vanheneminen on kiihtynyt. J Toxicol Environ Health 2019;82:1061-8. 23. McAllister C, Long J, Bowers A, Walker A, Cao P, Honda S, et ai. Geneettinen kohdentava aromataasi urospuolisissa amyloidiprekursoriproteiinin siirtogeenisissä hiirissä heikentää beeta-sekretaasia (BACE1) ja ehkäisee Alzheimerin kaltaista patologiaa ja kognitiivisia heikkenemistä. J Neurosci 2010;30:7326-34.

24. Grimm A, Biliouris EE, Lang UE, Götz J, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Sukupuolihormoniin liittyvät neurosteroidit pelastavat differentiaalisesti amyloidi- tai hyperfosforyloidun tau-proteiinin aiheuttamia bioenergeettisiä puutteita. Cell Mol Life Sci 2016;73:201- 15.

25. di Michele F, Luchetti S, Bernardi G, Romeo E, Longone P. Neurosteroidien ja välittäjäaineiden muutokset Parkinsonin taudissa. Front Neuroendocrinol 2013;34:132-42.

26. Zhang Y, Champagne N, Beitel LK, Goodyer CG, Trifiro M, LeBlanc A. Ihmisen hermosolujen estrogeeni- ja androgeenisuojaus solunsisäistä amyloidibeeta1-42-myrkyllisyyttä vastaan ​​lämpösokkiproteiinin kautta 70. J Neurosci 2004;24:{ {5}}.

27. Frye CA, Edinger KL, Lephart ED, Walf AA. 3-alfa-androstandioli, mutta ei testosteroni, vaimentaa ikään liittyvää heikkenemistä urosrottien kognitiivisessa, ahdistuneisuus- ja masennuskäyttäytymisessä. Front Aging Neurosci 2010; 2:15.

28. Adams MM, Morrison JH, Gore AC. N-metyyli-D-aspartaattireseptorin mRNA-tasot muuttuvat lisääntymisikääntymisen aikana naarasrottien hippokampuksessa. Exp Neurol 2001;170:171- 9.

29. Sahab-Negah S, Hajali V, Moradi HR, Gorji A. Estradiolin vaikutus neurogeneesiin ja kognitiivisiin toimintoihin Alzheimerin taudissa. Cell Mol Neurobiol 2020;40:283-99.

30. Qin Y, An D, Xu W, Qi X, Wang X, Chen L, et ai. Estradiolin korvaaminen kriittisellä jaksolla suojaa hippokampuksen hermoston kantasoluja parantaakseen APP/PS1-hiirten kognitiota. Front Aging Neurosci 2020; 12:240.

31. Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Androgeenitasot aikuisilla naisilla: muutokset iän myötä, vaihdevuodet ja munanpoisto. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3847-53.

32. Burger HG, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. Prospektiivinen pitkittäinen tutkimus seerumin testosteronin, dehydroepiandrosteronisulfaatin ja sukupuolihormoneja sitovan globuliinin tasoista vaihdevuosien siirtymän aikana. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2832-8.

33. Simpson ER, Davis SR. Pienoiskatsaus: aromataasi ja estrogeenin biosynteesin säätely{1}}muutamia uusia näkökulmia. Endocrinology 2001;142:4589-94.

34. Tang MX, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B, et ai. Estrogeenin vaikutus vaihdevuosien riskiin ja ikään Alzheimerin taudin alkaessa. Lancet 1996;348:429-32.

35. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC, et ai. Hormonikorvaushoito ja Alzheimerin taudin esiintyvyys vanhemmilla naisilla: Cache County Study. JAMA 2002;288:2123-9.

36. Song YJ, Li SR, Li XW, Chen X, Wei ZX, Liu QS et ai. Estrogeenikorvaushoidon vaikutus Alzheimerin tautiin ja Parkinsonin tautiin postmenopausaalisilla naisilla: meta-analyysi. Front Neurosci 2020; 14:157.

