Suolen mikrobiota välittämä immunomodulaatio kasvaimessa

Abstrakti

Tuumoriimmuniteetti koostuu erilaisista solutyypeistä, joilla on tärkeä rooli kasvainten vastaisessa hoidossa. Ruoansulatuskanavaa kolonisoivat biljoonat mikro-organismit, jotka muodostavat suoliston mikrobiston. Taudinaiheuttajapuolustuksen ja suoliston ekosysteemin ylläpitämisen lisäksi suoliston mikrobiotalla on keskeinen rooli erilaisissa fysiologisissa prosesseissa. Viime aikoina näiden symbionttien ja syövän välinen yhteys, joka ulottuu onkogeneesistä ja syövän etenemisestä resistenssiin tai herkkyyteen kasvainten vastaisille hoidoille, on herättänyt paljon huomiota. Metagenomianalyysi paljasti merkittävän eron syöpäpotilaiden ja terveiden yksilöiden suoliston mikrobikoostumuksen välillä. Lisäksi mikrobiomin modulointi voisi parantaa terapeuttista vastetta immuunitarkistuspisteen estäjille (ICI). Nämä havainnot viittaavat siihen, että mikrobiomi osallistuu syövän patogeneesiin ja etenemiseen kasvaimen immuunivalvonnan säätelyn kautta, vaikka tarkat mekanismit ovat suurelta osin tuntemattomia. Tässä katsauksessa keskitytään mikrobiomin ja kasvainimmuniteetin väliseen vuorovaikutukseen ja käydään syvällistä keskustelua suoliston mikrobiotan moduloinnin terapeuttisista mahdollisuuksista ICI:issä. Lisätutkimukset ovat perusteltuja ennen kuin suoliston mikrobiota voidaan ottaa kliiniseen käytäntöön.

cistanche-lisäaine hyödyttää - lisää vastustuskykyä

Avainsanat: Suolen mikrobiota, Tuumoriimmuniteetti, Antibiootit, Immuunitarkistuspisteen estäjä

Tausta

Tuumoriimmuniteetti voidaan luokitella synnynnäiseksi immuniteetiksi tai adaptiiviseksi immuniteetiksi. Synnynnäiseen immuniteettiin kuuluu erityyppisiä myeloidisia soluja ja synnynnäisiä lymfoidisoluja (ILC), mukaan lukien niiden tuottamat immuuniaineet [1]. Ensimmäisenä puolustusesteenä synnynnäiselle immuniteetille on ominaista sen välitön ja laaja-alainen vaste, joka alkaa rajallisen ituradan koodaamien reseptorien suoralla tunnistamisella [2]. Sitä vastoin adaptiivinen immuniteetti voi suorittaa kohteen tarkemmin ja tarkemmin. Se alkaa kasvainantigeenin esittelyllä T-solureseptorille (TCR). Onkogeneesin aikana syntyneet neoantigeenit voivat esitellä joko kasvainsoluja tai antigeeniä esitteleviä soluja (APC), erityisesti dendriittisoluja (DC) [3]. Käsitelty antigeenipeptidi esitellään TCR:lle peptidi-major histocompatibility -kompleksin (pMHC) muodossa (kuvio 1). TCR-pMHC-vuorovaikutus yhdistettynä kostimulatoriseen signaaliin johtaa efektori-T-solujen käynnistymiseen (kuvio 1). Sitten aktivoidut T-solut, jotka voivat spesifisesti kohdistaa syöpäsoluihin, siirtyvät kasvainpetiin ja tappavat syöpäsolut suoran sytotoksisen vaikutuksen kautta tai tuottaen sytokiinejä rekrytoimaan lisää immunosyyttejä (kuvio 1). Lisäksi B-soluilla on rooli kasvainten vastaisessa immuniteetissa toimimalla APC:inä ja erittäen sytokiinejä ja vasta-aineita. Jälkimmäistä tarvitaan vasta-aineriippuvaiseen soluvälitteiseen sytotoksisuuteen (ADCC), jota välittävät luonnolliset tappajasolut (NK) ja makrofagit (kuvio 1). Immuunivalvonta kasvainsoluja vastaan ​​ei kuitenkaan ole niin tehokasta kuin odotettiin. Kasvainsolut voivat paeta immuunieliminaatiota ja jopa indusoida immuunitoleranssia useiden mekanismien kautta, kuten heikentämällä antigeenisyyttä naamioituakseen normaaleiksi soluiksi, säätelemällä MHC I:n ja kostimuloivien molekyylien ekspressiota. Lisäksi ne voivat jopa vapauttaa immunosuppressiivisia sytokiineja ja indusoida tavallisia T-soluja (Tregs) ja myeloidista peräisin olevia suppressorisoluja (MDSC). Tästä syystä kliininen vaste syövän immuunihoitoon vaihtelee suuresti yksilöiden välillä. Eri tehokkuuksien taustalla olevia syitä ei ole vielä selvitetty. Monien hypoteesien joukossa suoliston mikrobiota on vähitellen noussut julkisuuteen. Ruoansulatuskanavaa kolonisoivat biljoonat mikro-organismit, jotka muodostavat suoliston mikrobiston. Terveellä mikrobiyhteisöllä on keskeinen rooli monissa fysiologisissa prosesseissa, kuten taudinaiheuttajapuolustuksessa, ravinnossa, aineenvaihdunnassa ja immuniteetissa [4]. On yhä enemmän todisteita siitä, että suoliston mikrobiotan koostumuksen ja toiminnalliset muutokset, joita kutsutaan dysbioosiksi, voivat olla osallisena sairauksien, kuten Clostridium difficile -infektion, kroonisen maksasairauden, allergian ja metabolisen oireyhtymän, patogeneesissä. Ulosteen mikrobiotan siirto (FMT), tapa rekonstruoida suoliston mikrobiomi, on osoittautunut lupaavaksi terapeuttiseksi interventioksi [5, 6]. Viime aikoina näiden symbionttien rooli syövässä on herättänyt paljon huomiota. Metagenomianalyysi paljasti merkittävän eron syöpäpotilaiden ja terveiden yksilöiden suoliston mikrobikoostumuksen välillä. Esimerkiksi kolorektaalisyöpää (CRC) sairastavilla potilailla on vähentynyt mikrobien monimuotoisuus ja lisääntynyt Fusobacterium tuman tum, joka on yleinen ihmisen suun mikrobiomissa, mutta jota tavataan harvoin terveessä suolistossa, kantaminen [7, 8]. F. ydintumin suuri määrä liittyy myös alueellisiin imusolmukkeiden etäpesäkkeisiin ja lyhyempään eloonjäämiseen [9, 10]. Lisäksi potilailla, joilla oli hepatosellulaarinen karsinooma (HCC), todettiin lisääntynyttä Bacteroides- ja Ruminococcaceae-bakteeria sekä pienempi Bifidobacteriumin määrä [11]. Vaikka yhä useammat tiedot viittaavat siihen, että suoliston mikrobiota osallistuu syövän patogeneesiin, taustalla olevat mekanismit ovat suurelta osin tuntemattomia. Tässä katsauksessa keskitymme suoliston mikrobiomin ja kasvainimmuniteetin väliseen vuorovaikutukseen yrittääksemme tulkita, kuinka kommensaalinen mikrobiomi vaikuttaa kasvaimen alkamiseen ja etenemiseen. Esitimme edelleen useita tärkeitä havaintoja suoliston mikrobiotan moduloinnista immuunitarkistuspisteestäjien (ICI) tehokkuuden parantamiseksi.

Kuva 1 Tuumori-immunovalvonta. Kasvainten immuunivalvonta voidaan jakaa kahteen osaan, eli synnynnäiseen immuniteettiin ja adaptiiviseen immuniteettiin. Edellinen sisältää erityyppisiä myeloidisia soluja ja synnynnäisiä lymfoidisoluja (ILC), kuten makrofageja ja NK-soluja. NK-solut voivat tappaa kasvainsoluja vasta-aineista riippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden (ADCC), FAS-FASL-reittien ja perforiini-grantsyymi B:n kautta. ADCC:n ja opsonisaation lisäksi makrofagit toimivat myös antigeeniä esittelevinä soluina (APC). Adaptiivinen immuniteetti alkaa T-solureseptorin (TCR) tunnistamalla kasvainantigeenillä, jonka aikana dendriittisoluilla (DC:t) on hallitseva rooli. Onkogeneesin aikana syntyneet neoantigeenit vapautuvat ja sieppaavat DC:t prosessointia varten. DC:t esittelevät antigeenipeptidejä T-soluille peptidi-MHC-kompleksin (pMHC) muodossa. TCR-pMHC-vuorovaikutus yhdistettynä kostimulatoriseen signaaliin johtaa efektori-T-solujen käynnistymiseen. Sitten aktivoidut T-solut, jotka voivat kohdistaa spesifisesti syöpäsoluja, siirtyvät kasvainpesään ja tappavat syöpäsolut suoran sytotoksisen vaikutuksen kautta tai tuottavat sytokiinejä lisäämään immuunisoluja.

Mikrobiootan mahdolliset roolit kasvainimmuniteetissa

Kuluneen vuosikymmenen aikana merkittävä työ on vahvistanut mikrobiotan roolin immuniteetissa. Kawahara et ai. osoitti, että Bifidobacterium longumin oraalinen antaminen voi aiheuttaa influenssaviruksen vastaisen vaikutuksen hiirillä lisäämällä NK-solujen aktiivisuutta ja IFN-, IL-2, IL-12 ja IL{{ geeniekspressiota. 4}} keuhkoissa [12]. Jopa ei-infektoituneilla hiirillä probioottien antaminen indusoi myös merkittävää lisäystä sekä IFN-tuotannossa että pernan NK-solujen aktiivisuudessa [12]. Viimeaikaiset todisteet osoittavat, että mikrobiomi voi vaikuttaa myös kasvainten vastaiseen vasteeseen, mikä voi tarjota uuden näkökulman syövän immunoterapian tehon parantamiseen.

Cistanche tubulosan edut- vahvistaa immuunijärjestelmää

Synnynnäinen immuniteetti

Makrofagit

Makrofageilla on synnynnäisen immuniteetin olennainen komponentti erilaisia ​​kykyjä, kuten suora fagosytoosi ja sytotoksisuus, antigeenin esittely ja immunomodulaatio. Yhä enemmän kuitenkin ymmärretään, että kasvaimen mikroympäristössä (TME) olevilla makrofageilla on rajoitettu kyky indusoida kasvainten vastaista immuniteettia ja jopa toimia immunosuppressiivisina soluina [13]. Perifeeriset monosyytit, jotka on värvätty kasvainsänkyyn, voivat polarisoitua kohti erilaisia ​​fenotyyppejä vasteena TME:n ärsykkeille [14]. Niitä kutsutaan kollektiivisesti tuumoriin liittyviksi makrofageiksi (TAM), jotka luokitellaan M1 (kasvainvastainen) ja M2 (tuumoria edistävä) dikotomiaan. Kasvaimen alkaessa TAM:lla on pääasiassa kasvaimia tappavaa aktiivisuutta, kun kasvain on todettu, soluilla on taipumus näyttää M2-kaltaista fenotyyppiä TME:n vaikutuksen alaisena [15]. Uudet todisteet osoittivat, että mikrobiotan hajoaminen johti immunosuppressioon indusoimalla M2--kaltaista TAM:ia. Li et ai. ehdottivat, että antibioottien aiheuttama dysbakterioosi helpotti IL-25--indusoitua M2-makrofagien aktivaatiota, mikä edisti HCC:n etenemistä erittämällä CXCL10:tä ja tehostamalla epiteeli-mesenkymaalista siirtymää (EMT) [16]. Lisätutkimukset havaitsivat, että dysbakterioosi johti suoliston epiteelisolujen hyperplasiaan, joista IL-25 oli peräisin [16]. Toisessa julkaistussa tutkimuksessa todettiin katepsiini K (CTSK) keskeiseksi välittäjäksi dysbakterioosin ja pahanlaatuisen etenemisen välillä [17]. Li et ai. havaitsivat, että suoliston dysbioosi lisäsi lipopolysakkaridin (LPS) vapautumista, mikä vaikutti CTSK:n ilmentymiseen CRC-soluissa [17]. CTSK:n yli-ilmentyminen liittyi CRC-solujen aggressiivisiin fenotyyppeihin sekä potilaiden huonoon ennusteeseen [17]. Lisätutkimukset osoittivat, että CRC:n erittämä CTSK aktivoi mTOR-reitin vuorovaikutuksessa makrofagikalvolla olevan Toll-like reseptori 4:n (TLR4) kanssa, mikä indusoi M2:n polarisaatiota ja sytokiinien, kuten IL- 4 ja IL{{27, tuotantoa. }} [17]. Siksi muuntaminen M2-makrofageista M1-makrofageiksi voi olla lupaava kohde syövän immunoterapiassa. Suotuisa mikrobiomi voi todennäköisesti helpottaa tätä uudelleenpolarisaatiota. In vitro -kokeessa havaittiin, että Bacteroides fragilis edisti makrofagien fagosytoosia ja niiden polarisaatiota kohti M1-fenotyyppiä [18].

