Hyperurikemialla ja diabeteksella, kun ne esiintyvät yhdessä, on korkeampi riski kuin yksinään kroonista munuaissairautta sairastavien potilaiden kokonaiskuolleisuudesta ja loppuvaiheen munuaissairaudesta Ⅲ
Jun 13, 2024
Tulokset
Perusominaisuudet
4380:staCKD-potilaat, heidän seurannan keston mediaani oli 7 vuotta. Heistä 40,5 %:lla oli DM ja 66,4 %:lla hyperurikemia. Heidän keski-ikänsä oli 71 vuotta ja 63 prosenttia miehiä. Potilaiden kliiniset perustiedot ja ominaisuudet on esitetty taulukossa 1 populaatiolle ja alapopulaatioille DM:n tai hyperurikemian mukaan. Heistä keski-ikä oli 71±14,8 vuotta. CKD-potilaat olivat enimmäkseen vaiheessa 3 (47,4 %). Keskimääräinen SBP ja DPP olivat 134±18,7 ja 75±11,1mmHg. Lähtötaso ja vuotta myöhemmin UA olivat molemmat noin 8 mg/dl (8,1 ± 2,5 ja 8,0 ± 2,1 mg/dl). DM-tautiin liittyvissä CKD-potilaat, joilla oli hyperurikemia, olivat nuorempia (71±12,2 vs. 73±18,8, p=0,001), kroonisen munuaisten vajaatoiminnan myöhempien vaiheiden (p< 0.001), more frequent smokers (43.4% vs. 35.4%, p=0.001), higher baseline SBP (138±19.5 vs. 135±18.1mmHg, p=0.013) and DBP (75±10.8 vs. 74±10.3mmHg, p=0.043), and higher one-year-later mean UA (9.1±2.1 vs. 5.9±0.9mg/dl, p< 0.001). For CKD patients without DM, those with hyperuricemia were younger (70±16.8 vs. 72±15.3, p< 0.001), more male gender (65.7 vs. 59.1%, p< 0.001), of later stages of CKD (p< 0.001), more frequent smokers (38.6 vs. 34.1%, p=0.027), higher one-year-later mean UA (8.9±1.5 vs. 5.9±0.9mg/dl, p< 0.001), and more with ACEi/ARB usage (52.7% vs. 48.6%, p=0.045).
Yhteys hyperurikemian ja kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden ja ESKD:n välillä
Seurantajaksojen aikana kuoli 356 (8,1 %) ja 932 (21,3 %) osallistujaa sai säännöllistä dialyysihoitoa vähintään 3 kuukautta (ESKD). Taulukossa 2 on yhteenveto riskisuhteista (HR) 95 %:n luottamusvälillä (CIs) jokaiselle ennustajayhdistelmälle. Kaiken syykuolleisuuden osalta yksimuuttujaanalyysi osoitti seuraavat liittyvät tekijät: DM (HR=1.49, 95 % CI=1.21–1.83)(p=0.0002), hyperurikemia (HR=1.39, 95 % CI=1.1–1.75)(p =0.0058), vanhempi ikä (HR=1.06, 95 % CI=1.05–1.07)(p< 0.0001), male gender (HR=1.46, 95%CI=1.16–1.84)(p=0.0012), ever smoker
(HR=1.74,95 %CI=1.41-2.14)(p< 0.0001), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.61,95%C=1.27-2.05)(p< 0.0001), stage 5 compared to stage 3 (HR=1.56,95%CI=1.19-2.05)(p=0.0015), medication for hyper-uricemia(HR=1.33,95%CI=1.07-1.65)(p=0.0105)and statin(HR=0.71,95%CI=0.56-0.9)(p=0.004)Further multivariate analysis for all-cause mortality still showed the following associated factors: DM (HR=1.4695%CI=1.13-1.88)(p=0.004), hyperurikemia(HR=1.44,95 %CI=1.09-1.91)(p=0.0114), vanhempi ikä(HR=1.05, 95 %CI=1.04-1.06)(s<0.0001), ever smoker(HR=1.58,95%CI=1.16-2.16)(p=0.0042), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.88, 95%CI=1.42-2.49)(p<0.0001), CKD stage 5 compared to stage 3(HR=1.8595%CI=1.3-2.63)(p=0.0007), and statin(HR=0.6795%CI=0.5-0.9)(p=0.0085)
