Immunologiset ominaisuudet ohjaavat COVIDin{0}} siirtymistä endeemisyyteen

Ihmisiä ovat säännöllisesti uhanneet esiin nousevat patogeenit, jotka tappavat huomattavan osan kaikista syntyneistä ihmisistä. Viime vuosikymmeninä on nähty useita haasteita akuuteista virusinfektioista, mukaan lukien vakava akuutti hengitystieoireyhtymä (SARS), Lähi-idän hengitystieoireyhtymä (MERS), Hendra, Nipah ja Ebola. Onneksi kaikki oli paikallisesti hallinnassa. Kun eristäminen ei heti onnistu, kuten on todennäköistä uuden beetakoronaviruksen vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronaviruksen 2 (SARS-CoV-2) (1, 2) tapauksessa, meidän on ymmärrettävä ja suunniteltava siirtyminen endeemisyyteen ja jatkuva verenkierto ja mahdolliset muutokset taudin vakavuudessa viruksen evoluution ja isännän immuniteetin ja resistenssin muodostumisen vuoksi.

Virusinfektio on suuri lääketieteellinen haaste, jolle on ominaista laajalle levinnyt sairastuvuus ja korkea tarttuvuus. Akuutista virusinfektiosta, erityisesti keuhkokuumeesta, on tullut maailmanlaajuinen kansanterveysongelma, joka vaikuttaa vakavasti ihmisten terveyteen ja turvallisuuteen.

Immuniteetti on yksi tärkeimmistä aseistamme taistelussa virusinfektioita vastaan. Ihmisen immuniteetilla tarkoitetaan kehon vastustuskykyä taudinaiheuttajia vastaan, mukaan lukien synnynnäinen immuniteetti ja hankittu immuniteetti. Synnynnäinen immuniteetti viittaa ihmiskehon luonnolliseen immuunijärjestelmään, joka voi iskeä taudinaiheuttajia välittömästi; hankitulla immuniteetilla tarkoitetaan immuunivastetta, jonka keho tuottaa taudinaiheuttajille altistumisen jälkeen.

Akuutti virusinfektio voi vaikuttaa merkittävästi kehon vastustuskykyyn. Toisaalta virus pääsee kehoon eri kanavia pitkin, häiritsee ihmiskehon normaalia immuunipuolustusta, tuhoaa immuunijärjestelmän tasapainon ja toiminnan sekä aiheuttaa elimistön vastustuskyvyn heikkenemisen. Toisaalta virustartunnan jälkeinen tulehdusreaktio ja immuunivaste ovat aiheuttaneet ihmiskeholle suuren taakan, kuluttaen paljon energiaa ja ravintoaineita, aiheuttaen väsymystä ja heikkoutta sekä vastustuskyvyn edelleen heikkenemistä.

Siksi vastustuskyvyn parantaminen on yksi tehokkaista tavoista ehkäistä akuuttia virusinfektiota. Monet tutkijat ovat havainneet, että terveellinen ruokavalio, kohtalainen liikunta, hyvä asenne ja riittävä uni voivat parantaa vastustuskykyä. Lisäksi ihmiset voivat estää tiettyjä virusinfektioita ottamalla rokotuksen. Uskotaan, että tieteen ja tekniikan jatkuvan kehityksen myötä edistymme paremmin akuuttien virusinfektioiden ehkäisyssä ja hoidossa.

Lyhyesti sanottuna tulee säilyttää myönteinen asenne kohdata akuutti virusinfektio. Vain vahvistamalla terveyskasvatusta ja vahvistamalla henkilökohtaista koskemattomuutta voimme tehokkaammin ehkäistä ja hallita virustartuntoja sekä varmistaa ihmisten terveyden ja turvallisuuden. Tästä näkökulmasta meidän on parannettava vastustuskykyämme. Cistanche voi parantaa merkittävästi vastustuskykyä, koska Cistanche on runsaasti erilaisia ​​antioksidantteja, kuten C-vitamiinia, karotenoideja jne. Nämä ainesosat voivat poistaa vapaita radikaaleja, vähentää oksidatiivista stressiä ja parantaa immuunijärjestelmän vastustuskykyä.

