Endosytoosin ja autofagian GTP-energiariippuvuus ikääntyvissä aivoissa ja Alzheimerin taudissa

Abstrakti

Lisääntynyt kiinnostus ikääntymiseen jaAlzheimerin tauti(AD) liittyvät häiriöt aivojen autofagiassa herättävät tärkeitä kysymyksiä säätelystä ja hoidosta. Koska monet endosytoosin ja autofagian vaiheet riippuvat GTPaaseista, tarvitaan uusia solujen GTP-tasojen mittauksiaarvioida ikääntymisen ja AD:n energiasääntelyä. Ratiometristen GTP-anturien (GEVALS) viimeaikainen kehitys ja havainnot siitä, että GTP-tasot eivät ole homogeenisia solujen sisällä, nostavatGTPaasien säätelyyn liittyvät uudet kysymyksetGTP:n paikallisen saatavuuden mukaan. Tässä katsauksessa korostammeGTP:n metaboliasuhteessa Rab GTPaasiin, jotka osallistuvat varhaisten endosomien, myöhäisten endosomien muodostumiseen ja lysosomaaliseen kuljetukseen vaurioituneen lastin autofagisen hajoamisen suorittamiseksi. Spesifiset GTPaasit säätelevät makroautofagiaa (mitofagiaa), mikroautofagiaa ja kaperonivälitteistä autofagiaa (CMA). Johtopäätöksenä paikalliset GTP-tasot säätelevät autofagiaa, elleivät liikaa. Lisää kontrollitasoja määrää solun redox-tila, mukaan lukien tioredoksiinin osallistuminen. Koko tässä katsauksessa painotammeikään liittyvistä muutoksistase voisiedistää GTP:n ja AD:n puutteita. Teemme lopuksi näkymät GTP-tasojen kohottamiseksi ja ikään liittyvien oksidatiivisten redox-muutosten kääntämiseksi autofagian palauttamiseksi. Siksi GTP-tasot voisivat säädellä lukuisia endosytoosiin, autofagiaan ja vesikulaariseen kauppaan osallistuvia GTPaaseja. Ikääntyessä metabolinen sopeutuminen istuvaan elämäntapaan voi heikentää mitokondrioiden toimintaa ja tuottaa vähemmän GTP- ja redox-energiaa amyloidin jatau-proteostaasi, synaptinen toiminto, jatulehdus.

Avainsanat GTP · Energetiikka · Autofagia · MitofagiaEndosytoosi· Lysosomit ·Alzheimerin tauti · Ikääntyminen

Napsauta tästä saadaksesi herbal Cistanhea Alzheimerin taudin hoitoon

GTP, toinen energiavaluutta, ikääntymisessä ja AD

Korkeaenergisten molekyylien ATP ja GTP synteesi riippuvat molemmat NAD plus /NADH:n redox-tilasta ja niiden riittävistä pitoisuuksista. ATP-synteesiä glykolyysistä saa ensisijaisesti NAD:n oksidatiivisesta voimasta sekä vaikutuksesta pelkistäviä sokereita vastaan. ATP-synteesi oksidatiivisella fosforylaatiolla mitokondrioissa saa voimansa NADH:n tuotosta TCA-syklissä pyruvaatin, glyserolin tai rasvahappojen pelkistämiseksi hapen ollessa elektroninkuljetusketjun terminaalisen elektronin vastaanottaja. Merkitttömät tutkimuksemme elävillä rotan tai hiiren aivotursohermosoluilla osoittavat ikään liittyvän NAD:n ja NADH:n ehtymisen, mikä saattaa heikentää ATP:n ja GTP:n synteesiä [1–4]. Tämä ehtyminen paheni entisestään ihmisen beeta-amyloidin ja tau:n siirtogeenejä kantavien hiirten neuroneissa. Lisäksi TCA-syklin entsyymien post mortem -analyysi osoitti jopa 40 prosentin heikentymistä AD-aivojen TCA-syklin entsyymeissä verrattuna ikäsovitettuihin kontrolleihin [5]. Siten ikään liittyvä NAD plus:n ja NADH:n energinen ehtyminen TCA-entsyymien aktiivisuuden AD:hen liittyvän mitokondrion heikkenemisen lisäksi voisi vaikuttaa paikallisesti ATP- ja GTP-tasoihin, vaikka niiden bulkkipitoisuudet olisivat vähäisiä.