MDSC

Normaalisti luuytimestä peräisin olevat epäkypsät myeloidisolut (IMC) erilaistuvat makrofageiksi, neutrofiileiksi ja DC:iksi [19]. Kroonisen tulehduksen, kuten syövän välittämän, esiintyessä erilaistuminen on heikentynyt, mikä johtaa immunosuppressiivisten toimintojen, nimittäin MDSC:n, kerääntymiseen [20]. Ne myötävaikuttavat immunosuppressiiviseen TME:hen useiden mekanismien kautta, jotka on kuvattu yksityiskohtaisesti äskettäisessä katsauksessa [19]. Joidenkin suoliston mikrobiotan raportoitiin edistävän onkogeneesiä ja kasvaimen etenemistä MDSC-riippuvaisella tavalla. Esimerkiksi hiirten kolonisaation Enterotoksigeenisellä Bacteroides fragilis -bakteerilla vahvistettiin laukaisevan Th17-riippuvaisen myeloidisolujen rekrytoinnin TME:hen sekä niiden erilaistumisen immunosuppressiivisiin MDSC-soluihin, mikä edisti paksusuolen kasvainten muodostumista [21].

Cistanche tubulosa-Antitumorin edut

Muut synnynnäiset immunosyytit

Edellä mainittujen solujen lisäksi myös muut synnynnäiset immunosyytit osallistuvat kasvaimen sytotoksisuuteen. Rekrytoidut neutrofiilit voivat osoittaa kasvainten vastaista aktiivisuutta tuottamalla reaktiivisia happilajeja (ROS). NK-solut voivat kohdistaa tuumorisoluihin, jotka vaimentavat MHC-I:n ilmentymistä välttääkseen sytotoksisten T-lymfosyyttien hyökkäyksen [22, 23]. δT-solut ilmentävät δ-T-solureseptoria eivätkä vaadi antigeenin esittelyä APC:istä, mikä saa ne reagoimaan aikaisemmin kuin tavanomaiset T-solut [24, 25]. On raportoitu, että suoliston mikrobiota voi myös vaikuttaa näihin soluihin. Iida et ai. havaitsi, että oksaliplatiinin heikentynyt vaikutus bakteerivapailla hiirillä johtuu osittain vähentyneestä ROS-tuotannosta neutrofiileistä [26]. Barnesiella intestinihominiksen on raportoitu vaikuttavan adjuvanttina syklofosfamidin (CTX) indusoimaan kasvainimmuniteettiin edistämällä IFN{10}}tuottavien δT-solujen infiltraatiota syöpäleesioissa [27]. Nämä havainnot osoittavat, että kasvaimeen infiltroivien leukosyyttien normaalit toiminnot ja parempaa terapeuttista vastetta varten tarvitaan suotuisa mikrobiomi. Gur et ai. havaitsivat, että Fusobacterium nucleatumin Fap2-proteiini voisi kohdistaa spesifisesti estävään TIGIT-reseptoriin, joka on läsnä ihmisen NK-soluissa, ja siksi inhiboi sytotoksista vaikutusta [9]. Ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) sairastavilla potilailla tehty kliininen tutkimus osoitti, että mikrobiomien suurempi monimuotoisuus korreloi perifeeristen NK-solujen suuremman esiintymistiheyden ja paremman vasteen kanssa ICI:ille [28]. Sitä vastoin antibioottihoito muutti suoliston mikrobiota perhetasolla, mitä seurasi sytotoksisten NK-solujen vähentyminen ja kallonsisäisen gliooman lisääntynyt kasvu, mikä viittaa siihen, että runsas mikrobiomi helpotti NK-solujen kertymistä ja tehosti kasvaimen valvontaa [29].

Mukautuva immuniteetti

Dendriittisolu

Vaikka DC kuuluu synnynnäiseen immuniteettiin, sitä käsitellään adaptiivisessa immuniteetissa, kun otetaan huomioon sen kriittinen rooli T-soluvälitteisen immuunivasteen käynnistämisessä [30]. Makrofagien tapaan TME-välitteinen immunosuppressio voi aiheuttaa DC:n toimintahäiriöitä, mikä johtaa T-solujen esikäsittelyn epäonnistumiseen [30]. Viimeaikaiset tiedot ovat paljastaneet, että jotkut suoliston kommensaalit voivat tehostaa immuunivastetta säätelemällä DC:tä, mikä tarjoaa uuden näkökulman immunoterapian tehokkuuden parantamiseen. Sekä Bacteroides fragilis [31] että Bifidobacterium [32] on raportoitu edistävän DC:iden aktivoitumista ja kypsymistä. Ruminococcaceae-lajin runsaus yhdistettiin antigeenin prosessoinnin ja esittelyn markkerien korkeampaan ilmentymiseen [33]. Antigeenin esittelyn lisäksi DC:t tarjoavat myös yhteisstimulatorisia signaaleja T-solujen aktivoitumiseen [34]. Iida et ai. havaitsivat, että antibiootit vähensivät CD{10}} (B7–2) ekspressiota kasvaimeen liittyvässä DC:ssä [26]. CD28:n ligandina T-soluilla yhdistelmä edistää IL-2:n ilmentymistä ja tuotantoa, mikä helpottaa T-solujen lisääntymistä ja erilaistumista.

Efektori T-solu

Toisaalta DC:t ristiin esittelevät kasvainantigeenejä MHC-I-molekyylissä CD8+ T-soluille ja indusoivat ne erilaistumaan sytotoksisiksi T-lymfosyyteiksi (CTL). CTL:t eivät voi ainoastaan ​​käyttää perforiini-grantsyymireittiä ja kuolemaligandia välittämään kasvainsolujen apoptoosia, vaan ne voivat myös erittää joukon sytokiinejä, kuten IFN- ja TNF-, kohdistaakseen suoraa sytotoksisuutta tai ollakseen vuorovaikutuksessa muiden immuunisolujen kanssa. Toisaalta MHC-II-molekyylissä olevat endogeeniset antigeenit aktivoivat CD4+ T-soluja, ja sitten ne erilaistuvat auttaja-T-soluiksi (Th). CD4+ Th-solut voivat luoda positiivisen immuuniympäristön ja helpottaa muiden immunosyyttien kerääntymistä ja aktivoitumista sytokiiniriippuvaisella tavalla. Koska T-soluilla on hallitseva rooli kasvaimen valvonnassa, useimmat immunoterapiat keskittyvät kasvaimeen infiltroituvien T-solujen lisäämiseen tai niiden vapauttamiseen TME:n aiheuttamasta tukahduttamisesta. Mikrobiomin havaittiin myös valmistavan T-soluja kasvaimen sytotoksisuuteen. Tanoue et ai. eristi 11 ulosteen mikrobiotakantaa terveiltä vapaaehtoisilta ja havaitsi, että bakteeriseos kykeni indusoimaan IFN + CD8+ T-soluja vastaanottajahiirissä, mikä saa aikaan itsenäisen kasvainten vastaisen vaikutuksen [35]. Ulostenäytteiden analyysi paljasti, että tiettyjen suoliston kommensaalien, kuten Bifidobacteriumin [32] ja Ruminococcaceae [33], rikastuminen korreloi merkittävästi CD8+ T-solujen infiltraatioon kasvainkerroksessa tai kasvainta tyhjentävässä imusolmukkeessa. . Lisäksi suoliston kommensaalit stimuloivat myös efektori-T-soluja sytokiinituotannon kautta. Th1-vasteen aktivaattorina IFN- ei voinut ainoastaan ​​aiheuttaa suoria sytotoksisia vaikutuksia ja lisätä MHC-I:tä kasvainsoluissa, vaan myös moduloida perforiinin ja grantsyymin ilmentymistä. Bifidobakteerilla käsitellyt hiiret osoittivat lisääntynyttä IFN-tuotantoa, mitä seurasi vahvempi kasvainspesifinen T-soluvaste ja hitaampi kasvaimen kasvu [36]. Sitä vastoin antibioottien aiheuttama dysbioosi edisti kasvaimen kasvua alentuneen TNF-tason ja sitä seuranneen kasvaimen endoteelin adheesiomolekyylien, erityisesti solujen välisen adheesiomolekyylin 1 (ICAM-1) vähenemisen kautta. Jälkimmäisellä on ratkaiseva rooli leukosyyttien kuljettamisessa kasvainkudokseen [37]. Tämän seurauksena aktivoituneiden CD8+ T-solujen määrä väheni [37].

Säätelevä T-solu

niille on ominaista korkeaaffiniteettisten IL-2-reseptorien konstitutiivinen ilmentyminen, mutta IL-2 rajoitettu eritys [38]. Siten eksogeeninen IL-2, joka on peräisin pääasiassa aktivoiduista T-soluista, on välttämätön niiden selviytymiselle ja toiminnalle [38]. Tregit välittävät negatiivista immuunivastetta suorassa kosketuksessa kohdesolujen kanssa ja vapauttamalla immunosuppressiivisia molekyylejä, kuten TGF- ja IL-10 [38]. Normaalisti ne ovat välttämättömiä autoimmuunitoleranssin ja immuunihomeostaasin ylläpitämiseksi. Neoplasian taustalla ne ovat kuitenkin vastuussa immuunivasteesta. Suuri määrä tietoja vahvisti, että Tregien runsaus TME:ssä ennusti potilaiden huonon ennusteen [39, 40]. Siten Tregien kohdistaminen tukahduttavan TME:n kääntämiseen voi olla tehokas strategia syövän immunoterapiassa. Viimeaikaiset tutkimukset osoittivat, että potilailla, joiden perustason mikrobiotaa ohjasivat Faecalibacterium-suku ja muut Firmicutes-bakteerit, oli pienempi perifeeristen Tregien osuus [41], kun taas Bacteroidales-bakteeria sisältävä ulosteen mikrobiomi korreloi Tregien korkeamman tason kanssa [33]. Lisäksi mikrobittomilla hiirillä, jotka saivat runsaasti Bacteroidales-bakteeria sisältävää FMT:tä, esiintyi myös korkeampi CD4+ Foxp3+ T-solujen taso pernassa [33], mikä osoitti Tregien vähentymisen kolonisaation kautta suotuisa mikrobiomi.