Napsauta cistanche tubulosa -etuja

SARS-CoV-2 on uusi virus, joka aiheuttaa COVID-19. Viruksella on korkea lisääntymisperusluku (R0) ja se tarttuu infektion oireettoman vaiheen aikana, mikä vaikeuttaa sen hallintaa (3). On kuitenkin olemassa kuusi muuta koronavirusta, joilla on tiedossa ihmisten tartuntaketjut, jotka voivat antaa vihjeitä nykyisen pandemian tulevaisuuden skenaarioihin. Ihmisen koronaviruksia (HCoV) on neljä, jotka kiertävät endeeemisesti ympäri maailmaa; nämä aiheuttavat vain lieviä oireita eivätkä ole huomattava kansanterveystaakka (4). Kaksi muuta HCoV-kantaa, SARS-CoV-1 ja MERS-CoV, on ilmaantunut viime vuosikymmeninä, ja niillä on korkeampi tapauskuolleisuussuhde (CFR) ja korkeampi infektiokuolleisuussuhde (IFR:t) kuin COVID-19, mutta ne pysyivät erillään ja ei siis koskaan levinnyt laajalti (5, 6).

Ehdotamme mallia, jolla tutkitaan mahdollisia muutoksia sekä leviämisessä että uusien HCoV-infektioiden taudin vakavuudessa endeemisyyteen siirtymisen kautta. Keskitymme SARSCoV:hen-2 ja keskustelemme siitä, kuinka päätelmät eroavat uusista koronaviruksista, jotka muistuttavat SARS-CoV-1- ja MERS-CoV-viruksia.

Oletamme, että kaikki HCoV:t saavat aikaan immuniteetin, jolla on samanlaiset ominaisuudet, ja nykyinen akuutti kansanterveysongelma on seurausta epidemian syntymisestä immunologisesti naiiviin populaatioihin, joissa vanhemmat ikäryhmät, joilla ei ole aiempaa altistumista, ovat alttiimpia vakaville taudeille. Käytämme arvioimiamme endeemisten HCoV-virusten immunologisista ja epidemiologisista parametreista kehittääksemme kvantitatiivisen mallin SARS-CoV{1}}-kaltaisten ominaisuuksien omaavien viruksen endeemiseen leviämiseen, mukaan lukien vakavuuden ikäriippuvuus. Mallimme nimenomaan ottaa huomioon kolme erillistä immuunitehokkuuden mittaria, jotka heikkenevät eri nopeuksilla (kuva S1).
Rokotemallinnuskirjallisuuden ideoiden pohjalta ehdotamme, että immuniteetti voi suojata kolmella tavalla (7). Vahvimmassa muodossaan steriloiva immuniteetti voi estää taudinaiheuttajaa replikoitumasta, mikä tekee isännästä vastustuskykyisen uudelleeninfektiolle. Kutsumme tätä ominaisuutta herkkyyttä koskevaksi immuunitehoksi (IES). Jos immuniteetti ei estä uudelleentartuntaa, se voi silti heikentää uudelleeninfektiosta (IEP) johtuvaa patologiaa ja/tai vähentää tarttuvuutta tai tarttuvuutta (IEI). Itse asiassa kokeelliset uudelleenaltistustutkimukset endeemisillä HCoV-viruksilla tarjoavat todisteita siitä, että kolme immuunitehokkuutta eivät heikkene samalla nopeudella (8, 9). Callow et al.:n kokeellinen tutkimus (8) osoittaa, että uudelleeninfektio on mahdollista yhden vuoden sisällä (suhteellisen lyhyt IES); Uudelleentartunnan yhteydessä oireet ovat kuitenkin lieviä (korkea IEP) ja virus poistuu nopeammin (kohtalainen IEI). Yksityiskohtaiset tiedot mallin johtamisesta löytyvät lisämateriaalien (SM) osiosta 2.

Analysoimme uudelleen yksityiskohtaisen tietojoukon, joka arvioi ikäspesifisen seroprevalenssin sekä immunoglobuliini M:n (IgM; akuutti vaste) että IgG:n (pitkäaikaisen muistin) perusteella kaikkia neljää kiertävää HCoV:ta vastaan ​​lapsilla ja aikuisilla (10) arvioidaksemme parametrien vaihteluvälit tartunnalle ja heikkenemiselle. immuniteetista (kuvio 1A). Sekä IgM:n että IgG:n seroprevalenssin nopea nousu osoittaa, että primaarinen infektio kaikilla neljällä endeemisellä HCoV-kannalla tapahtuu varhaisessa elämässä, ja näiden tietojen analyysi antaa meille arvion primaarisen infektion (MAPI) keskimääräisestä iästä 3,4 ja 5,1 vuoden välillä. lähes kaikki ovat saaneet tartunnan 15-vuotiaaksi asti (katso SM-osa 1 saadaksesi lisätietoja).
Havaittavien IgM-tiitterien puuttuminen millään yli 15-vuotiaalla henkilöllä viittaa siihen, että aikuisten uudelleeninfektio aiheuttaa palautusvasteen, mikä osoittaa, että vaikka HCoV-spesifinen immuniteetti saattaa heiketä, se ei katoa. Jää avoimeksi kysymykseksi, heikkeneekö immuniteetti naiiveille tasoille ilman korkeaa patogeenikiertoa.