GTP-hydrolyysistä saatava energia on sama kuin ATP-hydrolyysissä, mutta GTP:tä hyödynnetään eri tarkoituksiin kuin ATP:tä tiettyjen entsyymien selektiivisyyden vuoksi. GTP-pitoisuudet soluissa ovat keskimäärin kymmenen kertaa pienemmät kuin millimolaarinen ATP. GTP on useiden energiariippuvaisten solujen proteiinisynteesin ja vesikulaariliikenteen pääsäätelijä, joihin liittyy endosytoosi ja autofagia. Arvioitu solujen GTP:n kokonaispitoisuus nisäkässoluissa on välillä 250–700 μM [6], mutta vapaa GTP syöpäsolujen ulkonemissa on lähempänä 30 μM [7]. Tärkeimmät GTP:n tuottamat proteiinit sisältävät dynamiinit kalvofissiota ja -fuusiota varten, pienet säätelevät GTPaasit ja mikrotubulukset, kuten alla on kuvattu. Sen lisäksi, että IDMPH2 tekee de novo -synteesiä inosiinista ja GMPS:n ksantosiinista, GTP:n solulähteet ovat ensisijaisesti paikallisia nukleosididifosfaattikinaaseja (NDPK:ita) ei-metastaattisista geeneistä (NME; joskus kutsutaan nimellä NM23), jotka muuttavat ATP:n GTP:ksi [8]. NME-geeniperheeseen kuuluu vähintään kymmenen jäsentä, mutta vain neljällä ensimmäisellä on nukleosididifosfaattikinaasiaktiivisuutta. Allen Brain Atlasin mukaan NME1 - 4 ekspressoituvat voimakkaasti ja selektiivisesti hiiren ja ihmisen aivoturskassa, jossa muisti on heikentynyt AD:ssa. NME1–3 ovat sytoplasmisia, kun taas NME4 on mitokondrioita. Koska ikääntyminen ja AD vaikuttavat sekä erillisiin endosytoosi- että autofagiaprosesseihin, oletamme, että muutokset ylävirtaan vaikuttavat molempiin, mahdollisesti ikään ja AD:hen liittyviin seurauksiin GTP-tasojen rajoittamisesta näissä amyloidikriittisissä toiminnoissa.