B-solu

B-solut osallistuvat kasvaimen valvontaan erittämällä immunoglobuliineja ja sytokiinejä sekä toimimalla APC:inä. Mutta jokaisella kolikolla on kaksi puolta. Eri alatyypeistä säätelevät B-solut voivat tukahduttaa kasvaimia estävää immuniteettia erittymällä immunosuppressiivisia sytokiineja, kuten IL-10 ja TGF-, ja indusoimalla Tregejä [42, 43]. Aiemmat havainnot ovat paljastaneet, että suoliston kommensaalit voivat olla tiiviissä vuorovaikutuksessa B-solujen kanssa. Suoliston mikrobiotosta peräisin olevat antigeenit sitoutuvat erilaisiin B-solujen reseptoreihin välittämään B-solujen aktivaatiota ja erilaistumista [44]. Ne voivat myös vaikuttaa epäsuorasti B-soluihin epiteelisolujen, T-solujen ja myeloidisolujen kautta [44]. Lisäksi normaalille IgA-tasolle tarvitaan kommensaalista mikrobiota, joka toimii olennaisena osana limakalvon immuniteettia [45]. Puutteellinen IgA:n eritys tai toiminta puolestaan ​​indusoi mikrobien dysbioosia [46, 47]. Lisäksi osoitettiin, että asukas mikrobiota stimuloi myös B-solujen säätelykykyä vähentää paksusuolen T-solujen aktivaatiota ja ylläpitää limakalvon homeostaasia [48]. Ramakrishna et ai. osoitti, että Bacteroides fragilis tai sen kapselipolysakkaridi A voisi sitoutua entero-B-soluihin indusoidakseen IL-10-tuotantoa ja hillitäkseen synnynnäisiä tulehdusvasteita keskushermostossa [49]. Todisteita mikrobiota moduloimista B-soluista kasvainimmuniteetissa on kuitenkin edelleen vähän, mikä vaatii enemmän huomiota tulevissa tutkimuksissa.

Immunosyyttien heterogeenisyys ja tulehduksen kaksoistoiminto

Mikrobiootan vaikutuksesta immunosyytteihin on tärkeää huomata, että kasvaimeen infiltroivat immunosyytit osoittavat suurta plastisuutta alaryhmien ja toimintojen suhteen. Siksi on sopimatonta määritellä niiden immunologiset vaikutukset yksinkertaisesti kasvainta edistäviksi tai kasvainta suppressoiviksi. Esimerkiksi Foxp3+ Treg ei liity immunosuppressioon. Miyara et ai. jakoi CD4+ Foxp3+ Treg-solut kolmeen alapopulaatioon yhdistämällä Foxp3- ja CD45RA-värjäys: 1) FoxP3loCD45RA+-solut: lepäävät Tregit, jotka lisääntyivät ja muuttuivat aktivoiduiksi Tregeiksi; 2) FoxP3hiCD45RA− solut: aktivoidut Tregit, jotka olivat terminaalisesti erilaistuneita ja erittäin suppressiivisia; 3) FoxP3loCD45RA− solut: ei-suppressiiviset Tregit, jotka tuottivat suuria määriä IL-2 ja IFN- [50]. Äskettäinen tutkimus tuki edelleen heterogeenisen Foxp3+ Tregin olemassaoloa CRC:ssä, mikä korreloi erilaisten ennusteiden kanssa [51]. Tregit, joilla oli alhainen FOXP3:n ilmentyminen, osoittivat huomattavasti alhaisempaa immunosuppressiivisten molekyylien ilmentymistä, mikä osoitti parempaa ennustetta CRC-potilailla verrattuna Tregeihin, joilla oli korkea FOXP3:n ilmentyminen [51]. Siten suoliston mikrobiotan aiheuttamien Tregien immunologisen vaikutuksen arviointi ilman toiminnallista ja fenotyyppistä analyysiä voi aiheuttaa ristiriitaisia ​​tuloksia. Samoin tunnustetaan, että δT-soluilla on immunosuppressiivinen fenotyyppi IL-17-tuotannon kautta [52]. IL-17-tuottaviin δT-soluihin (δT17) TME:ssä liittyi suurempi uusiutuminen, imusolmukkeiden etäpesäkkeitä ja lisääntynyt kuolleisuus [53]. Kuitenkin δT17:n hyödyllinen rooli mikrobiota välittämässä kasvaimen regressiossa raportoitiin myös. Cheng et ai. havaitsivat, että antibiooteilla hoidetuilla hiirillä oli puutteellinen δT17-soluvasteen induktio, mikä johti useampaan ja suurempiin kasvainpesäkkeisiin sekä lyhyempään eloonjäämisaikaan [54]. δT-solujen lisääminen tai IL-17:n täydentäminen voi palauttaa antibiooteilla hoidetuissa hiirissä heikentyneen immuunivalvonnan [54]. Lisäksi, vaikka immunosyytit ja sytokiinit ovat tuumorivalvonnan avainkomponentteja, ne voivat myös edistää kasvaimen etenemistä moduloimalla tulehdusta [55]. Esimerkiksi CD8+ T-solujen aktivaatio ja NF-KB-signalointi voisi helpottaa alkoholittoman steatohepatiitin (NASH) siirtymistä HCC:hen [56]. Sitä vastoin ennaltaehkäisevä probioottinen ruokinta voi estää merkittävästi HCC:n kasvua hiirillä moduloimalla suoliston mikrobiota, mikä edisti anti-inflammatoristen Treg/Tr1-solujen erilaistumista suolistossa ja vähensi tulehdusta edistävän Th17:n kerääntymistä maksaan [57]. Immunologiset vaikutukset voivat olla monimutkaisempia, kun tarkastellaan erilaisia ​​kasvaintyyppejä ja vaiheita. Tästä syystä odotetaan lisää todisteita ennen mikrobiomin hyödyntämistä syövän hoidossa. Yhdessä immuunijärjestelmä on erilaisten immuunisolujen ja sytokiinien integraatio. Mikrobiomin immunologiset toiminnot voivat olla synergistisiä synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin välillä, koska yksittäisen solun tai molekyylin kohdistamisella on rajoitettu vaikutus. Siten lisätutkimuksia tarvitaan sellaisten lajien tunnistamiseksi, jotka voivat aktivoida useita immunosyyttejä kasvainten vastaisen vasteen vahvistamiseksi.

Mahdolliset mekanismit mikrobiota välittämään immunomodulaatioon kasvaimessa

PAMP-TLR/NF-KB-vuorovaikutus

Edellä mainitut havainnot viittasivat siihen, että mikrobiota voisi vaikuttaa kasvaimen immuniteettiin vuorovaikutuksen kautta erilaisten immunosyyttien kanssa, mutta taustalla olevat mekanismit ovat edelleen vaikeasti havaittavissa. On hyvin tunnettua, että synnynnäinen immuniteetti laukeaa, kun kuviontunnistusreseptori (PRR) tunnistaa patogeeniin liittyvän molekyylimallin (PAMP). Aiempi tutkimus on osoittanut, että Bifidobacterium bifidumin solupinnan polysakkaridit voivat aktivoida Toll-like reseptori 2 (TLR2)/MyD88-reitin indusoimaan Tregejä, mikä osoittaa vahvan tukahduttavan kyvyn kokeelliseen koliittiin [58]. Siksi on järkevää, että mikrobiotosta peräisin oleva PAMP voi vaikuttaa PRR:ään, joka säätelee immuunivastetta kasvaimia vastaan. Erilaisista reiteistä tunnetuin on TLR/MyD88/ydintekijä-KB (NF-KB) -signalointi. Kostic et ai. havaitsi korrelaation suuren F. nucleatumin ja aktivoidun NF-KB:n välillä CRC:ssä. NF-kB:n aktivaatio edisti proinflammatoristen sytokiinien, kuten TNF- ja IL-6 transkriptiota, mikä saattaa selittää immunosuppressiivisten myeloidisolujen kertymisen TME:ssä [59] (kuvio 2). Käsitystä tuki edelleen toinen tutkimus, joka osoitti, että bakteeriflagelliini stimuloi eturauhasen tulehdusta TLR5-signaloinnin kautta [60]. Vuorovaikutus johti IL-6-riippuvaiseen MDSC:iden mobilisaatioon ja sen jälkeen enemmän δT-soluja, jotka tuottavat immunosuppressiivista galektiinia-1, mitä seurasi heikentynyt antituumorivaste ja kiihtynyt pahanlaatuinen eteneminen [60] (kuva 2).

Kuva 2 Mahdolliset mekanismit mikrobiota välittämään immunomodulaatioon tuumorissa (katso liitetiedosto). Suoliston mikrofloora voi vaikuttaa kasvaimen immuniteettiin sekä paikallisesti että systeemisesti. Paikallisesti Fusobacterium voi vaikuttaa CRC-soluihin TLR4/MYD88-signalointireitin kautta. NF-kB:n aktivaatio edisti proinflammatoristen sytokiinien, kuten TNF- ja IL-6, transkriptiota, mikä johti immunosuppressiivisten myeloidisolujen kerääntymiseen TME:ssä. Systeemisesti bakteeriflagelliini kiihdytti distaalista pahanlaatuista etenemistä TLR5-signaloinnin kautta, mikä johti lisääntyneeseen systeemiseen IL-6-arvoon ja sitä seuranneeseen enemmän δT-soluja tuottamaan immunosuppressiivista galektiinia-1. Lisäksi enterohepaattinen verenkierto mahdollisti mikrobiotista peräisin olevan PAMP:n ja metaboliiteilla roolin HCC:ssä. Toisaalta HCC:n yhteydessä portaali- ja systeeminen LPS lisääntyy merkittävästi dysbioosin ja lisääntyneen suoliston läpäisevyyden vuoksi. Kohonnut LPS aktivoi NF-KB:tä HSC:ssä, mikä indusoi tulehduksellisten kemokiinien tuotantoa. Nämä sytokiinit voivat tehostaa makrofagien ja MDSC:iden siirtymistä maksaan. Samalla tavalla suolesta peräisin oleva LTA indusoi COX2:n ilmentymisen edistämään PGE2:n paikallista tuotantoa. Sitten PGE2 tukahdutti kasvainten vastaisen vasteen PTGER4-reseptorin kautta immuunisoluissa, mikä ilmeni vähentyneenä IFN- ja TNF-tuotannona, vähentyneenä CD103+ DC:nä ja lisääntyneenä CD4+ FOXP3+ Treg:nä. Toisaalta primaarisesta toissijaiseen sappihapon muuntamiseen osallistuvien grampositiivisten bakteerien väheneminen lisäsi CXCL16:n ilmentymistä. CXCL16:n lisääntynyt säätely aiheutti CXCR6+ NKT-solujen kertymisen ja aktivoitumisen, mikä esti maksakasvaimen kasvua. Lisäksi suoliston mikrobiota voisi myös kontrolloida sekundääristen imukudoselinten immuuniääntä bakteerien translokaation kautta. Valittujen grampositiivisten bakteerilajien siirtyminen pernaan on välttämätöntä CTX-ohjautuvalle pTh17-solujen kertymiselle, mikä lisää systeemisiä CD8+ T-soluja ja kasvaimensisäistä CTL/Treg-suhdetta. BA: sappihappo; CRC: paksusuolen syöpä; TLR: Toll-like reseptori; TME: kasvaimen mikroympäristö; PAMP: patogeeniin liittyvä molekyylikuvio; HCC: hepatosellulaarinen karsinooma; LPS: lipopolysakkaridi; MDSC: myeloidista peräisin olevat suppressorisolut; LTA: lipoteikoiinihappo; HSC: maksan tähtisolu; HSEC: maksan sinusoidaalinen endoteelisolu; SCFA: lyhytketjuiset rasvahapot