Jotta useimmat ihmiset saavat tartunnan niin varhaisessa iässä – jopa nuorempia kuin tuhkarokko rokotteen aikakaudella – tartuntataajuuden on oltava suurempi kuin pelkkä primääriinfektio. Malli osoittaa, että korkea hyökkäysnopeus voi johtua primääristen infektioiden suuren tarttuvuuden (eli korkean R0), steriloivan immuniteetin heikkenemisen ja iäkkäiden henkilöiden merkittävän tartuntatartuntojen yhdistelmästä. Sterilisoivan immuniteetin nopeaa heikkenemistä on raportoitu myös ihmisten kokeellisissa HCoV-infektioissa, jotka osoittivat, että uudelleentartunta on mahdollista vuoden kuluttua aikaisemmasta infektiosta, vaikkakin lievemmillä oireilla (IEP) ja lyhyemmällä kestolla (IEI) (8). Kuva 1B esittää uskottavia yhdistelmiä heikentyneestä immuniteetista ja tartunnasta uudelleen infektoituneista yksilöistä, jotka vaaditaan MAPI:n tuottamiseksi, joka on havaittu kuvassa 1A, perustuen vakaan tilan infektiotasoihin (katso yksityiskohtia SM-osiosta 2.1). Taulukossa 1 on esitetty simulaatioissamme käytettyjen parametrien alueet.

Epidemian alkaessa tapausten ikäjakauma heijastelee väestön ikäjakaumaa (kuva 2A). Kuitenkin, kun tartuntademografiset tiedot ovat saavuttaneet vakaan tilan, mallimme ennustaa, että ensisijaisia ​​tapauksia esiintyy lähes yksinomaan vauvoilla ja pienillä lapsilla, joilla COVID{1}}-tapauksessa CFR on alhainen ja IFR on samanaikaisesti alhainen. Vanhojen yksilöiden uudelleeninfektioiden ennustetaan olevan yleisiä endeemisen vaiheen aikana ja edistävän tartuntaa, mutta tässä vakaan tilan populaatiossa vanhemmat yksilöt, joilla on riski saada vakava sairaus primaarisen infektion vuoksi, ovat saaneet tautia vähentävän immuniteetin infektio lapsuuden aikana. Kuvan 3B yläpaneeli havainnollistaa, kuinka yleinen IFR SARSCoV-2:lle laskee rajusti ja putoaa lopulta kausi-influenssan (~0.001) alapuolelle, kun endeeminen vakaa tila on saavutettu.

Aika, joka kuluu IFR:n muutoksen loppuun saattamiseen endeemisyyden kehittyessä, riippuu sekä tartunnasta (R0) että immuniteetin menetyksestä [steriloivan immuniteetin heikkeneminen (w) ja uudelleeninfektioiden tarttuvuus (r)], kuten kuvassa 2B ja kuvio S4. Siirtyminen epidemiasta endeemiseen dynamiikkaan liittyy primaaristen infektioiden ikäjakauman siirtymiseen alemmille ikäryhmille (kuva 2A).

Tämä siirtymä voi kestää muutamasta vuodesta muutamaan vuosikymmeneen riippuen siitä, kuinka nopeasti patogeeni leviää. R{{0}}:lla mitattu leviämisnopeus määräytyy viruksen ominaisuuksien ja sosiaalisten kontaktien tiheyden yhdistelmän perusteella, ja siksi sitä voidaan vähentää sosiaalisen etäisyyden vuoksi. Kuvan 2A yläpaneeli näyttää R0:n pienenemisen vaikutuksen 2:ksi, kun taas keski- ja alapaneelit näyttävät suuremman R0:n dynamiikkaa, mikä muistuttaa enemmän SARS-CoV-2:n dynamiikkaa. valvontatoimenpiteiden puuttuminen.