37. Imtiaz B, Tuppurainen M, Rikkonen T, Kivipelto M, Soininen H, Kröger H, et ai. Postmenopausaalinen hormonihoito ja Alzheimerin tauti: prospektiivinen kohorttitutkimus. Neurology 2017;88:1062-8.

38. Imtiaz B, Taipale H, Tanskanen A, Tiihonen M, Kivipelto M, Heikkinen AM, et al. Alzheimerin taudin riski postmenopausaalisen hormonihoidon käyttäjien keskuudessa: valtakunnallinen tapauskontrollitutkimus. Maturitas 2017;98:7-13.

39. Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, Vattulainen P, Gissler M, Ylikorkala O, et al. Postmenopausaalisen hormonihoidon käyttö ja Alzheimerin taudin riski Suomessa: valtakunnallinen tapauskontrollitutkimus. BMJ 2019;364:l665.

40. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, et ai. Estrogeeni plus progestiini ja dementian ja lievän kognitiivisen vajaatoiminnan esiintyvyys postmenopausaalisilla naisilla: Women's Health Initiative Memory Study: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. JAMA 2003;289:2651-62.

41. Tolppanen AM, Tiihonen M, Taipale H, Koponen M, Tanskanen A, Lavikainen P, et al. Systeeminen estrogeenin käyttö ja lopettaminen Alzheimerin taudin diagnoosin jälkeen Suomessa 2005-2012: valtakunnallinen altistussovitettu kohorttitutkimus. Drugs Aging 2018;35:985-92.

42. Shao H, Breitner JC, Whitmer RA, Wang J, Hayden K, Wengreen H, et ai. Hormonihoito ja Alzheimerin taudin dementia: uudet havainnot Cache County -tutkimuksesta. Neurology 2012;79:1846-52. 43. Gillies GE, McArthur S. Estrogeenivaikutukset aivoissa ja miesten ja naisten erilaisen toiminnan perusta: sukupuolispesifisten lääkkeiden tapaus. Pharmacol Rev 2010;62:155-98.

44. Cui J, Shen Y, Li R. Estrogeenisynteesi ja signalointireitit ikääntymisen aikana: periferialta aivoihin. Trends Mol Med 2013;19:197-209.

45. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P, et ai. Tibolonin vaikutukset vanhemmilla postmenopausaalisilla naisilla. N Engl J Med 2008;359:697-708.

46. ​​Albertazzi P, Natale V, Barbolini C, Teglio L, Di Micco R. Tibolonin vaikutus jatkuvaan yhdistettyyn noretisteroniasetaattiin ja estradioliin postmenopausaalisten naisten muistiin, libidoon ja mielialaan: pilottitutkimus. Maturitas 2000;36:223-9.

47. Genazzani AR, Pluchino N, Bernardi F, Centofanti M, Luisi M. Tibolonin suotuisa vaikutus mielialaan, kognitioon, hyvinvointiin ja seksuaalisuuteen menopausaalisilla naisilla. Neuropsychiatr Dis Treat 2006;2:299-307. 48. Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, Oppedisano R, Tolino A, Zullo F. Tibolone kumoaa leuprolidiasetaatin antamisen aiheuttamat kognitiiviset vaikutukset ja parantaa mielialaa ja elämänlaatua potilailla, joilla on oireinen kohdun leiomyooma. Fertil Steril 2008;90:165-73.

49. Correia SC, Santos RX, Cardoso S, Carvalho C, Santos MS, Oliveira CR, et ai. Estrogeenin vaikutukset aivoissa: onko se hermostoa suojaava aine Alzheimerin taudissa? Curr Aging Sci 2010;3:113-26.

50. Hong JH, Huang CY, Chang CH, Muo CH, Jaw FS, Lu YC, et ai. Eri androgeenien puutteen hoidoilla saattaa olla erilainen vaikutus kognitioon - analyysi populaatiopohjaisesta tutkimuksesta, jossa käytetään ajasta riippuvaa altistusmallia. Cancer Epidemiol 2020; 64:101657.