Cistanche tubulosa-Antitumorin edut

On huomattava, että PAMP-välitteinen immunomodulaatio on järkevää myös ruuansulatuskanavan ulkopuolella olevissa kasvaimissa. Eri kasvaintyypeistä HCC on parhaiten tutkittu, koska maksa on monimutkaisesti sidoksissa suolikanavaan sekä anatomisesti että toiminnallisesti, nimittäin suoli-maksa-akseliin [61]. Siten suoliston mikrobiota ja niiden metaboliitit voivat vaikuttaa maksasyöpään enterohepaattisen verenkierron kautta. Ren et ai. havaitsivat, että LPS:ää tuottavat bakteerit rikastuivat potilailla, joilla oli varhainen HCC verrattuna kontrolleihin, mikä viittaa LPS:n mahdolliseen rooliin HCC:n kehityksessä [62]. LPS, gram-negatiivisen bakteerin soluseinän spesifinen komponentti, laukaisee synnynnäisen immuniteetin vuorovaikutuksen kautta TLR4:n kanssa. Normaalisti Kupffer-solut poistavat nopeasti LPS:n, joka kuljetetaan maksaan portaalijärjestelmän kautta [63]. Kroonisten maksasairauksien yhteydessä portaali- ja systeeminen LPS lisääntyy kuitenkin merkittävästi dysbioosin ja lisääntyneen suoliston läpäisevyyden vuoksi [61] (kuva 2). Kerääntyvät tiedot osoittivat, että suolesta peräisin oleva LPS-indusoitu maksan tähtisolujen (HSC) aktivaatio ohjaa fibrogeneesiä ja sitä seuraavaa pahanlaatuista transformaatiota. Kohonnut LPS aktivoi NF-kB:n HSC:ssä TLR-4-signaloinnin kautta, mitä seurasi tulehduksellisten kemokiinien tuotanto ja solupinnan adheesiomolekyylien ilmentyminen [63, 64] (kuva 2). Nämä sytokiinit voisivat tehostaa makrofagien ja MDSC:iden siirtymistä maksaan [64, 65] (kuvio 2). Lisäksi LPS herkisti HSC:tä TGF{21}}välitteiselle aktivaatiolle TLR4/MyD88/NF-KB-riippuvaisella tavalla [64]. Aktivoituneiden HSC:iden raportoitiin vaikuttavan ensisijaisesti monosyyttipopulaatioihin ja siirtävän niiden geeniekspressiota tulehduksellisesta immunosuppressiiviseen allekirjoitukseen, mikä tukee HCC:n kehittymistä [66]. LPS voi kuitenkin toimia myös avainkomponenttina kasvainimmuniteetin aktivoinnissa. B16-melanoomaa kantavat hiiret osoittivat vähentynyttä TNF-tuotantoa kasvaimeen liittyvissä myeloidisoluissa antibioottihoidon jälkeen, ja ne reagoivat siten huonosti immunoterapiaan. Suun kautta antaminen LPS:llä voisi suurelta osin palauttaa kasvaimensisäisten TNF:ää tuottavien leukosyyttien määrän ja terapeuttisen vasteen villityypin, mutta ei TLR{33}}-puutoshiirissä, mikä viittaa siihen, että LPS-välitteinen TLR4-aktivaatio tarvittiin mikrobiotan immunologisen vaikutuksen kannalta [26 ]. Kuitenkin, kuinka suolistofloorasta peräisin olevat PAMP:t vaikuttavat sytokiinien tuotantoon muissa kaukaisissa elimissä, vaatii lisätutkimuksia.

LPS:n lisäksi lipoteikoiinihappo (LTA), grampositiivisten bakteerien tärkein soluseinäkomponentti, osallistui myös lihavuuteen liittyvän maksasyövän immunosuppressioon [67]. Loo et ai. havaitsivat, että hiirillä, joilla oli liikalihavuuteen liittyvää maksasyöpää, grampositiivinen suoliston mikrobiota lisääntyi dramaattisesti, ja siihen liittyi lisääntynyt LTA maksakasvainkudoksissa [67, 68]. LTA indusoi syklo-oksigaani2:n (COX2) ilmentymisen edistämään PGE2:n paikallista tuotantoa vanhenevissa HSC:issä TLR2-NF-KB-signaloinnin avulla [67] (kuva 2). Sitten PGE2 tukahdutti kasvainten vastaisen vasteen PTGER4-reseptorin kautta immuunisoluissa, mikä ilmeni vähentyneenä IFN- ja TNF-tuotannona, vähentyneenä CD103+ DC:nä ja lisääntyneenä CD4+ FOXP3+ Tregs [ 67] (kuvio 2). Yhdessä nämä havainnot viittasivat TLR-PAMP-yhdistelmän mahdolliseen rooliin mikrobiota välittämässä antituumorivasteessa. Tässä mielessä PRR:n ​​geneettiset polymorfismit voivat haitata mikrobiomin ja immuunijärjestelmän välisiä vuorovaikutuksia, mikä voi selittää potilaiden erilaisen herkkyyden mikrobiotaan kohdistetulle hoidolle [69]. Huomionarvoista on, että ottaen huomioon, että PAMP:t, kuten LPS ja flagelliini, ilmentyvät laajalti bakteeriryhmässä, nämä havainnot viittaavat siihen, että kaikilla suolen kommensaaleilla, joilla on samat PAMP:t, on samanlaiset immunologiset vaikutukset. Se on ristiriidassa aikaisempien tutkimusten kanssa, mikä osoittaa enemmän mekanismeja, jotka selittävät suoliston mikrobiotan aiheuttamaa immunomodulaatiota.

Mikrobiotasta peräisin olevat metaboliitit

Ottaen huomioon mikrobiotan elintärkeän roolin aineenvaihdunnassa, on järkevää olettaa, että niiden metaboliitit ovat osallisia kasvainimmuniteetin säätelyssä. Varhaisten HCC-potilaiden ulostenäytteiden analyysi osoitti butyraattia tuottavien bakteerien vähenemistä, mikä osoittaa, että lyhytketjuiset rasvahapot (SCFA) liittyvät HCC:n kehittymiseen [62]. SCFA:t ovat paksusuolessa tuotettuja mikrobifermentaatiotuotteita. Yhä enemmän ymmärretään, että SCFA:t, erityisesti propionaatti ja butyraatti, välittävät anti-inflammatorisia ja immunosuppressiivisia vaikutuksia vuorovaikutuksessa G-proteiiniin kytketyn reseptorin (GPR) kanssa [70–72]. Singh et ai. osoitti, että butyraatti oli GPR109A:n agonisti [73]. Gpr109a-signalointi edisti tulehdusta ehkäiseviä ominaisuuksia paksusuolen makrofageissa ja dendriittisoluissa ja mahdollisti niiden indusoimisen naiivien T-solujen erilaistumisen Treg-soluiksi [73]. Gpr109a-puutoshiiret olivat herkkiä paksusuolentulehdukselle ja tulehduksen aiheuttamalle paksusuolen karsinogeneesille [73]. Samoin propionaatin aiheuttamat anti-inflammatoriset vaikutukset olivat riippuvaisia ​​GPR 43:sta [74]. Lisäksi sekä propionaatti että butyraatti voisivat toimia histonideasetylaasin (HDAC) estäjinä [74–76], joiden kautta SCFA lisäsi histonien asetylaatiota Foxp3-lokuksen promoottorin ja konservoituneiden ei-koodaavien sekvenssien (CNS) alueilla, päätranskriptiotekijänä ja spesifisenä suppressiivisten Tregien markkeri [75]. Nämä havainnot korostivat SCFA:n immunosuppressiivista roolia. Kuitenkin Kespohl et ai. kuvaili, että butyraatilla voi olla kaksisuuntaisia ​​vaikutuksia sen pitoisuudesta ja immunologisesta ympäristöstä riippuen [77]. Aiempien tutkimusten mukaisesti butyraatin pienempi pitoisuus helpotti Tregien erilaistumista, kun taas korkea pitoisuus ilman TGF-proteiinia saattaisi indusoida transkriptiotekijän T-bet:n ilmentymisen kaikissa tutkituissa T-solujen alaryhmissä ja edistää IFN-tuotantoa, mikä myötävaikutti polarisaatioon kohti Th1:tä. solut [77].

cistanche-edut miehille - vahvistavat immuunijärjestelmää

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Enhance Immunity -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Sappihappo on toinen metaboliitti, joka on herättänyt paljon huomiota viime vuosina. Ihmisillä kolesteroliperäiset primaariset sappihapot kulkeutuvat edelleen pohjukaissuoleen [78]. Sitten ne käyvät läpi suolistobakteerien suorittaman lisäkäsittelyn, jolloin syntyy sekundaarisia sappihappoja [78]. Noin 95 % sappihapoista imeytyy takaisin enterohepaattisen verenkierron kautta [78]. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet sappihappojen välittämiä tulehdusta ehkäiseviä vaikutuksia stimuloimalla reseptoreita TGR5 ja farnesoidi X -reseptoria (FXR) [79, 80]. McMahan et ai. havaitsivat, että FXR:n ja TGR5:n samanaikainen aktivointi johti Ly6Clow-monosyyttien kertymiseen maksan sisälle, mikä myöhemmin erilaistui tulehdusta ehkäiseviksi makrofageiksi [79]. Lisäksi FXR:n ja TGR5:n agonismi esti maksan makrofagien proinflammatoristen sytokiinien tuotantoa, mikä indusoi fenotyyppisen siirtymisen M2--kaltaisiin makrofageihin [79]. Vaikka anti-inflammatoriset vaikutukset mahdollistavat sappihapojen heikentävän tulehdukseen liittyviä vaurioita, immunosuppressio voi myös edistää karsinogeneesiä. Toinen äskettäinen tutkimus osoitti, että sappihapon biotransformaation estäminen tukahdutti maksasyövän kemoattraktoivien luonnollisten tappaja-T-solujen (NKT) avulla, jotka ovat synnynnäisiä T-lymfosyyttejä, jotka ilmentävät sekä TCR:ää että synnynnäisiä immuunityyppisiä reseptoreita. Ne tunnistavat CD1d-molekyylin esittämät lipidiantigeenit [81–83]. Ma et ai. havaitsivat, että primaariset sappihapot lisäsivät CXCL16:n ilmentymistä, kun taas sekundaariset sappihapot osoittivat päinvastaista vaikutusta [81]. Antibioottihoito aiheutti primaarisesta sappihapon konversioon osallistuvien grampositiivisten bakteerien ehtymisen, mikä lisäsi CXCL16:n ilmentymistä [81] (kuva 2). CXCR6:n ainoana ligandina CXCL16:n lisääntynyt säätely indusoi CXCR6+ NKT-solujen kertymistä ja aktivoitumista, mikä tuotti enemmän IFN-proteiinia ja tukahdutti maksakasvaimen kasvua [81] (kuvio 2). Sekundaaristen sappihappojen ruokinta tai kolonisaatio sappihappoa metaboloivien bakteerien kanssa kumosi sekä NKT-solujen kertymisen että kasvaimen eston hiirillä [81]. Samanlaiset löydökset vahvistettiin potilailla, joilla oli primaarinen maksasyövä [81].