Jos tartunta on korkea, malli ennustaa suuren tapausmäärän ja korkean kuolleisuuden aikaisempina vuosina ilmaantumisen jälkeen (kuva 2 ja kuva S5). Näemme, että, kuten voidaan odottaa, pidempikestoinen steriloiva immuniteetti hidastaa siirtymistä endeemisyyteen (kuvio 2B). Nämä tulokset ovat vakaat biologisesti realistisempaan jakaumaan steriloivan immuniteetin aikana ja mahdollisuuteen, että suojaavan immuniteetin muodostuminen vaatii useamman kuin yhden infektion (katso SM osa 3 ja kuvat S5 - S9).

Epidemian hidastaminen sosiaalisten etäisyyksien avulla, jotka vähentävät R0:n lähelle yhtä, tasoittaa käyrän, mikä viivästyttää tartuntoja ja estää useimpia kuolemia tapahtumasta varhaisessa vaiheessa, mikä antaa kriittisen ajan tehokkaan rokotteen kehittämiselle (kuva S10). ). Jos rokotteen aiheuttama IES- ja IEP-immuniteetti on samanlainen kuin HCoV-infektioiden aiheuttama immuniteetti, rokote voi aloittaa endeemisen hoito-ohjelman nopeammin. Mallikoodi (katso tunnustukset) tarjoaa joustavan telineen vaihtoehtoisten rokotusskenaarioiden tutkimiseen. Erityisesti malli ennustaa, että kun endeeminen tila on saavutettu, massarokotusta ei ehkä enää tarvita ihmishenkien pelastamiseksi (ks. SM osa 4 ja kuva S11).

Voimme laajentaa ennusteemme kahteen muuhun mahdollisesti ilmaantuvaan koronavirusinfektioon, SARSiin ja MERSiin. Mallimme ennustaa, että endeemisessä tilassa kiertävän HCoV:n IFR riippuu ensisijaisesti lapsuuden infektioiden vakavuudesta. SARS-CoV-1 -taudin tapauksessa, joka on patogeenisempi kuin SARS-CoV-2, odotamme silti alhaisen tautitaakan endeemisessä vaiheessa, koska SARS-CoV-1, kuten SARS-CoV-2, jolla on alhainen IFR nuorilla (kuva 3). Tiedot viittaavat kuitenkin siihen, etteivät kaikki nousevat HCV:t noudata tätä optimistista mallia; endeemisen MERS:n kaltaisen viruksen yleinen IFR ei laske endeemisyyteen siirtymisen aikana, kuten kuvasta 3B nähdään, ja tämä johtuu siitä, että sairauden vakavuus (ja IFR) on korkea lapsilla, ikäryhmässä odotetaan kokevan suurimman osan primaariset tapaukset endeemisen vaiheen aikana. Kotoperäisessä vaiheessa MERS-rokotusohjelma olisi siksi välttämätön liiallisen kuolleisuuden välttämiseksi (kuva S11).
Keskeinen tulos mallikehyksestämme, joka nimenomaisesti tunnustaa, että toiminnallinen immuniteetti uudelleentartuntaa, sairauksia ja irtoamista vastaan ​​on erilainen, on se, että toisin kuin lapsuudessa vakavissa infektioissa, SARS-CoV{1}} saattaa liittyä lievien, kylmää aiheuttavia endeemisiä HCoV-viruksia pitkällä aikavälillä.

Kriittinen ennuste on, että ilmaantuvien HCoV-virusten vakavuus, kun ne saavuttavat endeemisen, riippuu vain lasten infektion vakavuudesta (kuva 3), koska kaikki saatavilla oleva näyttö viittaa siihen, että immuniteetti HCoV-viruksille on lyhyt IES ja kohtalainen IEI, mikä johtaa usein uusiin tartunnan saamiseen. koko aikuisiän ajan (11, 12), mutta vahva IEP siten, että lapsuuden infektio suojaa patologialta, kun se tarttuu uudelleen aikuisiässä, mistä on osoituksena vakavien infektioiden harvinaisuus tai havaittavissa olevat IgM-tiitterit aikuisilla. Kantakohtaiset virulenssitekijät, kuten yhteinen solureseptori, angiotensiinia konvertoiva entsyymi 2 (ACE-2), johon SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 ja endeeminen NL63-kanta sitoutuvat kaikki (13–16), voivat vaikuttaa CFR:ään syntyvaiheen aikana, mutta niillä on vain vähän vaikutusta taudin vakavuuteen endeemisessä vaiheessa. Koska neljä endeemistä HCoV-virusta on kiertänyt maailmanlaajuisesti jo pitkään ja lähes kaikki ovat saaneet tartunnan nuorena, emme voi varmistua siitä, kuinka monta patologiaa seuraisi jonkin näistä primaarisesta tai jopa toissijaisesta tapauksesta vanhuksella tai muuten haavoittuvassa asemassa olevalla henkilöllä. .