GTP-tasojen mittaus

Vaikka GTP säätelee useita solun eloonjäämisen kannalta tärkeitä prosesseja, GTP-tasojen mittaaminen elävässä solussa fysiologisissa ja patologisissa olosuhteissa on vaikeaa korkean vaihtuvuuden ja sekä proteiiniin sitoutuneen että vapaan tilan olemassaolon vuoksi. Bianchi-Smira glia et ai. [9] kuvasivat uuden geneettisesti koodatun GTP-anturin (GEVAL), joka perustuu keltaiseen fluoresoivaan proteiiniin, joka havaitsee ratiometriset muutokset GTP-vapaassa ja GTP:hen sitoutuneessa pitoisuudessa in vitro ja in vivo. Äskettäin sama ryhmä raportoi mekanismista GTPaasi Rac1:n säätelyyn ihmisen melanoomasolulinjan soluinvaasiossa paikallisen GTP-tuotannon ohjaamana [7] ja tarkasteli menetelmäänsä [10]. Kuten tässä katsauksessa näemme, GTP:llä on ratkaiseva rooli endosytoosin ja amyloidin käsittelyyn liittyvän autofagian aikana. Tällä hetkellä tutkimme ikään liittyviä GTP-muutoksia A:n prosessoinnissa kolminkertaisen siirtogeenisen 3xTg-AD-hiiren aivotursohermosolujen primääriviljelmissä ja sen vaikutusta autofagian muutoksiin. Kuvio 1 esittää alustavat tulokset GEVAL530-transfektiosta primaarisiin aikuisten hermosoluihin tästä AD-hiirimallista verrattuna ei-siirtogeenisiin hiiren hermosoluihin. Kuten Bianchi-Smiraglia et ai. [7], näemme epäyhtenäisen GTP:n jakautumisen soman prosesseissa ja reunoissa, kun mitataan vapaata GTP:tä (kuva 1Aa), ja 3xTg-AD-neuroneissa on alhaisemmat vapaat GTP-tasot (kuva 1Ac). Kuten osiossa 10 on kuvattu, näiden hermosolujen esikäsittely NAD plus -prekursorilla, nikotiiniamidilla, nosti vapaan GTP:n tasoja (kuvio 1Ab, d). Näissä kokeissa käytetty 530-µM Kd GEVAL530:lle viittaa siihen, että paikallinen vapaa GTP-pitoisuus on muutaman kerran 530 µM:n sisällä. Kuvassa 1B tutkimme sitoutunutta GTP:tä, joka näyttää lokalisoituvan rakkuloihin ja lisääntyneen nikotiiniamidin vaikutuksesta (kuvio 1Bf, h), erityisesti 3xTg AD-neuroneissa. Alustavat todisteet osoittavat, että NME1 siRNA:lla käsitellyt neuronit alentavat vapaata GTP-tasoaan (Santana Martinez, julkaisematon). Lisätutkimukset aikuisten hermosoluilla eri ikäryhmissä määrittävät GTP-puutteiden ikäriippuvuuden ja kyvyn korjata niitä NAD plus -prekursoreiden avulla. Ottaen huomioon GTP:n keskeisen roolin endosytoosin ja autofagian vesikulaarisissa kuljetusprosesseissa ja tämä alustava näyttö GTP:n muutoksista AD:n kaltaisella genetiikalla, seuraavat osiot tarjoavat yksityiskohtia näistä prosesseista ja ikääntymisen ja Alzheimerin taudin vaikutuksista niihin. Tämän katsauksen tulos korostaa tarvetta uusille menetelmille, kuten GEVAL-koettimille, joilla mitataan suoraan muutoksia sitoutuneessa ja vapaassa GTP:ssä ja kokonais-GTP-pitoisuudessa.

Kuva 1 Suhteelliset GTP-mittaukset hiiren primäärisissä aivotursohermosoluissa keski-ikäisistä hiiristä, jotka on transfektoitu GEVAL530-sensorilla. Hermosolujen vääränväriset pikselikohtaiset ratiometriset kuvat osoittavat epäyhtenäisiä GTP-jakaumia. (a) Ylimääräinen vapaa-GTP/sidottu-GTP keski-iässä (14 kk) ei-siirtogeenisessä (NTg) reunoilla ja apikaalisessa dendriittissä verrattuna (c) keski-ikäiseen (10 kk) 3xTg-AD-hermosoluon. (b, d) Lisäys vapaassa GTP:ssä neuroneissa, joita on käsitelty 2 mM nikotiiniamidilla 24 tunnilla. (e, g) Käsittelemättömissä hermosoluissa on vesikulaariin sitoutunutta GTP:tä, joka lisääntyy (f, h) neuroneissa, joita on käsitelty 2 mM nikotiiniamidilla 24 tunnissa