Immunomodulaatio sekundaarisissa imusolmukkeissa

Aiemmat tutkimukset ovat vahvistaneet, että suoliston mikrobiota vaikutti myös maha-suolikanavan ulkopuoliseen neoplasiaan, mikä osoittaa, että suolen kommensaalit voivat saada aikaan systeemisen vaikutuksen. Viimeaikaiset tutkimukset osoittivat, että suoliston mikrobiota ekosysteemi saattaa hallita suoliston immuunihomeostaasin lisäksi myös sekundääristen imukudoselinten immuuniääntä bakteerien translokaation kautta, mikä lopulta muodostaa TME:n. Viaud et ai. havaitsi, että CTX vaaransi suolistoesteen eheyden, mikä johti valittujen grampositiivisten bakteerilajien (mukaan lukien Lactobacillus johnsonii ja Enterococcus hirae) siirtymiseen sekundaarisiin imusolmukkeisiin, mikä on välttämätöntä pTh17-solujen (joilla on yhteinen tunnusmerkki) CTX-ohjautuvalle kertymiselle. Th1-solut ja Th17-solut) ja terapeuttiset vaikutukset [84] (kuvio 2). Lisäanalyysi osoitti, että E. hiraen siirtyminen sekundäärisiin imusolmukkeisiin voi vaikuttaa adjuvanttivaikutukseen CTX:n välittämiin systeemisiin ja paikallisiin immuunivasteisiin [2]. Systeemisesti E. hirae helpotti efektori-CD8+ T-solujen kerääntymistä [27] (kuvio 2). Paikallisesti se lisäsi intratumoraalista CTL/Treg-suhdetta [27] (kuvio 2). Kiehtovaa, että molemmat tutkimukset korostivat muistin Th1-solujen vastetta tiettyjä bakteereja vastaan ​​CTX-hoidon jälkeen. Lisäksi Daillere et ai. havaitsi, että muisti Th1-solut, jotka tunnistavat E. hiraen ja B. intestinihominiksen, ennustivat pidemmän etenemisvapaan eloonjäämisen (PFS) pitkälle edenneillä kemoterapialla hoidetuilla kemo- ja munasarjasyöpäpotilailla [27]. Tämän käsityksen tueksi toisessa tutkimuksessa havaittiin, että HBV:hen liittyvien HCC-potilaiden verenkierrossa olevat CD8+ T-solut osoittivat merkittävästi kohonneita vasteita bakteereille, mukaan lukien Escherichia coli, Enterococcus faecium, Bifidobacterium longum, Bacteroides fragilis ja Enterococcus hirae verrattuna terveet kontrollit [85]. Nämä bakteerireaktiiviset vasteet riippuivat antigeeniä esittelevien monosyyttien läsnäolosta ja olivat MHC-luokan I rajoitettuja [85]. Lisäksi he havaitsivat myös, että Bifidobacterium longum -reaktiivisten ja Enterococcus hiraereaktiivisten CD8+ T-solujen osuudet korreloivat positiivisesti CD8+ T-solujen ja Foxp3+ Treg-suhteen kanssa. HCC-potilaiden taudista vapaana eloonjäämisajana (DFS) kasvaimen resektion jälkeen [85]. Nämä havainnot vahvistavat yhteyden bakteerispesifisen T-soluvasteen, lisääntyneen antituumoriimmuniteetin ja parempien tulosten välillä, mikä viittaa mahdolliseen molekyylien matkimiseen spesifisten kommensaalien ja kasvainantigeenien välillä [86]. Vaikka mikrobiota välittämän kasvainimmuniteetin tarkat mekanismit ovat suurelta osin tuntemattomia, olemassa olevat todisteet viittaavat mahdolliseen syy-seuraussuhteeseen, jossa suoliston mikrobiomi voi vaikuttaa selvästi kasvaimen immuniteettiin sekä paikallisesti että systeemisesti. Nämä havainnot antavat mahdollisuuden hyödyntää mikrobiomia syövän immunoterapiassa.

Suoliston mikrobiota ja ICI:t

Immuunitarkistuspisteen rooli kasvainimmuniteetissa

Immuunitarkistuspisteen proteiinit, mukaan lukien sytotoksinen T-lymfosyyttiantigeeni-4 (CTLA-4), ohjelmoitu kuolema 1 (PD-1) ja sen ligandi ohjelmoitu kuolemaligandi 1 (PDL1), voivat välittää estäviä signaaleja säätelemään immuunijärjestelmää negatiivisesti. PD-1 ilmentyy pääasiassa aktivoiduissa T-, B- ja myeloidisoluissa, kun taas sen ligandi PD-L1 ekspressoituu laajasti erilaisissa immuuni- ja ei-immuunisoluissa [87]. T-soluaktivaation jälkeen aktivoiduista kasvaimeen infiltroivista lymfosyyteistä (TIL), kuten IFN- erittyneet sytokiinit voivat indusoida PD-L1:n ilmentymisen TME:ssä. Ligaatio PD-1:n ja PD-L1:n välillä johtaa aktivoituneiden T-solujen energiaan, uupumukseen ja apoptoosiin estämällä PI3K-Akt- ja Ras-MEK-Erk-signalointireittejä [88, 89]. Lisäksi kerääntyvät tutkimukset osoittivat, että PD-1/PD-L1-akselilla oli myös haitallinen vaikutus muiden immunosyyttien kasvainten vastaiseen aktiivisuuteen. Esimerkiksi Karyampudi et ai. havaitsivat, että PD-1 lisääntyi kasvaimeen infiltroivassa DC:ssä ja välitti NF-KB-riippuvaisen sytokiinituotannon, antigeenin esittelyn ja kostimulatoristen molekyylien ilmentymisen eston [90]. Toinen äskettäinen tutkimus osoitti myös, että PD-1:n ilmentyminen TAM:ssa korreloi negatiivisesti fagosyyttisen tehon kanssa kasvainsoluja vastaan, ja PD-1/PD-L1:n estäminen lisäsi makrofagifagosytoosia, vähensi kasvaimen kasvua ja pidensi hiirten eloonjäämistä. [91]. CTLA-4 on toinen aktivoiduissa T-soluissa ilmentyvä estävä reseptori. Kuten aiemmin mainittiin, T-solujen aktivointi vaati kostimulatorisia signaaleja yhdessä TCR-signaloinnin kanssa, joista tunnetuin on vuorovaikutus APC-soluilla olevan B7:n ja T-solujen CD28:n välillä. CD28-perheen jäsenenä CTLA-4 jakaa saman ligandin CD28:n kanssa, mutta sillä on suurempi affiniteetti ligandiin. Tämän seurauksena CTLA-4 sitoutuu kilpailevasti B7:n kanssa ja johtaa T-solujen toimintahäiriöihin. Lisäksi reseptorin endosytoosin aikana ligandi voi sisältyä yhteen CTLA-4:n kanssa ja hajota CTLA-4--ilmentävien solujen sisällä, mikä johtaa CD28:n kostimulatorisen ligandin puutteeseen ja siten kohonneeseen kynnykseen T-soluille. aktivointi [92]. Lisäksi CTLA{50}} ilmentyy konstitutiivisesti Tregeissä ja sillä on kriittinen rooli Treg-välitteisessä immunosuppressiossa [93].

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Kohdennettu mikrobiomiin ICI:issä

tarkistuspisteet ovat välttämättömiä immuunivasteiden liiallisen stimuloinnin estämiseksi ja immuunitoleranssin ylläpitämiseksi omia antigeenejä vastaan. Kasvainten yhteydessä ne kuitenkin liittyvät heikentyneeseen kasvainten vastaiseen immuniteettiin ja huonoihin kliinisiin tuloksiin. ICI:t, kuten CTLA-4-vasta-aine ja anti-PD-1/PD-L1-vasta-aine, voivat spesifisesti estää nämä immuunijärjestelmän tarkistuspisteet ja vahvistaa kasvaintenvastaista immuniteettia, ja siksi niitä pidetään läpimurtoina syövän immunoterapiassa. Sen teho on tunnustettu monissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, kuten melanoomassa, NSCLC:ssä ja munuaissolukarsinoomassa (RCC). Kaikki potilaat eivät kuitenkaan reagoi hyvin hoitoon. Mahdollisia biomarkkereita terapeuttiseen ennustamiseen ovat PD-L1:n ilmentyminen, tuumorimutaatiotaakka, mikrosatelliittien epävakaus ja kasvaimeen infiltroivat lymfosyytit, mutta mikään niistä ei voi täysin selittää eroa terapeuttisessa vasteessa. Viimeaikaiset tiedot osoittavat, että suoliston mikrobiota voi parantaa kliinistä vastetta ICI:ille [31–33, 36, 94]. Jo vuonna 2015 Vetizou et al. havaitsivat, että bakteerivapailla hiirillä oli heikentynyt CTLA{15}}-salpauksen antituumorivaikutus, kun taas uudelleenkolonisoidut bakteerittomat hiiret, joilla oli bakteerilajeja, kuten Bacteroides fragilis, pystyivät palauttamaan terapeuttisen vasteen [31]. Sivan et ai. osoitti myös, että hiirillä, joilla oli erilaisia ​​kommensaalisia mikrobeja, oli eroja melanooman kasvunopeudessa ja vasteessa PD-L1-salpaukseen, mikä voitiin eliminoida cohousing- ja ulosteen FMT:llä [32]. Lisäanalyysi tunnisti Bifidobacteriumin terapeuttisen vasteen positiiviseksi säätelijäksi [32]. Nämä esikliiniset mallit ehdottivat, että suoliston mikrobiota vaadittiin ICI:n tehokkuuteen. Gopalakrishnan et ai. vahvisti hypoteesin syöpäpotilailla [33]. Anti-PD-1-hoidon yhteydessä he havaitsivat merkittäviä eroja suoliston mikrobiomin monimuotoisuudessa ja koostumuksessa vasteen saaneiden ja ei-responsiivisten välillä [33]. Suotuisa suoliston mikrobiomi, jolle on ominaista suurempi monimuotoisuus ja Ruminococcaceae-bakteerien suhteellinen runsaus, liittyy parempaan kliiniseen lopputulokseen anti-PD{29}}-hoidon jälkeen [33]. Samanlainen tulos havaittiin kiinalaisilla potilailla [29]. Myöhemmin useampien kommensaalien havaittiin korreloivan ICI:n kliinisen hyödyn kanssa (taulukko 1), kuten Akkermansia muciniphila [94], Bacteroides thetaiotamicron [95], Faecalibacterium-suku ja muut Firmicutes [41]. Uudelleenkolonisoidut bakteerittomat hiiret, joilla on ulostenäytteitä vasteen antajilta tai hallitseva mikrobio, voivat parantaa ICI:n kasvaimia estäviä vaikutuksia [36, 94]. Huomionarvoista on, että on myös spesifisiä bakteereja, joiden runsaus korreloi immuunihoidon herkkyyden kanssa (taulukko 1). Zheng et ai. raportoivat suoliston mikrobiomin dynaamisesta vaihtelusta anti-PD-1-immunoterapian aikana HCC-potilailla [97]. Ei-vasteissa proteobakteerit lisääntyivät huomattavasti ja niistä tuli vallitsevia viikolla 12 [97]. Chaput et ai. havaitsi, että suuria määriä Bacteroides-bakteeria oli lähtötilanteessa potilailla, joilla oli huono kliininen hyöty ICI:stä [41], mikä oli ristiriidassa aiempien Bacteroides-lajien synergiasta ICI:ssä osoittavien tietojen kanssa [31, 95]. Alhainen vastaavuus mikrobiotaan liittyvien tutkimusten välillä voi johtua mikrobiomianalyysissä käytetyistä tekniikoista, mikä korostaa standardisointitekniikoiden tärkeyttä mikrobiomianalyysissä [95]. Uskotaan, että metagenominen haulikkosekvensointi (MSS) on parempi kuin yleisemmin käytetty 16S-RNA-sekvensointi, koska sillä ei voida ainoastaan ​​välttää alukkeiden valinnasta ja 16S-rRNA-variaabelialueesta johtuvaa PCR-virhettä, vaan se myös valaisee toiminnallisia reittejä [95, 102 ]. Vielä tärkeämpää on, että MSS on parempi korkeamman resoluution näkökulmasta, koska samaan sukuun kuuluvilla bakteereilla voi olla erilaisia ​​​​vaikutuksia kasvainimmuniteettiin ja immuunihoitoon [103]. Lisäksi isäntämuuttujat voivat vaikuttaa suoliston mikrobiomiin, mutta useimmissa mikrobiotaan kohdistetuissa tutkimuksissa ei otettu huomioon näitä hämmentäviä tekijöitä. Tuore tutkimus osoitti, että isäntämuuttujat, kuten alkoholin nauttimistiheys ja suolen liikkeiden laatu, voivat vaikuttaa suuresti mikrobikoostumukseen [104]. Siksi, kun tutkitaan syövän/terapeuttisen vasteen ja suoliston mikrobiotan välistä yhteyttä, vertailuryhmien valitseminen ilman näiden isäntätekijöiden säätämistä voi saada väärän korrelaation. Tapausten ja kontrollien yhdistäminen hämmentäviä muuttujia varten voi vähentää eroja mikrobiotassa ja lisätä vankuutta ja toistettavuutta ihmisen sairauksiin todella liittyvien bakteeritaksonien tunnistamisessa [104].