51. Huang WK, Liu CH, Pang ST, Liu JR, Chang JW, Liaw CC, et ai. Androgeenideprivaatio-hoidon tyyppi ja dementian riski eturauhassyöpäpotilailla Taiwanissa. JAMA Netw Open 2020;3:e2015189.

52. Jayadevappa R, Chhatre S, Malkowicz SB, Parikh RB, Guzzo T, Wein AJ. Androgeenideprivaatiohoidon käytön ja eturauhassyöpää sairastavien miesten dementian diagnoosin välinen yhteys. JAMA Netw Open 2019;2:e196562.

53. Krasnova A, Epstein M, Marchese M, Dickerman BA, Cole AP, Lipsitz SR, et ai. Dementian riski eturauhassyövän hoitoon tarkoitetun androgeenideprivaatio-hoidon jälkeen. Eturauhassyöpä Prostatic Dis 2020;23:410-8.

54. Jarzemski P, Brzoszczyk B, Popiołek A, Stachowicz-Karpińska A, Gołota S, Bieliński M, et ai. Kognitiivinen toiminta, masennus ja ahdistus potilailla, joille tehdään radikaali eturauhasen poisto adjuvanttihoidon kanssa tai ilman. Neuropsychiatr Dis Treat 2019;15:819-29.

55. Robinson D, Garmo H, Van Hemelrijck M, Damber JE, Bratt O, Holmberg L, et ai. Androgeenien deprivaatiohoito eturauhassyövän ja dementian riskin hoitoon. BJU Int 2019;124:87-92.

56. Tae BS, Jeon BJ, Shin SH, Choi H, Bae JH, Park JY. Androgeenideprivaatio-hoidon korrelaatio kognitiivisten toimintahäiriöiden kanssa eturauhassyöpäpotilailla: valtakunnallinen väestöpohjainen tutkimus, jossa käytetään Kansallisen sairausvakuutuspalvelun tietokantaa. Cancer Res Treat 2019;51:593-602.

57. Nguyen C, Lairson DR, Swartz MD, Du XL. Androgeenideprivaatio-hoitoon liittyvien merkittävien pitkäaikaisten sivuvaikutusten riskit miehillä, joilla on eturauhassyöpä. Farmakoterapia 2018;38:999-1009.

58. Marzouk S, Naglie G, Tomlinson G, Duff Canning S, Breunis H, Timilshina N, et ai. Androgeenideprivaatio-hoidon vaikutus eturauhassyöpää sairastavien miesten omaan raportoimaan kognitiiviseen toimintaan. J Urol 2018;200:327-34.

59. Deka R, Simpson DR, Bryant AK, Nalawade V, McKay R, Murphy JD, et ai. Androgeenideprivaatio-hoidon yhdistäminen dementiaan miehillä, joilla on eturauhassyöpä ja jotka ovat saaneet lopullista sädehoitoa. JAMA Oncol 2018;4:1616-7.

60. Baik SH, Kury FSP, McDonald CJ. Alzheimerin taudin riski eturauhassyövän androgeenideprivaatiohoidolla hoidetuilla Medicare-edun saajilla. J Clin Oncol 2017;35:3401-9.

61. Alibhai SM, Timilshina N, Duff-Canning S, Breunis H, Tannock IF, Naglie G, et ai. Pitkäaikaisen androgeenideprivaatio-hoidon vaikutukset kognitiiviseen toimintaan yli 36 kuukauden ajan miehillä, joilla on eturauhassyöpä. Syöpä 2017;123:237-44.

62. Kao LT, Lin HC, Chung SD, Huang CY. Ei lisääntynyt dementian riski potilailla, jotka saavat eturauhassyövän androgeenideprivaatiohoitoa: 5-vuoden seurantatutkimus. Aasialainen J Androl 2017; 19:414-7.

63. Gunlusoy B, Ceylan Y, Koskderelioglu A, Gedizlioglu M, Degirmenci T, Ortan P, et ai. Androgeenideprivaatio-hoidon kognitiiviset vaikutukset miehillä, joilla on edennyt eturauhassyöpä. Urology 2017;103:167-72.

64. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Leeper NJ, Shah NH. Androgeenideprivaatio-hoidon ja dementiariskin välinen yhteys. JAMA Oncol 2017;3:49-55.

65. Khosrow-Khavar F, Rej S, Yin H, Aprikian A, Azoulay L. Androgeenideprivaatioterapia ja dementian riski potilailla, joilla on eturauhassyöpä. J Clin Oncol 2017;35:201-7.

66. Wu LM, Tanenbaum ML, Dijkers MP, Amidi A, Hall SJ, Penedo FJ, et ai. Kognitiiviset ja neurobehavioristiset oireet potilailla, joilla on ei-metastaattinen eturauhassyöpä, joita hoidetaan androgeenideprivaatiohoidolla tai havainnolla: sekamenetelmätutkimus. Soc Sci Med 2016;156:80-9.

67. Chung SD, Lin HC, Tsai MC, Kao LT, Huang CY, Chen KC. Androgeenideprivaatiohoito ei lisännyt Alzheimerin ja Parkinsonin taudin riskiä eturauhassyöpäpotilailla. Andrology 2016;4:481-5.

68. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Dudley JT, Leeper NJ et ai. Androgeenideprivaatioterapia ja tuleva Alzheimerin taudin riski. J Clin Oncol 2016;34:566-71.

69. Gonzalez BD, Jim HS, Booth-Jones M, Small BJ, Sutton SK, Lin HY, et ai. Kognitiivisen toiminnan kurssi ja ennustajat eturauhassyöpää sairastavilla potilailla, jotka saavat androgeenideprivaatiohoitoa: kontrolloitu vertailu. J Clin Oncol 2015;33:2021- 7.

70. Gandy S, Almeida OP, Fonte J, Lim D, Waterrus A, Spry N, et ai. Kemiallinen andropaussi ja amyloidi-beetapeptidi. JAMA 2001;285:2195-6.

71. Sun M, Cole AP, Hanna N, Mucci LA, Berry DL, Basaria S, et ai. Kognitiivinen häiriö miehillä, joilla on eturauhassyöpä, joita hoidetaan androgeenideprivaatiohoidolla: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. J Urol 2018; 199:1417-25.

72. Siebert AL, Lapping-Carr L, Morgans AK. Androgeenideprivaatio-hoidon neuropsykiatrinen vaikutus eturauhassyöpäpotilailla: nykyiset todisteet ja suositukset kliinikolle. Eur Urol Focus 2020;6:1170-9.

73. Nead KT, Sinha S, Nguyen PL. Androgeenien deprivaatiohoito eturauhassyövän ja dementiariskin hoidossa: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. Eturauhassyöpä Prostatic Dis 2017;20:259-64.

74. Caruso A, Nicoletti F, Mango D, Saidi A, Orlando R, Scaccianoce S. Stressi Alzheimerin taudin riskitekijänä. Pharmacol Res 2018;132:130-4.

75. Tran TT, Srivareerat M, Alkadhi KA. Krooninen psykososiaalinen stressi laukaisee kognitiivisia häiriöitä uudessa Alzheimerin taudin riskimallissa. Neurobiol Dis 2010;37:756-63.

76. McHugh DJ, Root JC, Nelson CJ, Morris MJ. Androgeenien deprivaatiohoito, dementia ja kognitiivinen toimintahäiriö miehillä, joilla on eturauhassyöpä: kuinka paljon savua ja kuinka paljon tulta? Syöpä 2018;124:1326-34.

77. Resnick SM, Matsumoto AM, Stephens-Shields AJ, Ellenberg SS, Gill TM, Shumaker SA, et ai. Testosteronihoito ja kognitiiviset toiminnot vanhemmilla miehillä, joilla on alhainen testosteroni ja ikään liittyvä muistin heikkeneminen. JAMA 2017;317:717-27.

78. Wahjoepramono EJ, Asih PR, Aniwiyanti V, Taddei K, Dhaliwal SS, Fuller SJ, et ai. Testosteronilisän vaikutukset kognitiiviseen toimintaan vanhemmilla miehillä. CNS Neurol Disord Drug Targets 2016;15:337-43.