Tärkeimmät oivallukset tulevat siitä, kuinka mallimme sisältää selkeästi erilaisia ​​immunologisen suojan komponentteja, jotka koskevat herkkyyttä, patologiaa ja tarttuvuutta (IES, IEP ja IEI, vastaavasti) ja niiden erilaista heikkenemisnopeutta. Analyysissamme oletimme, että nämä SARS-CoV-2-immuniteetin komponentit ovat verrattavissa endeemisten HCoV:iden komponentteihin, ja tämä on määritettävä. Lisäksi endeemisyyteen siirtymisen aikana meidän on pohdittava, kuinka immuunijärjestelmän tehot riippuvat primaarisista ja sekundaarisista infektioista eri ikäryhmien välillä (17) ja kuinka vasteet eroavat rokotuksen ja luonnollisen infektion välillä.

SARS-potilaiden pitkittäisanalyysi tarjoaa mahdollisuuden mitata immuunimuistin kestävyyttä ilman uudelleenaltistusta. Ainoa pitkäaikainen tutkimus, jonka tiedämme ja joka seuraa SARS-CoV-1-spesifisiä vasta-aineita, viittaa siihen, että ne häviävät nopeammin kuin vasta-aineet muille eläville viruksille ja rokotteille, kuten tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko ja isorokko (18) havaitsemisrajan alapuolelle kuudessa vuodessa (19). Toisin kuin vasta-ainevasteet, muisti-T-solut säilyvät paljon pidempiä aikoja (19, 20) ja antavat suojan eläinmallijärjestelmissä (21).

Tarkastelemme edelleen kantavaihtelun vaikutuksia sekä luonnolliseen infektioon että rokotukseen. Kantojen vaihtelua ja vasta-aineiden karkaamista voi esiintyä endeemisissä kannoissa (22); Kuitenkin se tosiasia, että oireet ovat lieviä, viittaa siihen, että aiemmin havaittujen kantojen aiheuttama immuniteetti on kuitenkin riittävän vahva estämään vakavan sairauden. Itse asiassa HCoV-infektioiden joukossa toistuvat uudelleeninfektiot näyttävät vahvistavan immuniteettia läheisiä kantoja vastaan ​​(12). Kantojen vaihtelun vaikutus voi kuitenkin vaihdella rokotteen aiheuttaman immuniteetin osalta, etenkin kun otetaan huomioon monien tällä hetkellä hyväksyttyjen rokotteiden kapeampi epitooppivalikoima.

Jos immuniteetin jatkuva vahvistaminen jatkuvalla viruskierrolla on tarpeen suojan ylläpitämiseksi patologiaa vastaan, rokotteen voi olla parasta jäljitellä luonnollista immuniteettia sikäli kuin se estää patologiaa estämättä jatkuvaa viruskiertoa. Alustavien tulosten mukaan adenoviruspohjainen rokote ehkäisee paremmin vaikeita kuin lieviä tai oireettomia infektioita (23), ja on tärkeää kerätä samanlaisia ​​tietoja muista rokotteista. Jos rokote vähentää merkittävästi tartuntaa, voi olla tärkeää harkita strategioita, jotka kohdistetaan toimitukseen iäkkäille henkilöille, joille infektio voi aiheuttaa korkeampaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta, samalla kun nuoremmilla yksilöillä voidaan säilyttää luonnollinen immuniteetti ja tartunta.

Endeemisyyteen siirtymisen aikana primaarisia SARS-CoV-2-infektioita esiintyy usein vanhemmilla henkilöillä, ja meidän on määritettävä, onko aikuisiässä infektion tai rokotuksen aiheuttama immuniteetti samanlainen kuin lapsuuden luonnollisten infektioiden aiheuttama immuniteetti. Toistaiseksi SARSCoV-2 -tartunnat on raportoitu harvoin, ja taudin vakavuus on vaihdellut (24); ainoa tiedossamme oleva populaatiotason uudelleeninfektiotutkimus arvioi alhaista uudelleentartunnan määrää ensimmäisten 6 kuukauden aikana primaarisen infektion jälkeen ja lievää sairautta uudelleentartunnan jälkeen (25), mutta lisäanalyysi ja seuranta ovat elintärkeitä.