Koska suoliston mikrobiota liittyy terapeuttisiin vasteisiin, kaikki lääkkeet, jotka voivat muuttaa suoliston mikrobiota, voivat vaikuttaa ICI:n tehokkuuteen. Routy et ai. tutki syöpäpotilaiden antibioottien käyttöä 2 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä PD-1/PD-L1-estäjän hoitoa tai kuukauden kuluttua sen jälkeen [94]. He havaitsivat, että antibiootit vaaransivat kliinisen hyödyn, joka ilmeni lyhyempänä PFS:nä ja kokonaiseloonjäämisenä (OS) [94]. Protonipumpun estäjät (PPI) eivät kuitenkaan vaikuttaneet hoidon tehokkuuteen, mikä saattaa johtua siitä, että PPI ei muuttanut suoliston kommensaalien monimuotoisuutta [35]. Mielenkiintoista on, että suoliston mikrobiota korreloi myös ICI:iden aiheuttamien immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien (irAE) esiintymisen kanssa. Esikäsittely vankomysiinillä aiheutti hiirillä paljon aikaisemmin alkaneen ja vakavamman anti-CTLA{10}}-indusoidun paksusuolitulehduksen, kun taas Bifidobacteriumin antaminen saattoi parantaa paksusuolentulehdusta vaikuttamatta syövän vastaiseen vasteeseen [105]. Samoin toisessa tutkimuksessa tunnistettiin B. breve ja L. rhamnosum kahdeksi toiminnalliseksi lajiksi, jotka ovat vastuussa suoliston irAE:n lievittämisestä [106]. Haaste mikrobiotaan kohdistetulle immunoterapialle on tehokkuuden ja irAE:n tasapainottaminen, koska ICI-välitteinen immuunireaktivaatio ei rajoitu TME:hen. 16S-rRNA-sekvensointi osoitti, että Firmicutes oli hallitseva ICI-indusoidulle paksusuolitulehdukselle alttiiden potilaiden lähtötilanteen mikrobiotassa, kun taas Bacteroidetes-syytti liittyi resistenssiin koliittia vastaan ​​[41]. Nämä tulokset olivat yhdenmukaisia ​​aiempien tietojen kanssa, jotka osoittavat, että irAE:n esiintyminen ennustaa paremman kliinisen lopputuloksen ICI:n yhteydessä [107–110]. Kuitenkin 11 bakteerikantaa, jotka on eristetty terveistä luovuttajien ulosteista, voivat samanaikaisesti lisätä ICI-herkkyyttä ja heikentää niiden kolitogeenisiä sivuvaikutuksia vastaanottajahiirillä, joilla on adenokarsinooma [111]. Lisää todisteita odotetaan, ennen kuin voimme manipuloida kunnolla suoliston mikrobiota tehokkuuden lisäämiseksi ja irAE-sairauksien lievittämiseksi.

Taulukko 1 Yhteys mikrobien taksonomisten/metabolisten profiilien ja terapeuttisen vasteen välillä ICI:lle

Taulukko 1 Yhteys mikrobien taksonomisten/metabolisten profiilien ja terapeuttisen vasteen välillä ICI:lle (jatkuu)

Vaikka valtavat tiedot ovat osoittaneet, että antibioottien antaminen vaikuttaa haitallisesti ICI:n tuloksiin (taulukko 2), mahdolliset harhaanjohtavat vaikutukset vaikeuttavat antibioottien sisällyttämistä syövän immunoterapian käytäntöön. Ensinnäkin nämä tutkimukset ovat yleensä retrospektiivisiä analyyseja ilman väliintuloa. Antibioottien luokkaa, annostusta ja kestoa, joilla voi olla suuri vaikutus mikrobiomin koostumukseen, ei voida yhtenäistää. Lisäksi antibiooteilla hoidetut potilaat voivat toipua takaisin alkuperäiseen mikrobiomikoostumukseensa ennen ensimmäistä ICI-hoitoa. Siksi on tärkeää analysoida mikrobiotan koostumus antibioottien käytön jälkeen ja ennen hoitoja. Toiseksi antibiootit ovat indikoituja infektioon, mikä tarkoittaa, että antibioottiryhmän tulehdustila in vivo poikkeaa kontrolliryhmästä. On mahdollista, että infektio, erityisesti vakava infektio, heikentää ICI:n tehokkuutta ja ennustetta. Kolmanneksi antibioottien tehtävät eivät rajoitu kommensaalien häiritsemiseen. Yhä enemmän ymmärretään, että antibiooteilla on monimutkainen rooli syövän kehittymisessä ja hoidossa. Toisaalta joitain antibiootteja käytetään syöpälääkkeinä mikrobiomista riippumattomien mekanismien kautta. Nämä antibiootit ovat pääasiassa peptidejä ja antrakinoneja, joilla on antiproliferatiivisia, proapoptoottisia ja EMT:tä estäviä ominaisuuksia [134]. Toisaalta liiallinen antibioottien antaminen voi myös johtaa syöpään suoliston dysbioosin aiheuttaman kroonisen tulehduksen, normaalin kudosaineenvaihdunnan muutosten tai suoran genotoksisuuden kautta [134, 135]. Siksi ICI-lääkkeiden kliinistä hyötyä ei voida pitää pelkästään suoliston mikrobiotan ehtymisenä. Vihdoinkin antibioottiryhmän otoskoko on suhteellisen pieni, mikä saattaa heikentää johtopäätösten uskottavuutta.

Taulukko 2 Viimeaikaiset tutkimukset, jotka tutkivat yhteyttä antibioottien käytön ja ICI:n tehon välillä syöpäpotilailla

Taulukko 2 Viimeaikaiset tutkimukset, joissa selvitetään antibioottien käytön ja ICI:n tehokkuuden välistä yhteyttä syöpäpotilailla (jatkuu)

Taulukko 2 Viimeaikaiset tutkimukset, joissa selvitetään antibioottien käytön ja ICI:n tehokkuuden välistä yhteyttä syöpäpotilailla (jatkuu)

Antibioottien lisäksi muut strategiat suoliston mikrobiomin muokkaamiseksi ovat lupaavia syövän immunoterapiassa. Äskettäisessä yksihaaraisessa tutkimuksessa arvioitiin vasteen saaneen FMT:n ja anti-PD-1:n turvallisuutta ja tehoa anti-PD-1--resistentissä melanoomassa [136]. Tämä yhdistelmä oli hyvin siedetty ja kumosi PD-1-salpauksen herkkyyden kuudella potilaalla 15:stä [136]. Vastaavasti toisessa vaiheen I kliinisessä tutkimuksessa havaittiin kliinisiä vasteita kolmella kymmenestä anti-PD-1 refraktaarisesta melanoomapotilaasta FMT:n jälkeen [137]. Molemmat tutkimukset osoittivat, että FMT voi muuttaa suoliston mikrobiomia, mikä ohjelmoi TME:n uudelleen voittamaan resistenssin ICI:lle. Mikrobiootan modulaation terapeuttinen arvo syövän immunoterapiassa on vielä todistettava paremmin suunnitelluissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin otettiin mukaan suurempia näytteitä (taulukko 3).

Päätelmät ja näkymät

Kertyvä näyttö osoitti, että kommensaalinen mikrobiota voi vaikuttaa kasvaintenvastaiseen immuniteettiin useiden eri mekanismien kautta. Suoliston mikrobiotaan kohdistetulla immunoterapialla on kuitenkin vielä pitkä matka kuljettavana. Ensinnäkin suoliston mikrobiomin ja syövän välinen suhde on monitahoinen ja todennäköisimmin kaksisuuntainen. On tärkeää selvittää, mitä sukua tai jopa lajia voidaan käyttää edistämään kasvainten vastaista vastetta ihmisillä. Toiseksi, koska useimmat tutkimukset tehtiin hiirillä tai in vitro, tarvitaan lisää kliinisiä tutkimuksia ennen kuin johtopäätös ulotetaan hiiristä ihmisiin. Kliinisessä käytännössä tilanne on monimutkaisempi, koska erilaiset kasvaintyypit ja -vaiheet, aiemmat hoidot ja erilaiset isäntätekijät voivat häiritä suoliston mikrobiotan koostumusta. Kolmanneksi immunosyyttien fenotyypit ja toiminnot TME:ssä olivat heterogeenisiä. Lisäksi TME pyrkii indusoimaan anergisen tai immunosuppressiivisen fenotyypin, mikä johtaa terapeuttiseen resistenssiin. Siten kasvaimeen tunkeutuvien immunosyyttien lisääminen on välttämätöntä, mutta ei riittävää tehokkaan kasvainvastaisen immuunivasteen laukaisemiseksi. Yhtä tärkeää on indusoida niiden polarisaatio kohti haluttua fenotyyppiä. ICI:t yhdessä muiden hoitojen kanssa, joiden tarkoituksena on kääntää tukahduttava TME, todennäköisesti vaikuttavat. Lopuksi jotkin tiedot osoittivat, että mikrobiotalla saattoi olla vain adjuvanttirooli muiden syöpähoitojen läsnä ollessa [27, 84], kun taas joissakin tutkimuksissa havaittiin, että suoliston kommensaalit pystyivät vaikuttamaan kasvaimen kasvuun itsenäisesti [33, 138]. Vielä ei ole päätetty, voivatko jotkin aiemmissa tutkimuksissa "hyödyttömäksi" pidetyt lajit vaikuttaa, kun ne yhdistetään muihin tavanomaisiin hoitoihin. Kaiken kaikkiaan olemassa oleva todiste on vain "jäävuoren huippu" mikrobiomin ja kasvaimen valvonnan välisestä vaikeasta verkostosta. Huolimatta uusista tiedoista, jotka vahvistavat mikrobiotan manipuloinnin potentiaalin kliinisten tulosten parantamisessa, tämän vuorovaikutuksen taustalla olevat mekanismit on ymmärrettävä selkeämmin, ennen kuin suoliston mikrobiota voidaan ottaa kliiniseen käytäntöön adjuvanttihoitona, mikä on myös haaste nykyisessä ja tulevassa työssä.

Taulukko 3 Meneillään olevat kliiniset tutkimukset, joissa tutkitaan suoliston mikrobiomiinterventioiden ja immunoterapian välistä yhteyttä

Taulukko 3 Meneillään olevat kliiniset tutkimukset, joissa tutkitaan suoliston mikrobiomiinterventioiden ja immunoterapian välistä yhteyttä (jatkuu)

Viitteet

1. Demaria O, Cornen S, Daeron M, Morel Y, Medzhitov R, Vivier E. Harnessing innate immunity in cancertherapy. Luonto. 2019;574(7776):45–56.

2. Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, et ai. Synnynnäinen vai adaptiivinen immuniteetti? Esimerkki luonnollisista tappajasoluista. Tiede. 2011;331(6013):44–9.