Endosytoosi: GTP-riippuvuus ikääntymisessä ja AD

Endosytoosiprosessissa solu sisäistää makromolekyylejä ja ligandiin sitoutuneita reseptoreita ja pintaproteiineja, mukaan lukien amyloidiprekursoriproteiini (APP) [11] (kuvio 2A). Kahdesta pääasiallisesta endosyyttireitistä plasmakalvoon upotettu APP-otto tapahtuu enimmäkseen klatriinivälitteisen oton kautta (kuva 2B.1) sen sijaan, että se välittäisi kolesterolia sisältävistä laastareista (kuva 2B.2). Kuitenkin hydrofobinen A jakautuu kolesterolipitoisiksi lipidilauttojen laikkuiksi plasmakalvossa, minkä jälkeen ne ottavat sisäänsä caveolareittiä [12] (kuvio 2B.2). Molemmissa tapauksissa dynamiini-GTPaasikompleksit kerääntyvät invaginaatioon katalysoimaan GTP-riippuvaista kalvon kaarevuutta lopullista fuusiota varten ja kypsien vesikkeleiden vapautumista plasmamembraanista [13–15]. Paikallista GTP-polttoainetta katalysoivat NME1- ja 2-nukleotidifosfaattikinaasit, jotka sitoutuvat dynamiiniin [16]. Varhainen endosomin Rab5 GTPaasi -päätös eksosytoosiin ja reseptorin kierrätykseen tai transformaatio myöhäiseen endosomin Rab7 GTPaasiin hajoamista varten.

Rab5 GTPaasia pidetään varhaisen endosomin markkerina [17]. Rab5-proteiinia on plasmakalvossa, klatriinilla päällystetyissä vesikkeleissä ja varhaisissa endosomeissa (kuvio 2). Huntingtonin taudin solu- ja fy-malleissa Rab5 osallistuu autofagosomien muodostumiseen säätelemään autofagiaa ja eliminoimaan myrkyllisen mutantti huntingtiinin [18]. Rab5:n esto vähentää autofagiaa säätelevien proteaasien Atg5-Atg12-konjugaatiota, mikä johtaa autofagosomien muodostumisen vähenemiseen. Atg12-Atg5-konjugaatti edistää Atg8:n lipidaatiota, ja lipidoitu Atg8 helpottaa autofagosomien muodostumista ja selektiivistä lastin tunnistamista autofagian aikana [19].

Toinen Rab{0}}välitteiseen autofagiaan vaikuttava tekijä on fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi (PI3K). PI3-kinaasikompleksi estää autofagiaa aktivoimalla Akt/mTOR-signalointireitin [20]. PI3K-kompleksin P110-alayksikkö säätelee Vps34-kompleksin katalyyttistä aktiivisuutta edistääkseen PI3P:n muodostumista [21]. Tämä vaihe on välttämätön autofagosomien muodostumiselle. P110 edistää siirtymistä Rab{12}} GDP:stä Rab5-GTP:hen. P110:n yli-ilmentyminen lieventää autofagista puutetta Rab5:stä, Vps34:stä ja Beclin1:stä koostuvan makromolekyylikompleksin aktivoitumisen jälkeen, mikä puolestaan ​​johtaa autofagosomien muodostumiseen [22]. Näiden spesifisten proteiinien kohdistaminen voi selventää terapeuttisia keinoja AD-patologian heikentämiseksi.

Kuvio 2 Amyloidiprekursoriproteiinin (APP) endosytoosi. 770 tähteen APP-proteiinin N-terminaalinen osa, jossa on aggregaatioalttiiden A:n vihreä varjostus, vaatii katkaisun BACE- ja Gamma-peptidaasien toimesta. B APP:n endosytoosi. (1) Plasmakalvon sisäänpäin suuntautuvan silmun muodostuminen klatriinin ohjaamana endoproteaasien BACE ja 훾-sekretaasin kanssa. Dynaamiinin tukema endosytoosi vastaanottaa paikallisen GTP:n NME1:llä. (2) Kolesterolilla rikastetut mikrodomeenit (lipidilautat) sitovat APP:ta, joka on prosessoitu parenkyymistä adsorboituneeksi A:ksi tai A:ksi. (3) Varhainen endosomi houkuttelee GTPaasi Rab5:tä, jonka toinen GTPaasi, Rab11, tunnistaa välittämään (4) reseptorien endosyyttistä kierrätystä takaisin plasmakalvoon. Vaihtoehtoisesti (5) Rab7 välittää varhaista segregaatiota myöhäisiin endosomeihin mahdollistaen APP:n jatkokäsittelyn ja A:n kertymisen. (6) Myöhäinen endosomin fuusio (7) lysosomin kanssa sisällön hajottamiseksi. Osa aggregoituneesta A:sta voi olla vastustuskykyinen ruoansulatukselle, ja endosomihäiriön seurauksena A voi kerääntyä sytosoliin.