Tässä esitetyt havainnot viittaavat siihen, että oireiden käyttäminen valvontatyökaluna SARS-CoV:n-2 leviämisen hillitsemiseksi tulee vaikeammaksi, koska lievemmät uudelleentartunnat lisäävät yhä enemmän tartuntaketjuja ja väestötason hyökkäysten määrää. Lisäksi infektio tai rokotus voi suojata taudeilta, mutta ei tarjoa sellaista tartuntaa estävää immuniteettia, joka mahdollistaa suojauksen (26) tai pitkäaikaisen lauman immuniteetin muodostamisen (2).

Yleisen IFR:n muutoksen yksityiskohtiin siirtymäkauden aikana vaikuttavat monet tekijät, kuten ikäkohtaiset kontaktimäärät (27) ja infektioalttius (28) sekä hoitokäytäntöjen ja sairaalakapasiteetin paraneminen. ja virusten evoluutio. Endeemisen vaiheen lievän taudin laadullinen tulos on vankka näille monimutkaisille tekijöille, mutta ohimenevän vaiheen kvantitatiiviset ennusteet riippuvat näiden realiteettien huolellisesta pohtimisesta ja siitä, kuinka ne ovat vuorovaikutuksessa infektion dynamiikan ja immuniteetin komponenttien kanssa (29).

Mallin ennustamat muutokset IFR:ssä ajan myötä vaikuttavat rokotusstrategiaan nykyisiä ja tulevia uusia HCV-viruksia vastaan. Sosiaalinen etäisyys ja tehokas rokote ovat ratkaisevan tärkeitä hallinnassa neitseellisen epidemian ja siitä poistumisen aikana, mutta kun pääsemme endeemiseen vaiheeseen, joukkorokotuksia ei ehkä enää tarvita. Jatkuvan rokotuksen tarve riippuu IFR:n ikäriippuvuudesta. Jos lasten primaariset infektiot ovat lieviä (kuten SARS-CoV-1 ja SARS-CoV-2), rokotuksen jatkamista ei ehkä tarvita, koska primaaritapaukset taantuvat lieviin lapsuuden nuuskiksi. Jos taas lasten primaarinen infektio on vakava (kuten MERS), lasten rokottamista on jatkettava.

Ekologisesta ja evolutiivisesta näkökulmasta tutkimuksemme avaa oven kysymyksiin, jotka koskevat ihmisen immuniteetin ja patogeenipopulaatioiden isäntäsisäistä ja isäntävälistä dynamiikkaa, kun otetaan huomioon immuunitehokkuus, jolla on erilainen kinetiikka. Se avaa myös kysymyksen siitä, kuinka nämä immuunitehot ovat vuorovaikutuksessa kannan risti-immuniteetin kanssa, mikä on todennäköisesti merkityksellistä alfa- ja beeta-koronaviruksissa. Tietojen ja malliennusteiden huomioon ottaminen HCoV-virusten esiintymisestä endeemisyyteen paljasti puitteet immuniteetin ja rokotusten ymmärtämiselle, joita voidaan soveltaa erilaisiin infektioihin, kuten hengitysteiden synsyyttivirukseen ja kausi-influenssaan, joilla on samanlainen ikäjakauma ja immuunivasteet.

VIITTEET JA HUOMAUTUKSET

1. S. Cobey, Science 368, 713–714 (2020).

2. HE Randolph, LB Barreiro, Immunity 52, 737–741 (2020).

3. C. Fraser, S. Riley, RM Anderson, NM Ferguson, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 6146–6151 (2004).

4. S. Su et ai., Trends Microbiol. 24, 490–502 (2016).

5. M. Salamatbakhsh, K. Mobaraki, S. Sadeghimohammadi, J. Ahmadzadeh, BMC Public Health 19, 1523 (2019).

6. S. Ruan, Lancet Infect. Dis. 20, 630–631 (2020).

7. ME Halloran, IM Longini, CJ Struchiner, Rokotetutkimusten suunnittelu ja analyysi (Statistics for Biology and Health, Springer, 2010).

8. KA Callow, HF Parry, M. kersantti, DAJ Tyrrell, Epidemiol. Tartuttaa. 105, 435-446 (1990).

9. AF Bradburne, ML Bynoe, DA Tyrrell, BMJ 3, 767–769 (1967). 10. W. Zhou, W. Wang, H. Wang, R. Lu, W. Tan, BMC Infect. Dis. 13, 433 (2013).

For more information:1950477648nn@gmail.com