3. Chen DS, Mellman I. Onkologia kohtaa immunologian: syöpä-immuniteettisykli. Immuniteetti. 2013;39(1):1–10.

4. Nishida A, Inoue R, Inatomi O, Bamba S, Naito Y, Andoh A. Suoliston mikrobiota tulehduksellisen suolistosairauden patogeneesissä. Clin J Gastroenterol. 2018;11(1):1–10.

5. Cammarota G, Ianiro G, Gasbarrini A. Ulosteen mikrobiston siirto Clostridium difficile -infektion hoitoon systemaattinen katsaus. J Clin Gastroenterol. 2014;48(8):693–702.

6. Ding X, Li Q, Li P, Zhang T, Cui B, Ji G, et ai. Ulosteen mikrobiotasiirron pitkäaikainen turvallisuus ja tehokkuus aktiivisessa haavaisessa paksusuolentulehduksessa. Huumeiden turvallisuus. 2019; 42(7):869–80.

7. Abed J, Emgard JEM, Zamir G, Faroja M, Almogy G, Grenov A, et ai. Fap2 välittää Fusobacterium nucleatum -kolorektaalisen adenokarsinooman rikastumista sitoutumalla kasvaimen ilmentämään Gal-GalNAc:iin. Soluisäntämikrobi. 2016; 20(2): 215–25.

8. Ahn J, Sinha R, Pei Z, Dominianni C, Wu J, Shi J et ai. Ihmisen suoliston mikrobiomi ja paksusuolen syövän riski. JNCI-J Natl Cancer I. 2013; 105(24): 1907–11.

9. Mima K, Nishihara R, Qian ZR, Cao Y, Sukawa Y, Nowak JA et ai. Fusobacterium nucleatum paksusuolen karsinoomakudoksessa ja potilaan ennuste. Gut. 2016;65(12):1973–80.

10. Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, Dreolini L, Krzywinski M, Strauss J, et ai. Fusobacterium nucleatum -infektio on yleistä ihmisen kolorektaalisyövässä. Genome Res. 2012;22(2):299–306.

11. Ponziani FR, Bhoori S, Castelli C, Putignani L, Rivoltini L, Del Chierico F, et ai. Hepatosellulaarinen syöpä liittyy suoliston mikrobiotaprofiiliin ja tulehdukseen alkoholittomassa rasvamaksasairaudessa. Hepatologia. 2019;69(1):107–20.

12. Kawahara T, Takahashi T, Oishi K, Tanaka H, ​​Masuda M, Takahashi S, et ai. Bifidobacterium longum MM-2:n peräkkäinen oraalinen antaminen parantaa puolustusjärjestelmää influenssavirusinfektiota vastaan ​​tehostamalla luonnollista tappajasolujen aktiivisuutta hiiren mallissa. Microbiol Immunol. 2015;59(1):1–12.

13. DeNardo DG, Ruffell B. Makrofagit kasvainimmuniteetin ja immunoterapian säätelijöinä. Nat Rev Immunol. 2019;19(6):369–82.

14. Noy ​​R, Pollard JW. Kasvaimeen liittyvät makrofagit: mekanismeista hoitoon (osa 41, s. 49, 2014). Immuniteetti. 2014;41(5):866.

15. Qian B, Pollard JW. Makrofagien monimuotoisuus lisää kasvaimen etenemistä ja etäpesäkkeitä. Cell. 2010;141(1):39–51.

16. Li Q, Ma L, Shen S, Guo Y, Cao Q, Cai X, et ai. Suoliston dysbakterioosin aiheuttama IL-25 edistää HCC:n kehittymistä makrofagien vaihtoehtoisen aktivoinnin kautta kasvaimen mikroympäristössä. J Exp Clin Canc Res. 2019; 38(303).

17. Li R, Zhou R, Wang H, Li W, Pan M, Yao X, et ai. Suoliston mikrobiotan stimuloima katepsiini K:n eritys välittää TLR4-riippuvaista M2-makrofagien polarisaatiota ja edistää kasvaimen etäpesäkkeitä paksusuolensyövässä. Solukuoleman ero. 2019;26(11):2447–63.

18. Deng H, Li Z, Tan Y, Guo Z, Liu Y, Wang Y, et ai. Uusi Bacteroides fragilis -kanta tehostaa fagosytoosia ja polarisoi M1-makrofageja. Sci Rep-UK. 2016; 6(29401).

19. Groth C, Hu X, Weber R, Fleming V, Altevogt P, Utikal J, et ai. Myeloidista peräisin olevien suppressorisolujen (MDSC) välittämä immunosuppressio kasvaimen etenemisen aikana. Britti J Syöpä. 2019; 120(1):16–25.

20. Meyer C, Sevko A, Ramacher M, Bazhin AV, Falk CS, Osen W, et ai. Krooninen tulehdus edistää myeloidista johdettua suppressorisolujen aktivaatiota estäen kasvaintenvastaisen immuniteetin siirtogeenisessä hiiren melanoomamallissa. P Natl Acad Sci USA. 2011;108(41):17111–6.

21. Orberg ET, Fan H, Tam AJ, Dejea CM, Shields CED, Wu S, et ai. Enterotoksigeenisen Bacteroides fragilis -indusoidun hiiren paksusuolen tuumorigeneesin myelooinen immuunijärjestelmä. Mucosal Immunol. 2017;10(2):421–33.

22. Malmberg K, Carlsten M, Bjorklund A, Sohlberg E, Bryceson YT, Ljunggren H. Natural killer cell-mediated immunosurveillance of human cancer. Semin Immunol. 2017;31(SI):20–9.

23. Guillerey C, Huntington ND, Smyth MJ. Luonnollisten tappajasolujen kohdistaminen syövän immunoterapiassa. Nat Immunol. 2016;17(9):1025–36.

24. Wu Y, Ding Y, Tanaka Y, Shen L, Wei C, Minato N, et ai. Gamma-delta-T-solut ja niiden mahdollisuudet immunoterapiaan. Int J Biol Sei. 2014;10(2):119–48.

25. Zhou Q, Wu F, Pang L, Zhang T, Chen Z. Gamma-delta-T-solujen rooli maksasairauksissa ja sen suhde suoliston mikrobiotaan. World J Gastroenterol. 2020;26(20):2559–69.

26. Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, Smith L, Bouladoux N, Weingarten RA, et ai. Commensaaliset bakteerit säätelevät syövän hoitovastetta moduloimalla kasvaimen mikroympäristöä. Tiede. 2013;342(6161):967–70.

27. Daillere R, Vetizou M, Waldschmitt N, Yamazaki T, Isnard C, Poirier-Colame V, et ai. Enterococcus hirae ja Barnesiella intestinihominis edistävät syklofosfamidin aiheuttamia terapeuttisia immunomodulatorisia vaikutuksia. Immuniteetti. 2016;45(4):931–43.

28. Gur C, Ibrahim Y, Isaacson B, Yamin R, Abed J, Gamliel M, et ai. Fusobacterium nucleatumin Fap2-proteiinin sitoutuminen ihmisen estävään TIGIT-reseptoriin suojaa kasvaimia immuunisoluhyökkäykseltä. Immuniteetti. 2015;42(2):344–55.

29. Jin Y, Dong H, Xia L, Yang Y, Zhu Y, Shen Y, et ai. Suoliston mikrobiomin monimuotoisuus liittyy suotuisiin vasteisiin anti-ohjelmoidun kuoleman 1 immunoterapiaan kiinalaisilla potilailla, joilla on NSCLC. J Thorac Oncol. 2019;14(8):1378–89.

30. D'Alessandro G, Antonangeli F, Marrocco F, Porzia A, Lauro C, Santoni A, et ai. Suoliston mikrobiotan muutokset vaikuttavat gliooman kasvuun ja synnynnäisiin immuunisoluihin, jotka osallistuvat kasvaimen immuunivalvontaan hiirillä. Eur J Immunol. 2020;50(5):705–11.

31. Fu C, Jiang A. Dendriittisolut ja CD8 T-soluimmuniteetti kasvaimen mikroympäristössä. Front Immunol. 2018;9(3059).

32. Vetizou M, Pitt JM, Daillere R, Lepage P, Waldschmitt N, Flament C, et ai. Syövän vastainen immunoterapia CTLA-4-salpauksella perustuu suoliston mikrobiotaan. Tiede. 2015; 350(6264):1079–84.

33. Sivan A, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, Earley ZM, et ai. Commensal Bifidobacterium edistää kasvaintenvastaista immuniteettia ja helpottaa anti-PD-L1-tehokkuutta. Tiede. 2015; 350(6264):1084–9.

34. Janco JMT, Lamichhane P, Karyampudi L, Knutson KL. Kasvaimeen tunkeutuvat dendriittisolut syövän patogeneesissä. J Immunol. 2015;194(7):2985–91.

35. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y, et ai. Määritelty kommensaalinen konsortio saa aikaan CD8 T-soluja ja syövänvastaisen immuniteetin. Luonto. 2019;565(7741):600–5.

36. Matson V, Fessler J, Bao R, Chongsuwat T, Zha Y, Alegre M, et ai. Kommensaalinen mikrobiomi liittyy anti-PD-1-tehokkuuteen metastaattisilla melanoomapotilailla. Tiede. 2018;359(6371):104–8.

37. Jenkins SV, Robeson MSI, Griffin RJ, Quick CM, Siegel ER, Cannon MJ, et ai. Ruoansulatuskanavan dysbioosi lisää distaalisen kasvaimen etenemistä estämällä leukosyyttikaupan. Cancer Res. 2019;79(23):5999–6009.

38. Tanaka A, Sakaguchi S. Sääntely-T-solut syövän immunoterapiassa. Cell Res. 2017;27(1):109–18.

39. Li F, Sun Y, Huang J, Xu W, Liu J, Yuan Z. CD4/CD8+T-solut, DC-alajoukot, Foxp3- ja IDO-ilmentyminen ovat mahasyövän ennusteen ennustavia indikaattoreita. Cancer Med-USA. 2019;8(17):7330–44.

40. Shang B, Liu Y, Jiang S, Liu Y. Kasvaimeen infiltroituvien FoxP3(+)-säätely-T-solujen ennustearvo syövissä: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Sci RepUK. 2015;5(15179).

41. Chaput N, Lepage P, Coutzac C, Soularue E, Le Roux K, Monot C, et ai. Perustason suoliston mikrobiota ennustaa kliinisen vasteen ja paksusuolentulehduksen ipilimumabilla hoidetuilla metastasoituneilla melanoomapotilailla. Ann Oncol. 2017;28(6):1368–79.

42. Shalapour S, Font-Burgada J, Di Caro G, Zhong Z, Sanchez-Lopez E, Dhar D, et ai. Immunosuppressiiviset plasmasolut estävät T-soluista riippuvaisen immunogeenisen kemoterapian. Luonto. 2015;521(7550):94–235.

43. Tadmor T, Zhang Y, Cho H, Podack ER, Rosenblatt JD. B-lymfosyyttien puuttuminen vähentää T-säätelysolujen määrää ja toimintaa ja tehostaa kasvainten vastaista vastetta hiiren kasvainmallissa. Cancer Immunol Immun. 2011;60(5):609–19.

44. Kim M, Kim CH. Humoraalisen immuniteetin säätely suoliston mikrobituotteiden avulla. Suoliston mikrobit. 2017;8(4):392–9.

45. Honda K, Littman DR. Mikrobiota adaptiivisessa immuunihomeostaasissa ja taudeissa. Luonto. 2016;535(7610):75–84.

46. ​​Kawamoto S, Tran TH, Maruya M, Suzuki K, Doi Y, Tsutsui Y et ai. Estoreseptori PD-1 säätelee IgA:n valintaa ja bakteerien koostumusta suolistossa. Tiede. 2012;336(6080):485–9.