Kalvoon sitoutunut Rab5 on avaintekijä suoraan Mon1-Ccz1-riippuvaisen Rab7-aktivaation ja Rab7-riippuvaisen kalvofuusion edistämisessä [23]. Mon1-Ccz1 on heterodimeerinen guaniininukleotidinvaihtotekijän GEF-kompleksi, joka aktivoi Rab5:n. Mon1-välitteinen Rab5 GEF:n siirtyminen johtaa Rab5:n syrjäyttämiseen Rab7:llä. C-Vps-kompleksi toimii GEF:nä Rab7:lle ja edistää Rab7:n siirtymistä bruttokansantuotteeseen sitoutuneesta tilaan GTP:hen sitoutuneeseen tilaan Rab7:n aktivoimiseksi. Ultraviolettisäteilyn vastustuskykyyn liittyvä geeni (UVRAG) stimuloi Rab7-aktivaatiota UVRAG-C-Vps-vuorovaikutuksella Rab7:n GDP/GTP-vaihdon kautta [24]. Toinen säätelypiste autofagisessa prosessissa on homotyyppinen fuusio ja vakuoliproteiinien lajittelu (HOPS) kompleksi, joka aktivoi hiivan vakuolaarisen Ypt-Rab GTPaasin kalvofuusion aikana [25]. Yksi HOPS-kompleksin kuudesta alayksiköstä on luokan C vakuolaarinen proteiinien lajittelu (C-Vps) -kompleksi, joka sisältää Vps11, Vps16, Vps18 ja Vps33. Rab7:n myöhäiset endosyyttiset vesikkelit fuusioituvat myöhemmin lysosomien kanssa lastin hajoamiseksi (kuvio 2).

Muutokset Rab 5:n ja Rab 7:n endosomaalisessa kaupassa hiirimalleissa ja AD:ssa

AD:n hiirimalleissa, joissa on mutaatioita amyloidiprekursoriproteiinissa (APP) tai A:ta tuottavassa preseniliinissä, endosomi–autofagosomi–lysosomi-reitti näyttää säädellyltä osittain lysosomien heikentyneen happamoitumisen vuoksi, joka ei pysty aktivoimaan riittävästi proteaasia ja lipaaseja [26]. AD:n hiirimalleissa suuret perinukleaariset kappaleet, jotka sisältävät A:n, leimautuvat autofagosomimarkkerilla LC3, joka on kolokalisoitu Rab7:n ja myöhäisten endosomaalisten ja lysosomaalisten komponenttien kanssa. Tämä voi johtua epäonnistuneesta suojaavasta lisäsääntelystä tai patologisesta heikkenemisestä. Havaitsimme 3xTg-AD-hiiristä viljellyissä hermosoluissa iän myötä aggregoituneen rakkula-A:n lisääntyvän 30–50-kertaiseksi iän myötä, mikä oli näkyvintä Rab5--leimatuissa varhaisissa endosomeissa ja mitokondrioissa, mutta myös Rab{{9} }leimattuja myöhäisiä endosomeja ja autofagosomeja [27]. A 42:n ja A 45:n lumipallomainen kerääntyminen viittaa siihen, että vanhat neuronit eivät kyenneet saattamaan loppuun näiden pidempien A:n aggregaattien autofagista hajoamista. Oletamme, että heikentynyt energiantuotanto vanhoissa hermosoluissa rajoittaa energeettistä kapasiteettia autofagian loppuun saattamiselle. Verrattuna nuoren hippokampuksen ja aivokuoren tasoihin 7–12-kuukauden ikäisessä APP/PS1-hiiren hippokampuksessa Rab7-tasot laskivat samalla, kun Beclin1- ja Rubicon-aktivaattorit vähenivät ja Rubicon-estäjän määrä lisääntyi [28]. Nuoremmassa hippokampuksessa ja kaiken ikäisissä aivokuoressa Beclin1 aktivoi Rab7:n, kun taas Rubicon estää Rab7:n aktivaatiota vaimentamalla UV-säteilyn vastustuskykyyn liittyvän geeniproteiinin (UVRAG) ja vakuolaarisen proteiinin lajittelugeenin (Vps) vuorovaikutusta. Rab7-puutos hiivassa ja hedelmäkärpäsissä johtaa autofagosomien massiiviseen kertymiseen [29]. Rab7 knockdown inaktivoi myös mTORC1/S6K1:n ja mTOR:n lokalisoinnin myöhäisissä endosomeissa [30]. Mielenkiintoista on, että endosyyttisen salakuljetuksen muiden vaiheiden estäminen ei muuta mTORC1:n aktiivisuutta, mikä viittaa siihen, että ehjät myöhäiset endosomit ovat ratkaisevia mTORC1-signaloinnin kannalta autofagiassa. Tämä on tärkeä syy, miksi mTOR:iin kohdistuminen ei ehkä hidasta ikääntymistä tai AD:ta.