79. Huang G, Wharton W, Bhasin S, Harman SM, Pencina KM, Tsitouras P, et ai. Pitkäaikaisen testosteronin antamisen vaikutukset kognitioon vanhemmilla miehillä, joilla on alhainen tai matala tai normaali testosteronipitoisuus: ennalta määritetty toissijainen analyysi satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta TEAAM-tutkimuksesta. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:657- 65.

80. Asih PR, Wahjoepramono EJ, Aniwiyanti V, Wijaya LK, de Ruyck K, Taddei K, et ai. Testosteronikorvaushoito vanhemmilla miehillä, jotka kärsivät subjektiivisesta muistista: kaksoissokkoutettu satunnaistettu ristikkäinen lumekontrolloitu kliininen tutkimus fysiologisesta arvioinnista ja turvallisuudesta. CNS Neurol Disord Drug Targets 2015;14:576-86.

81. Cherrier MM, Anderson K, Shofer J, Millard S, Matsumoto AM. Testosteronihoito miehille, joilla on lievä kognitiivinen vajaatoiminta ja alhainen testosteronitaso. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2015;30:421-30.

82. Borst SE, Yarrow JF, Fernandez C, Conover CF, Ye F, Meuleman JR, et ai. Testosteronin ja finasteridin antamisen kognitiiviset vaikutukset vanhemmilla hypogonadaalisilla miehillä. Clin Interv Aging 2014;9:1327-33.

83. Young LA, Neiss MB, Samuels MH, Roselli CE, Janowsky JS. Miesten sukupuolihormonien suuret mutta tilapäiset muutokset eivät muuta kognitiota. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:280- 8. 84. Emmelot-Vonk MH, Verhaar HJ, Nakhai Pour HR, Aleman A, Lock TM, Bosch JL, et ai. Testosteronin lisäyksen vaikutus toiminnalliseen liikkuvuuteen, kognitioon ja muihin parametreihin vanhemmilla miehillä: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. JAMA 2008;299:39-52.

85. Vaughan C, Goldstein FC, Tenover JL. Eksogeeninen testosteroni yksinään tai finasteridin kanssa ei paranna kognition mittauksia terveillä iäkkäillä miehillä, joilla on alhainen seerumin testosteroni. J Androl 2007;28:875-82.

86. Maki PM, Ernst M, London ED, Mordecai KL, Perschler P, Durso SC, et ai. Lihaksensisäinen testosteronihoito iäkkäillä miehillä: todisteita muistin heikkenemisestä ja muuttuneesta aivotoiminnasta. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4107-14.

87. Cherrier MM, Matsumoto AM, Amory JK, Johnson M, Craft S, Peskind ER, et ai. Verbaalisen ja spatiaalisen muistin karakterisointi muuttuu terveiden iäkkäiden miesten seerumin testosteronin keskimääräisestä noususta suprafysiologiseen nousuun. Psychoneuroendocrinology 2007;32:72-9.

88. Lu PH, Masterman DA, Mulnard R, Cotman C, Miller B, Yaffe K, et ai. Testosteronin vaikutukset kognitioon ja mielialaan miespotilailla, joilla on lievä Alzheimerin tauti, ja terveillä iäkkäillä miehillä. Arch Neurol 2006;63:177-85.

89. Haren MT, Wittert GA, Chapman IM, Coates P, Morley JE. Oraalisen testosteronin undekanoaatin vaikutus visuospatiaaliseen kognitioon, mielialaan ja elämänlaatuun iäkkäillä miehillä, joilla on alhainen normaali sukurauhasten tila. Maturitas 2005;50:124-33.

90. Kenny AM, Fabregas G, Song C, Biskup B, Bellantonio S. Testosteronin vaikutukset käyttäytymiseen, masennukseen ja kognitiivisiin toimintoihin vanhemmilla miehillä, joilla on lievä kognitiivinen menetys. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:75-8.