8 a8es o pamduo) 币 aS D'(T000'0>d)(860-L6'0=ID%S6'L6'0=H)38e PI0'(Z0000=d)(ELT6T[=I3%96'I=H)!ue!nrd&y'(T000'0>d)(IZ-6T=I%$6 ''=H) W :soe pae!osse 3u!MOlOJ aL pэMOYS II!S SH JO] SIS&euE эe!IEA!nUцnI'(T000'0>d)(ZSZ-6Z8T=ID%S6'EてZ=H)8 aes 0 paduo S a8es pu'(T0000>d)(DI'S-EEE=I%S6 'I币=H)8 aes o pareduuoo 币 a8esIX)'(I000'0>d)(L0-8S^0=I%S6'99`0=H) P-ua8 eu'(T0000>d)(860-L60=I3%96'L60=H)эSe JэßunoÃ'(I0000>d)(66'[-8TI=ID%S6'ILT=H)euэorinIэd人ц"(T000'0>d)(LI-TET=ID%S66'I=H):SI012日POEIDOSSE3uIMO[[0]WG3U1 pMOUSSos人EUE IAUn SH JOI
(HR=4.33,95 %CI=3.29-5.7)(p<0.0001),CKD vaihe5verrattuna vaiheeseen 3(HR=24.16,95 %CI=18.59-31.38)(p<0.0001),and mean SBP(HR=1.02,95%CI=1.01-1.02)(p<0.0001).
Analyysit DM:n ja hyperurikemian vaikutuksista kaikista syistä johtuvaan kuolleisuuteen jaESKD edelleenDM:n, hyperurikemian ja sekä DM:n että hyperurikemian analyysi kaikesta kuolleisuudesta, ESKD:stä ja kuolemasta on esitetty lisätaulukossa 1. Coxin suhteellisten vaaramallien tulokset on esitetty taulukossa 3 (yksimuuttuja- ja monimuuttujaanalyysit). Al verrattiin referenssiin (ei DM eikä hyperurikemia). Yksimuuttujaanalyyseissä hyperurikemia yksin, DM yksin ja DM ja hyperurikemia yhdessä osoittivat suuremman riskin kaikesta kuolleisuudesta (HR=1.46,95 %C1=1.05-2.02) (p=0,0228); }}.13,95 %CI=1.53-2.98(p<0.0001)). The higher risks for all-cause mortality were still found in the multivariate analysis: hyperuricemia alone, HR=1.4895%CI=1.2-2.19(p=0.0493); DM alone, HR=1.5295%CI=1.02-2.46(p=0.0088); DM and hyperuricemia together, HR=2.12,95%CI=1.41-3.19(p=0.0003). We found similar results with ESKD, The univariate analysis still showed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.72,95%CI=1.40-2.10(p<0.0001); DM alone, HR=1.48,95%CI=1.14-1.92(p=0.003); hyperuricemia and DM together, HR=2.6195%CI=2.11-3.22 (p=<0.0001). The multivariate. ate analysis revealed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.34, 95%CI=1.03–1.73 (p=0.0271); DM alone, HR=1.59, 95%CI=1.15–2.2 (p=0.0055); hyperuricemia and DM together, HR=2.46, 95%CI=1.87–3.22 (p<0.0001). The joint effects of DM and hyperuricemia on ESKD and all-cause mortality are also shown in Fig. 1, including all-cause mortality (Fig. 1A) and ESKD (Fig. 1B). Te Kaplan-Meier plot for all-cause mortality or ESKD were also showed similar results (Supplementary Fig. 1A for ESKD and Fig. 1B for mortality).