47. Suzuki K, Meek B, Doi Y, Muramatsu M, Chiba T, Honjo T, et ai. Segmentoitujen rihmabakteerien poikkeava laajentuminen IgA-puutteellisessa suolistossa. P Natl Acad Sci USA. 2004;101(7):1981–6.

48. Mishima Y, Oka A, Liu B, Herzog JW, Eun CS, Fan T, et ai. Mikrobiota ylläpitää paksusuolen homeostaasia aktivoimalla TLR2/MyD88/PI3K-signalointia IL-10--säätelyä tuottavissa B-soluissa. J Clin Invest. 2019;129(9):3702–16.

49. Ramakrishna C, Kujawski M, Chug H, Li L, Mazmanian SK, Cantin EM. Bacteroides fragilis -polysakkaridi A indusoi IL-10:a erittävät B- ja T-solut, jotka estävät virusten enkefaliittia. Nat Commun. 2019;10(2153).

50. Miyara M, Yoshioka Y, Kitoh A, Shima T, Wing K, Niwa A, et ai. FoxP3-transkriptiotekijää ilmentävien ihmisen CD4(+)-T-solujen toiminnallinen rajaamis- ja erilaistumisdynamiikka. Immuniteetti. 2009;30(6):899–911.

51. Saito T, Nishikawa H, Wada H, Nagano Y, Sugiyama D, Atarashi K, et ai. Kaksi FOXP3(+)CD4(+)-T-solualapopulaatiota hallitsee selkeästi kolorektaalisyöpien ennustetta. Nat Med. 2016; 22(6):679.

52. Fleming C, Morrissey S, Cai Y, Yan J. Gamma delta T Cells: Unexpected Regulators of Cancer Development and Progression. Trendit Syöpä. 2017; 3(8):561–70.

53. Lo Presti E, Toia F, Oieni S, Buccheri S, Turdo A, Mangiapane LR, et ai. Levysolukasvaimet värväävät gamma-delta-T-soluja, jotka tuottavat joko IL17- tai IFN-gammaa kasvainvaiheesta riippuen. Cancer Immunol Res. 2017; 5(5):397–407.

54. Cheng M, Qian L, Shen G, Bian G, Xu T, Xu W, et ai. Mikrobiota moduloi tuumorin immuunijärjestelmää keuhkoissa gamma-delta T17 -immuunisoluista riippuvaisen mekanismin kautta. Cancer Res. 2014;74(15):4030–41.

55. Schwabe RF, Greten TF. Suoliston mikrobiomi HCC:ssä - Mekanismit, diagnoosi ja hoito. J Hepatol. 2020;72(2SI):230–8.

56. Wolf MJ, Adili A, Piotrowitz K, Abdullah Z, Boege Y, Stemmer K, et ai. Maksansisäisten CD8(+) T-solujen ja NKT-solujen metabolinen aktivaatio aiheuttaa alkoholitonta steatohepatiittia ja maksasyöpää hepatosyyttien välisen keskustelun kautta. Syöpäsolu. 2014;26(4):549–64.

57. Li J, Sung CYJ, Lee N, Ni Y, Pihlajamaki J, Panagiotou G, et ai. Probioottien moduloitu suoliston mikrobiota estää maksasolusyövän kasvua hiirillä. P Natl Acad Sci USA. 2016;113(9):E1306–15.

58. Verma R, Lee C, Jeun E, Yi J, Kim KS, Ghosh A, et ai. Bifidobacterium bifidumin solupinnan polysakkaridit indusoivat Foxp3(+)-säätely-T-solujen muodostumista. Sci Immunol. 2018;3(aat697528).

59. Kostic AD, Chun E, Robertson L, Glickman JN, Gallini CA, Michaud M, et ai. Fusobacterium nucleatum tehostaa suoliston kasvainten muodostumista ja moduloi tuumori-immuunimikroympäristöä. Soluisäntämikrobi. 2013;14(2):207–15.

60. Rutkowski MR, Stephen TL, Svoronos N, Allegrezza MJ, Tesone AJ, Perales Puchalt A, et ai. Mikrobiohjattu TLR5-Riippuvainen signalointi hallitsee distaalista pahanlaatuista etenemistä kasvainta edistävän tulehduksen kautta. Syöpäsolu. 2015;27(1):27–40.

61. Yu L, Schwabe RF. Suoliston mikrobiomi ja maksasyöpä: mekanismit ja kliininen käännös. Nat Rev Gastro Hepat. 2017;14(9):527–39.

62. Ren Z, Li A, Jiang J, Zhou L, Yu Z, Lu H, et ai. Suoliston mikrobiomianalyysi työkaluna kohdistetuille ei-invasiivisille biomarkkereille varhaisessa hepatosellulaarisessa karsinoomassa. Gut. 2019;68(6):1014–23.

63. Paik YH, Schwabe RF, Bataller R, Russo MP, Jobin C, Brenner DA. Toll-like reseptori 4 välittää bakteerilipopolysakkaridin tulehdussignaalia ihmisen maksan tähtisoluissa. Hepatologia. 2003;37(5):1043–55.

64. Seki E, De Minicis S, Oesterreicher CH, Kluwe J, Osawa Y, Brenner DA, et ai. TLR4 tehostaa TGF-beeta-signalointia ja maksafibroosia. Nat Med. 2007; 13(11):1324–32.

65. Alfaro C, Teijeira A, Onate C, Perez G, Sanmamed MF, Pilar Andueza M, et ai. Kasvaimen tuottama interleukiini-8 houkuttelee ihmisen myeloidista peräisin olevia suppressorisoluja ja saa aikaan neutrofiilien ekstrasellulaaristen ansojen (NET) ekstruusiota. Clin Cancer Res. 2016;22(15):3924–36.

66. Ji J, Eggert T, Budhu A, Forgues M, Takai A, Dang H, et ai. Maksan tähtisolujen ja monosyyttien vuorovaikutus vaikuttaa hepatosellulaarisen karsinooman huonoon ennusteeseen. Hepatologia. 2015;62(2):481–95.

67. Loo TM, Kamachi F, Watanabe Y, Yoshimoto S, Kanda H, Arai Y, et ai. Suolen mikrobiota edistää liikalihavuuteen liittyvää maksasyöpää PGE(2)-välitteisen kasvaintenvastaisen immuniteetin suppression kautta. Cancer Discov. 2017;7(5):522–38.

68. Yoshimoto S, Loo TM, Atarashi K, Kanda H, Sato S, Oyadomari S, et ai. Liikalihavuuden aiheuttama suoliston mikrobien metaboliitti edistää maksasyövän kehittymistä vanhenevan erityksen kautta. Luonto. 2013;499(7456):97–101.

69. Rutkowski MR, Conejo-Garcia JR. Koolla ei ole väliä: kommensaaliset mikro-organismit muodostavat kasvaimia edistäviä tulehdusta ja kasvainten vastaista immuniteettia. Oncoscience. 2015;2(3):239–46.

70. Zhou L, Zhang M, Wang Y, Dorfman RG, Liu H, Yu T, et ai. Faecalibacterium prausnitzii tuottaa butyraattia ylläpitämään Th17/Treg-tasapainoa ja parantamaan paksusuolentulehdusta estämällä histonideasetylaasia 1. Inflamm Bowel Dis. 2018;24(9):1926–40.

71. Ji J, Shu D, Zheng M, Wang J, Luo C, Wang Y et ai. Mikrobien metaboliittibutyraatti helpottaa M2-makrofagien polarisaatiota ja toimintaa. Sci Rep-UK. 2016; (6, 24838).

72. Takahashi D, Hoshina N, Kabumoto Y, Maeda Y, Suzuki A, Tanabe H, et ai. Mikrobiotasta peräisin oleva butyraatti rajoittaa autoimmuunivastetta edistämällä follikulaaristen säätely-T-solujen erilaistumista. Biolääketiede. 2020; 58(102913).

73. Singh N, Gurav A, Sivaprakasam S, Brady E, Padia R, Shi H, et ai. Gpr109a:n, niasiinireseptorin ja kommensaalisen metaboliittibutyraatin, aktivointi estää paksusuolen tulehdusta ja karsinogeneesiä. Immuniteetti. 2014; 40(1): 128–39.

74. Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly-Y M, et ai. Mikrobien aineenvaihduntatuotteet, lyhytketjuiset rasvahapot säätelevät paksusuolen T-reg-solujen homeostaasia. Tiede. 2013;341(6145):569–73.

75. Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, Endo TA, Nakato G, Takahashi D, et ai. Kommensaalinen mikrobiperäinen butyraatti indusoi paksusuolen säätely-T-solujen erilaistumista. Luonto. 2013;504(7480):446–50.

76. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, DeRoos P, et ai. Kommensaalibakteerien tuottamat aineenvaihduntatuotteet edistävät perifeeristä säätelevää T-solujen muodostumista. Luonto. 2013;504(7480):451–5.

77. Kespohl M, Vachharajani N, Luu M, Harb H, Pautz S, Wolff S, et ai. Mikrobien metaboliittibutyraatti indusoi Th{1}}assosioituneiden tekijöiden ilmentymistä CD4(+)-T-soluissa. Front Immunol. 2017;8(1036).

78. Wahlstrom A, Sayin SI, Marschall H, Backhed F. Suoliston ylikuuluminen sappihappojen ja mikrobiston välillä ja sen vaikutus isäntäaineenvaihduntaan. Cell Metab. 2016;24(1):41–50.

79. McMahan RH, Wang XX, Cheng LL, Krisko T, Smith M, El Kasmi K, et ai. Sappihapporeseptorin aktivointi moduloi maksamonosyyttien toimintaa ja parantaa alkoholitonta rasvamaksasairauksia. J Biol Chem. 2013; 288(17):11761–70.

80. Calmus Y, Poupon R. Makrofagien toiminnan ja synnynnäisen immuniteetin muokkaaminen sappihapoilla: Mekanismit ja vaikutus kolestaattisissa maksasairauksissa. Clin Res Hepatol Gas. 2014;38(5):550–6.

81. Ma C, Han M, Heinrich B, Fu Q, Zhang Q, Sandhu M, et ai. Suoliston mikrobiomivälitteinen sappihappometabolia säätelee maksasyöpää NKT-solujen kautta. Tiede. 2018;360(eaan59316391).

82. Nair S, Dhodapkar MV. Luonnolliset tappaja-T-solut syövän immunoterapiassa. Front Immunol. 2017;8(1178).

83. Cohen NR, Brennan PJ, Shay T, Watts GF, Brigl M, Kang J et ai. Jaetut ja erilliset transkriptio-ohjelmat ovat iNKT-solujen hybridiluonteen taustalla. Nat Immunol. 2013;14(1):90–9.

84. Viaud S, Saccheri F, Mignot G, Yamazaki T, Daillere R, Hannani D, et ai. Suoliston mikrobiota muokkaa syklofosfamidin syövänvastaisia ​​​​immuunivaikutuksia. Tiede. 2013;342(6161):971–6.

85. Rong Y, Dong Z, Hong Z, Jin Y, Zhang W, Zhang B, et ai. Reaktiivisuus Bifidobacterium longumia ja Enterococcus hiraeta kohtaan osoittaa vahvan CD8(+) T-soluvasteen ja paremman ennusteen HBV:hen liittyvässä hepatosellulaarisessa karsinoomassa. Exp Cell Res. 2017;358(2):352–9.

86. Zitvogel L, Ayyoub M, Routy B, Kroemer G. Microbiome and Anticancer Immunosurveillance. Cell. 2016;165(2):276–87. 87. Schildberg FA, Klein SR, Freeman GJ, Sharpe AH. B7-CD28-ligandi-reseptoriperheen rinnakkaisinhibitioreitit. Immuniteetti. 2016;44(5):955–72.