91. Tan RS, Pu SJ. Pilottitutkimus testosteronin vaikutuksista hypogonadaalisesti ikääntyville miespotilaille, joilla on Alzheimerin tauti. Ikääntyvä mies 2003; 6:13-7.

92. O'Connor DB, Archer J, Hair WM, Wu FC. Testosteronin aktivoivat vaikutukset miesten kognitiivisiin toimintoihin. Neuropsy chologia 2001;39:1385-94.

93. Cherrier MM, Asthana S, Plymate S, Baker L, Matsumoto AM, Peskind E, et ai. Testosteronilisä parantaa terveiden iäkkäiden miesten avaruudellista ja sanallista muistia. Neurology 2001;57:80-8.

94. Mohamad NV, Ima-Nirwana S, Chin KY. Katsaus testosteronin lisäyksen vaikutuksista hypogonadaalisille miehille, joilla on kognitiivinen vajaatoiminta. Curr Drug Targets 2018;19:898- 906.

95. Beauchet O. Testosteroni ja kognitiiviset toiminnot: nykyiset kliiniset todisteet suhteesta. Eur J Endocrinol 2006;155:773-81.

96. Hua JT, Hildreth KL, Pelak VS. Testosteroniterapian vaikutukset kognitiivisiin toimintoihin ikääntymisessä: systemaattinen katsaus. Cogn Behav Neurol 2016;29:122-38.

97. Verdile G, Laws SM, Henley D, Ames D, Bush AI, Ellis KA, et ai.; AIBL tutkimusryhmä. Gonadotropinojen, testosteronin ja amyloidin väliset yhteydet miehillä, joilla on Alzheimerin taudin riski. Mol Psychiatry 2014;19:69-75.

98. Rosario ER, Chang L, Head EH, Stanczyk FZ, Pike CJ. Sukupuolisteroidihormonien tasot aivoissa miehillä ja naisilla normaalin ikääntymisen aikana ja Alzheimerin taudissa. Neurobiol Aging 2011;32:604-13.

99. Gillett MJ, Martins RN, Clarnette RM, Chubb SA, Bruce DG, Yeap BB. Testosteronin, sukupuolihormoneja sitovan globuliinin ja plasman amyloidi-beetapeptidin 40 välinen suhde vanhemmilla miehillä, joilla on subjektiivinen muistinmenetys tai dementia. J Alzheimers Dis 2003;5:267-9.

100. Cai Z, Li H. Päivitetty katsaus: androgeenit ja kognitiiviset häiriöt vanhemmilla miehillä. Front Endocrinol (Lausanne) 2020;11:586909.

101. Bove R, Musallam A, Healy BC, Raghavan K, Glanz BI, Bakshi R, et ai. Matala testosteroni liittyy vammaisuuteen miehillä, joilla on multippeliskleroosi. Mult Scler 2014;20:1584-92.

102. Cheung YT, Chemaitilly W, Mulrooney DA, Brinkman TM, Liu W, Banerjee P, et ai. Dehydroepiandrosteronisulfaatin ja huomion välinen yhteys lapsuuden akuutin lymfoblastisen leukemian pitkäaikaisissa eloonjääneissä, joita hoidettiin vain kemoterapialla. Psychoneuroendocrinology 2017;76:114-8.

103. Hogervorst E, Bandelow S, Combrinck M, Smith AD. Alhainen vapaa testosteroni on riippumaton Alzheimerin taudin riskitekijä. Exp Gerontol 2004;39:1633-9.

104. Moffat SD, Zonderman AB, Metter EJ, Kawas C, Blackman MR, Harman SM, et ai. Vapaa testosteroni ja Alzheimerin taudin riski vanhemmilla miehillä. Neurology 2004;62:188-93.

105. Ghanim H, Dhindsa S, Abuaysheh S, Batra M, Kuhadiya ND, Makdissi A, et ai. Vähentyneet androgeeni- ja estrogeenireseptorit ja aromataasitasot hypogonadaalisilla diabeetikoilla miehillä: käänteinen testosteroni. Eur J Endocrinol 2018;178:277-83.