Coxin suhteellinen monimuuttujariskisuhde potilaiden kaikista syistä kuolleisuuteen ja ESKD:hen jaettuna DM:llä ja hyperurikemialla kroonisen taudin eri vaiheissa (vaiheet 3, 4 ja 5) on esitetty lisätaulukossa 2 (kaikkisyykuolleisuus) ja taulukossa 3 (ESKD) ). Mitä tulee kaikista syistä kuolleisuuteen (lisätaulukko 2), havaitsimme seuraavat asiaan liittyvät tekijät: pelkkä hyperurikemia kroonisen taudin vaiheessa 4, HR=2,32, 95 % CI=1,03–5,21 (p{ {17}}.0418); Pelkästään DM CKD-vaiheessa 4, HR=3,282, 95 %CI=1,35–7,97 (p=0,0087); DM ja hyperurikemia yhdessä kroonisen taudin vaiheessa 4, HR=3,99, 95 % CI=1,77–8,99 (p=0,0009); DM ja hyperurikemia kroonisen sairauden vaiheessa 5, HR=3,105, 95 % CI=1,04–9,30 (p=0,0429). Mitä tuleeESKD(lisätaulukko 3), löysimme seuraavat asiaan liittyvät tekijät: pelkkä DM CKD-vaiheessa 3, HR=3,061, 95 % CI=1,235–7,586 (p=0,0157) ); DM ja hyperurikemia yhdessä kroonisen taudin vaiheessa 3, HR=3.556, 95 % CI=1.616–7.824 (p=0.0016); Pelkästään DM CKD-vaiheessa 4, HR=2.396, 95 % CI=1.310–4.383 (p=0.0046); DM ja hyperurikemia yhdessä kroonisessa taudin vaiheessa 4, HR=2.862, 95 % CI=1,668–4,910 (p=0,0001);DM ja hyperurikemiayhdessä sisäänCKD vaihe 5, HR=1.815, 95 %CI=1.296–2.541 (p=0.0005).
Keskustelu
Tämän tutkimuksen pääasiallinen havainto on, ettäolosuhteet hyperurikemiajaDMkun ne esiintyivät yhdessä, lisäsi ESKD:n ja kaikesta kuolleisuuden riskiä yksinään esiintyneisiin sairauksiin verrattuna. Tulokset olivat riippumattomia perinteisistä riskitekijöistä, kuten iästä, sukupuolesta, verenpaineesta ja tupakoinnista CKD-potilailla. Tulokset ovat yhdenmukaisia aiempien tutkimusten [15, 31, 32] kanssa, jotka osoittavat, että hyperurikemia on itsenäinen ESKD-riskitekijä yleisväestössä ja kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla [33–36]. Suurempi kokonaiskuolleisuuden riski jaESKDpysyi merkittävänä useiden häiritsevien tekijöiden mukautuksen jälkeen. Muut epidemiologiset tutkimukset paljastivat kuitenkin epävarmoja johtopäätöksiä, koska menetelmät eroavat toisistaan ja jopa hienovaraiset muutokset vaikuttivat seerumin UA-pitoisuuksiin.munuaisten toimintaväestössä [37]. Seerumin UA:n kausaalinen rooli munuaissairaudessa, kohonneessa verenpaineessa tai DM:ssä on edelleen kiistanalainen väestön suhteen [37]. Raportoimme aiemmin retrospektiivisessä tutkimuksessa kroonisen munuaistautivaiheen 3–5 potilaiden kohdalla, että hyperurikemiaan liittyy suurempi riski saada munuaiskorvaushoito ja kaikista syistä johtuva kuolleisuus [33]. Mahdollisia mekanismeja, joilla hyperurikemia edistää CKD:n etenemistä, ovat heikompi munuaisperfuusio stimuloimalla afferenttia valtimoiden verisuonten sileän lihaksen solujen lisääntymistä [16, 38–40]. Hyperurikemia voi johtaa akuuttiin UA-nefropatiaan [41], krooniseen uraattinefropatiaan [42], kihtiin liittyvään munuaisvaurioon ja anestesiaan liittyvään nefropatiaan. Monet krooniseen munuaistautipotilaiden hyperurikemiaan liittyvät sairaudet voivat myös vaikuttaa siihenCKD:n eteneminen.
Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen tutkimus, joka osoittaa, että hyperurikemia on DM-riskiä vastaava riski kaikesta kuolleisuudesta (HR=1.48 vs. HR=1.52) ja ESKD (HR{{) 5}}.34 vs. syke 45]. Mahdollinen mekanismi liittyy hyperurikemiaan [46]. Hyperurikemialla ilman kihtiä aivohalvauksen riski on 1,47 kertaa suurempi [47] ja sepelvaltimotaudin riski 1,34 kertaa suurempi [48]. Väitetietokantatutkimuksen retrospektiivisen tutkimuksen mukaan kihdillä on aivohalvauksen ilmaantuvuuden riski, joka vastaa DM:ää [46]. Hyperurikemia liittyy heikentyneeseen typpioksidin tuotantoon [49, 50] ja reniini-angiotensiinijärjestelmän aktivoitumiseen [51]. Molemmat edellä mainitut tekijät aiheuttavat endoteelin toimintahäiriötä [52, 53] ja lisäävät edelleen kohonnutta verenpainetta [54, 55] ja hyperurikemiaa [56, 57]. Tutkimukset osoittivat, että UA stimuloi verisuonten sileän lihaksen solujen lisääntymistä [58–60]. Hyperurikemiaan liittyvät mononatriumuraattikiteet [61, 62] voivat aiheuttaa ateroskleroosia, jossa on enemmän koagulaatiota [63]. Sekä hyperurikemia että DM liittyvät sydän- ja verisuonitautiin ja kaikista syistä johtuvaan kuolleisuuteen. Lisäksi hyperurikemiaan liittyvä kihti vaatii yleensä hoitoa ei-steroidisella tulehduskipulääkkeellä (NSAID). NSAID-lääkkeisiin liittyy myös korkeampi sydän- ja verisuonitautikuolleisuus ja kaikista syistä johtuva kuolleisuus [64–66]. Lopuksi hyperurikemia voi liittyä diureettien käyttöön, lääkkeisiin, joita käytetään tyypillisesti potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta, keuhkopöhö ja epävakaa sydämen toiminta. Sekä alhainen sydämen minuuttitilavuus että diureettihoito vähentävät UA:n erittymistä. Siksi hyperurikemia on todennäköisesti hyvä syy sydämen huonolle toiminnalle ja korkeampi kuolleisuusriski [67]. Yhteenvetona voidaan todeta, että kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden osalta hyperurikemialla on DM:tä vastaava riski.
Hyperurikemia oli myös riski, joka vastaa DM:ää ESKD:lle tässä CKD-kohortissa Taiwanissa, jossa ESKD:n ilmaantuvuus on suurin maailmassa [68]. Sen lisäksi, että hyperurikemia edistää kroonisen taudin etenemistä vähentämällä munuaisten perfuusiota afferenttien valtimoiden sileiden lihassolujen stimuloidun lisääntymisen kautta [16, 38–40], tulehduskipulääkkeiden liiallinen käyttö kihtikohtaukseen uhkasi CKD:n etenemistä. Kun kihti on hyökätty, potilaat tottuvat käyttämään tulehduskipulääkkeitä kivun lievittämiseksi, vaikka tulehduskipulääkkeiden munuaistoksisuudesta olisikin selvää näyttöä. Taiwanissa tehdyssä valtakunnallisessa tutkimuksessa (109 400 tapausta kroonista ESKD-potilasta vuosina 1998–2009) [69] mukautettu todennäköisyyssuhde (OR) oli 2,73 (95 % CI: 2,62–2,84) ei-selektiivisille tulehduskipulääkkeille ja 2,17 (91,8 3CI): –2,57) selekoksibille. Ei-käyttäjiin verrattuna suun kautta otettavien tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä oli 3,74 kertaa suurempi todennäköisyys kehittää dialyysin edellyttämä ESKD. Tämä vakava munuaisriski voi olla vielä suurempi ihmisillä, jotka ovat äskettäin käyttäneet tulehduskipulääkkeiden parenteraalista muotoa (oikaistu OR: 8,66) [69]. Noin 30 % dialyysipotilaista käytti edelleen tulehduskipulääkkeitä vuosi ennen dialyysin aloittamista (2018 vuosittainRaportti munuaissairaudesta, Taiwan) [70]. Lisäksi NSAID-lääkkeitä käyttävien potilaiden määrä oli todennäköisesti aliarvioitu, koska sitä on saatavilla Taiwanissa reseptivapaasti.