Rab 5- ja Rab7-proteiinien ja mRNA:iden alueellisesti selektiivinen lisäsäätely AD:ssa viittaa selektiiviseen vaikutukseen sairauden patologiaan tai riittämättömään suojamekanismiin [31]. A kerääntyy pääasiassa Rab7-positiivisiin myöhäisiin endosomeihin ja hermosolujen autofagisiin vakuoleihin [32] ikääntymiseen liittyvällä tavalla [27] aiheuttaen A:n internalisoitumista ja sitä seuraavaa Rab7:n lisääntymistä, mikä laukaisee hermosolujen rappeutumisen [33]. Myöhäisen endosyyttireitin estäminen Rab7-suppressiolla indusoi A-riippuvaisen amyloidifibrillien muodostumista solun pinnalla aiheuttaen endosomaalisen laajentumisen [34], mikä johtaa Rab7:n kiihtyneeseen kierrätykseen ja A:n endosyyttiseen kuljetukseen lysosomeihin hajoamista varten [35]. Iysosomal-proteolyysin esto voi myös vaikuttaa autofagisten organellien aksoneihin retrogradiseen kuljetukseen aiheuttaen AD:n kaltaista aksonidystrofiaa [36]. Käytännön interventiot Rab{14}}välitteisen autofagian edistämiseksi voivat kuitenkin viivästyttää tai kääntää AD:n etenemistä. Esimerkkejä ovat siirtyminen istumatilasta harjoitteluun, Välimeren ruokavalio ja energiaa lisäävät yhdisteet, kuten NAD-prekursorit, jotka aiheuttavat redox-siirtymän [4] (luku 10). Toinen keino on outo havainto, että guanosiinimonofosfaattireduktaasi 1:n (NADPH-riippuvaisen GMPR1) tasot kohoavat AD-aivoissa, mikä voi itse alentaa GTP-tasoja ja lisätä AMP-signalointia [37]. Taun neurofibrillaariset vyöt alenivat, kun tämä aktiivisuus estettiin AD-hiirissä.