106. Martins D, Yao Z, Tadrous M, Shah BR, Juurlink DN, Mamdani MM, et ai.; Ontarion huumepolitiikan tutkimusverkosto. Testosteronikorvaushoidon asianmukaisuus ja pysyvyys Ontariossa. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017;26:119-26.

107. Grabner M, Hepp Z, Raval A, Tian F, Khera M. Paikallinen testosteronihoidon noudattaminen ja tulokset miesten keskuudessa, joilla on primaarinen tai sekundaarinen hypogonadismi. J Sex Med 2018;15:148- 58.

108.Jaeger ECB, Miller LE, Goins EC, Super CE, Chyr CU, Lower JW et al. Testosteronin korvaaminen parantaa ikääntyneiden urosrottien annoksesta riippuvaa spatiaalista muistia. Psychoneuroendokrinology 2020;113:104550.

109. Skinner JW, Otzel DM, Bowser A, Nargi D, Agarwal S, Peterson MD, et ai. Lihasvasteet testosteronin korvaamiseen vaihtelevat antoreitin mukaan: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018; 9:465-81.

110. Preece P, Virley DJ, Costandi M, Coombes R, Moss SJ, Mudge AW, et ai. Amyloidiprekursoriproteiinin mRNA-tasot Alzheimerin taudin aivoissa. Brain Res Mol Brain Res 2004;122:1- 9.

111. Tan S, Sohrabi HR, Weinborn M, Tegg M, Bucks RS, Taddei K, et ai. Testosteronin lisäyksen vaikutukset erillisiin kognitiivisiin alueisiin kognitiivisesti terveillä iäkkäillä miehillä: nykyisten satunnaistettujen kliinisten tutkimusten metaanalyysi. Am J Geriatr Psychiatry 2019;27:1232-46.

112. Gluhm S, Goldstein J, Loc K, Colt A, Liew CV, Corey-Bloom J. Kognitiivinen suorituskyky pienessä mielentilatutkimuksessa ja Montrealin kognitiivisessa arvioinnissa terveen aikuisen eliniän aikana. Cogn Behav Neurol 2013;26:1-5.

113. Jayaraman A, Christensen A, Moser VA, Vest RS, Miller CP, Hattersley G, et ai. Selektiivinen androgeenireseptorin modulaattori RAD140 on hermoja suojaava viljellyissä hermosoluissa ja kainaattileesion saaneissa urosrotissa. Endokrinologia 2014; 155:1398-406.

114. Asih PR, Tegg ML, Sohrabi H, Carruthers M, Gandy SE, Saad F, et ai. Useita mekanismeja, jotka yhdistävät tyypin 2 diabeteksen ja Alzheimerin taudin: testosteroni modifiointiaineena. J Alzheimers Dis 2017;59:445-66. 115. Coulbault L, Ritz L, Vabret F, Lannuzel C, Boudehent C, Nowoczyn M, et ai. Tiamiini- ja fosfaattiesteripitoisuudet alkoholinkäyttöhäiriöistä kärsivien potilaiden kokoveressä ja seerumissa: yhteys kognitiivisiin puutteisiin. Nutr Neurosci 2021;24:530-41.

116. Jia RX, Liang JH, Xu Y, Wang YQ. Fyysisen aktiivisuuden ja harjoituksen vaikutukset Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden kognitiivisiin toimintoihin: meta-analyysi. BMC Geriatr 2019;19:181.

117.Yu F, Vock DM, Zhang L, Salisbury D, Nelson NW, Chow LS, et ai. Aerobisen harjoituksen kognitiiviset vaikutukset Alzheimerin taudissa: pilotti satunnaistettu kontrolloitu koe. J Alzheimers Dis 2021;80:233-44.

118. Valenzuela PL, Castillo-García A, Morales JS, de la Villa P, Hampel H, Emanuele E, et ai. Liikuntaedut Alzheimerin taudissa: tieteen huippua. Aging Res Rev 2020;62:101108.