Potilaillamme, joilla oli sekä DM että hyperurikemia, oli suurempi riski sairastua ESKD:hen (HR{0}}.46) kuin pelkällä DM:llä tai hyperurikemialla. Yhteinen vaikutus oli suurempi kuin DM:n ja hyperurikemian additiivinen HR (1,59*1.34=2.13). Ero voi johtua synergistisista tai tehostavista vaikutuksista. Ensinnäkin DM:llä ja hyperurikemialla on joitain samanlaisia munuaisvaurion mekanismeja CKD-potilailla, mutta muut UA:hen liittyvät munuaisvaurion mekanismit voivat olla DM:stä riippumattomia (kuten akuutti UA-nefropatia [41], krooninen uraattinefropatia [42], kihti munuaisvaurio ja tulehduskipulääkkeisiin liittyvä nefroma [69]). Tällaiset hyperurikemian ja kihtiin liittyvän munuaisvaurion lisämekanismit voivat johtaa suurempaan ESKD-riskiin DM-peräisessä CKD:ssä. Siksi, vaikka urikemialla ja DM:llä oli samanlaiset mekanismit CKD:n etenemiselle, DM:n ja hyperurikemian yhdistetty riski ESKD:lle näytti korkeammalta kuin DM tai hyperurikemia yksinään. Toiseksi DM:n ja hyperurikemian välillä on monenlaisia synergistisiä vaikutuksia CKD:n etenemiseen. Alkuperäinen hyperurikemia on itsenäinen riskitekijä sen etenemisellediabeettinen munuaissairaus(DKD) [71]. Korkeat seerumin UA-tasot tehostavat CKD:n etenemistä potilailla, joilla on tyypin 2 DM [72]. Aluksi reniini-angiotensiinijärjestelmän aktivoituminen aiheuttaa glomerulusten hyperfiltraation [51, 73], mikä on havainto, joka on tunnusomaista diabeettiselle munuaissairaudelle (DKD) ja CKD:lle. Tus, hyperfiltraatio on voimakas kallistus hyperurikemiassa potilailla, joilla on sekä CKD että tyypin 2 DM. Lisäksi UA stimuloi verisuonten sileälihassolujen proliferaatiota ja niiden oksidatiivista stressiä [59], mikä johtaa kroonisen munuaistaudin etenemiseen. Oksidatiivinen stressi ja tulehdus ovat tyypillisiä DKD:n löydöksiä [74, 75]. Lisäksi UA:han liittyvät SLC2A9 rs11722228, SLC2A9 rs3775948 ja ABCG2 rs2231142 alleelit vaikuttavat DKD-herkkyyteen kiinalaisilla potilailla, joilla on tyypin 2 DM [76]. Kliininen tutkimus 15-vuoden seurannasta tuki hyperurikemian osuutta CKD:n etenemiseen [71]. Toisessa kliinisessä tutkimuksessa febuksostaatti säilyttää eGFR:n DKD-potilailla glykeemisen kontrollin ulkopuolella [77]. Pienet allopurinoliannokset vähentävät proteinurian vakavuutta tyypin 2 DM:ssä, luultavasti alentuneen seerumin UA:n vuoksi [78]. Siksi UA:ta voidaan pitää DKD:n välittäjänä [79] ja hyperurikemian ja DM:n yhteisvaikutus ESKD:hen voisi olla synergistinen.
Nykyisellä tutkimuksellamme on joitain rajoituksia. Ensinnäkin hyperurikemian kausaalista vaikutusta ESKD:hen ja kaikista syistä johtuvaan kuolleisuuteen ei voida osoittaa. Toiseksi emme rekisteröineet kihtitilaa ja tulehduskipulääkkeiden käyttöä. Kolmanneksi tuloksiamme ei voida yleistää potilaille, jotka kattavat CKD:n kaikki vaiheet. Lopuksi, kriittisen tilan CKD-potilaiden tulosta ei voida myöskään yleistää tähän populaatioon. Näistä rajoituksista huolimatta DM ja hyperurikemia, joilla on yhteinen vaikutus ESKD:hen ja kaikesta kuolleisuudesta, on edelleen vahva löydös
Johtopäätökset
Viitteet
1. Meguid El Nahas A, Bello AK: Krooninen munuaissairaus: maailmanlaajuinen haaste. Lancet (Lontoo, Englanti) 2005:365(9456):331–340.
2. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU ym.. Krooninen munuaissairausglobaalina kansanterveysongelmana: lähestymistapoja ja aloitteita – kannanotto munuaissairaudesta, joka parantaa maailmanlaajuisia tuloksia. Kidney Int. 2007;72(3):247–59.