Eteneessä lievästä kognitiivisesta heikkenemisestä AD:ksi, sekä endosomaaliset Rab5- että Rab7-ekspressiot lisääntyivät hippokampuksen CA1-hermosoluissa transkriptionaalisella mikrosirulla mitattuna [31]. Rab5-positiivisten endosomien laajentuminen liittyi hermosäikeen vyyhtymään ja amyloidin kertymiseen. Neurotrofiset tekijät, kuten hermokasvutekijä (NGF), sitoutuvat Trk-reseptoreihinsa ja internalisoituvat Rab{5}}positiivisiin endosomeihin aloittaakseen signaalinsiirron alavirran puolella [38]. On mielenkiintoista huomata, että signalointiendosomi säilyy Rab5:n varhaisina endosomeina, eikä se etene Rab7-myöhäisiksi endosomeiksi niiden kuljetuksen aikana pitkien aksonien sisällä [39]. Tämä ero erottaa reseptorivälitteisen signaalin toimittamisen endosomin prosessoinnista autofagiaan [40]. NGF:n aktivoinnin jälkeen TrkA värvää Rab5-GAP:n muuttamaan GTP-Rab5:n nopeasti GDP-Rab5:ksi GTP-Rab5:n tason pitämiseksi kurissa, mikä estää Rab5:stä Rab7:ksi konversion, joka johtaa NGF/TrkA-signaloinnin estoon ja ennenaikainen hajoaminen.

Rab5:n toiminta vaarantuu AD:n alkuvaiheissa [41]. Rab5:n jatkuva hyperaktivaatio edisti endosyyttireittiä kohti myöhäisiä endosomeja, lysosomien fuusiota ja autofagiaa, mikä johti neurotrofisen tekijän signaloinnin ennenaikaiseen hajoamiseen ja hermosolujen surkastumiseen. Vps35 ja Vps26, kaksi keskeistä retromeeriproteiinia, vähenivät myös AD-aivoissa [42]. Vps26 sitoutuu SorLA:han, joka on lajittelureseptori, joka ohjaa APP-liikennettä endosomeista Golgiin. Vps-retromeeriproteiinien väheneminen johtaa epänormaaliin Vps-SorLA-kompleksiin, joka estää APP-kuljetuksia ja APP:n kertymistä endosomeihin, joissa se on alttiina beeta-sekretaasille. APP-fosforylaation matkiminen S655:ssä APP 653YTSI656 -basolateraalisessa motiivissa voi kuitenkin tehostaa APP-hakua retromeerivälitteisessä prosessissa, mikä aiheuttaa vähentynyttä APP:n lysosomaalista kohdistusta ja abeetan tuotantoa [43]. Täyspitkän APP:n ja APP-fragmentti-CTF:n lisääntyminen voi puolestaan ​​nostaa Rab5 GTPaasin aktiivisuutta ja indusoida varhaisten endosomien laajentumista [44]. Mielenkiintoista on, että APP-CTF:iden indusoima hermosolujen surkastuminen voitiin pelastaa dominoivalla negatiivisella Rab5-mutantilla sekä in vitro [39] että in vivo [45].

Ikääntymisen nettotulos on myöhäisten endosomien ehtyminen, myöhäinen endosyyttinen toimintahäiriö ja heikentynyt lysosomien fuusio. AD:ssa A:n endosytoosi lisääntyy laajentuneiksi Rab5-varhaisiksi endosomeiksi. Rab7:n rooli AD:ssa ei ole vielä selkeästi selvitetty, koska sekä Rab7:n varhainen ylös- että myöhäinen alasäätely on havaittu vaikuttavan hermosolujen terveyteen molempiin suuntiin. Kuten Bianchi-Smiraglia et ai. [7], solujen kokonais-GTP, joka mitataan homogenaateissa, ei salli paikallisesti saatavilla olevan vapaan GTP:n arviointia Rab GTPaaseille. Ilmaisia ​​GTP-mittauksia ei ole vielä raportoitu, joten niiden mahdollista roolia ikään ja AD:hen liittyvissä endosytoosin heikkenemisessä ei ole tutkittu. Siksi on tärkeää mitata vapaa GTP elävissä soluissa ja vapaan GTP:n vaihtelujen vaikutukset endosytoosiin iän ja AD-mallien funktiona.

Kysy lisää:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puh.: plus 86 15292862950

MYYMÄLÄ:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop