Ryhmän I MGluR:t Parkinsonin taudin hoidossa ja diagnosoinnissa: Keskity MGluR5-alatyyppiin, osa 1

Abstrakti

Metabotrooppisten glutamaattireseptorien (mGluR:t; luokan C G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien jäsenet) on osoitettu moduloivan eksitatorista hermovälitystä, säätelevän presynaptisia solunulkoisia glutamaattitasoja ja moduloivan postsynaptisia ionikanavia dendriittikärkien päällä. mGluR:ien havaittiin aktivoivan lukemattomia signalointireittejä säätelemään synapsien muodostumista, pitkäaikaista tehostumista, autofagiaa, apoptoosia, nekroptoosia ja tulehdusta edistävien sytokiinien vapautumista. mGluR:ien pahamaineinen ilmentymismalli on ollut ilmeinen useissa hermoston rappeutumissairauksissa, mukaan lukien Alzheimerin tauti, Parkinsonin tauti, Huntingtonin tauti ja skitsofrenia. Useiden mGluR:ien joukossa mGluR5 on yksi tutkituimmista mahdollisista terapeuttisista kohteista ja mahdollisista diagnostisista työkaluista neurodegeneratiivisissa sairauksissa ja neuropsykiatrisissa häiriöissä. Viimeaikaiset tutkimukset osoittivat, että mGluR5-radioligandit voisivat olla potentiaalinen työkalu neurodegeneratiivisen sairauden etenemisen arvioimiseen ja vastaavien lääkkeiden kineettisten ominaisuuksien jäljittämiseen. Tämä artikkeli tarjoaa käsityksen ryhmän I mGluR:istä, erityisesti mGluR5:stä, PD:n etenemisestä ja mahdollisesta hoidosta.

Avainsanat

glutamaattisignalointi; metabotrooppiset glutamaattireseptorit; C G-proteiiniin kytketyt reseptorit; neurodegeneratiiviset sairaudet; positroniemissiotomografia; radioligandit;Cistanchen edut.

Napsauta tätä saadaksesi tietääCistanchen vaikutuksia

Johdanto

Glutamaatilla, nisäkkäiden keskushermoston (CNS) tärkeimmällä kiihottavalla välittäjäaineella, on kriittinen rooli muistin ja synaptisen plastisuuden kehittämisessä. Glutamaatin hyperaktivaatio voi kuitenkin edeltää ja/tai liioitella neurodegeneratiivisen sairauden patologiaa [1,2]. On olemassa kaksi erillistä glutamaattireseptoria, nimittäin ionotrooppiset glutamaattireseptorit (iGluR:t) ja metabotrooppiset glutamaattireseptorit (mGluR:t). Toisin kuin iGluR:t, jotka ovat ligandin ohjaamia ionikanavia, jotka edistävät nopeasti eksitatorista hermovälitystä [3], mGluR:t edistävät G-proteiinien irtoamista. mGluR:t irrottavat G-G-proteiinit ja lisäävät G-välitteistä solunsisäistä toissijaista viestintätasoa tai -välitteistä ionikanavan säätelyä ja stimuloivat ei-kanonisia reittejä [4,5]. mGluR:t kuuluvat luokan c G-proteiiniin kytkettyihin reseptoreihin (GPCR:t), ja tähän mennessä on tunnistettu kahdeksan alatyyppiä. Nämä alatyypit jaetaan edelleen kolmeen alaluokkaan fenotyyppien ja solunsisäisen signaloinnin mukaan [6–8]. Ryhmä I koostuu mGluR1:stä ja mGluR5:stä, jotka kytkeytyvät G q/11 G-proteiineihin edistäen solunsisäistä Ca2- ja ulosvirtausta [9,10]. Ryhmä II sisältää mGluR2:n ja mGluR3:n; ja mGluR4, mGluR6, mGluR7 ja mGluR8 kuuluvat ryhmän III mGluR:iin [8]. Sekä ryhmän II että III mGluR:t säätelevät negatiivisesti adenylyylisyklaasia G i:n kautta, ja ne voivat estää glutamaatin tai -aminovoihapon (GABA) vapautumisen autoreseptoritoiminnan kautta [11].

Parkinsonin taudille (PD), toiseksi yleisimmälle hermoston rappeutumissairaudelle, on tyypillistä motorisen ja ei-motorisen vamman ilmeneminen, ja tämä krooninen etenevä hermostoa rappeuttava sairaus vaikuttaa enimmäkseen ikääntyneisiin aikuisiin, mutta se voi koskea myös nuorempia ihmisiä. Kasvavat todisteet viittaavat siihen, että glutamaatti ja dopamiini säätelevät neurotransmissiota nigrostriataalisissa, mesokortikaalisissa ja mesolimbisissa järjestelmissä [1–4]. Tämän keskinäisen signaloinnin on kuitenkin osoitettu vaikuttavan näkyvästi PD:hen [5], jossa lisääntynyt mGluR-ekspressio johti dopaminergisten hermosolujen myrkytykseen substantia nigrassa [6]. Lisääntynyt glutamaatin vapautuminen patologisessa tilassa, johtuen heikentyneestä glutamaatin takaisinotosta presynaptisessa kalvossa, lisää solunulkoista glutamaattipitoisuutta. Liiallinen glutamaatin vapautuminen voi lisätä Na plus- ja Ca2 plus -pitoisuutta, ja se voi suoraan indusoida hermosolujen kuolemaa ja hermosolujen rappeutumista PD:ssä. Lisäksi aktivoituneet mikrogliat ja reaktiiviset astrosyytit voivat pahentaa tilaa lisäämällä vapautuneen glutamaatin suurta määrää.

Huomattavat todisteet osoittavat, että glutamatergisten antagonistien farmakologisen eston tai ryhmän 1 mGluR:ien negatiivisen allosteerisen modulaation on osoitettu suojaavan dopaminergisiä hermosoluja ja parantavan dyskinesiaa PD-eläinmalleissa [12–14]. Erityisesti mGluR5:een kohdistaminen voisi parantaa motorisia ja/tai kognitiivisia heikkenemistä. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että ryhmän 1 mGluR-ilmentymisen poikkeavuuksilla saattaa olla patologinen yhteys PD:n etenemiseen tai liioittelua; siksi glutamaattireseptorit ovat jännittäviä kohteita uudenlaiselle lääkesuunnittelulle.

Sekä PD-potilaiden että eläinten aivojen arvioinnissa on raportoitu mGluR5:n ilmentymisen voimistumisesta, mikä liittyy suhteellisesti kohonneisiin synukleiinin (S) aggregaation tasoihin [15], joka on PD:n tunnettu tunnusmerkki. Sitä vastoin joissakin tutkimuksissa on raportoitu, että S sitoutuu selektiivisesti mGluR5:een, ei mGluR3:een, sen N-pään alueella ja stimuloi mikrogliavälitteistä hermotulehdusta [16]. Pieniä yksittäisiä kokeita erittäin spesifisellä radiofarmaseuttisella mGluR5:llä PD:ssä on suoritettu patologisen yhteyden valaisemiseksi; lopputulos on kuitenkin monimutkainen tai epäselvä [17,18]. Tässä katsauksessa käsitellään viimeisimmät löydökset mGluR5:stä PD:n etenemisessä, korostaen sen merkitystä uusien hoitomuotojen suunnittelussa ja PD:n diagnosoinnissa.

Cistanche-pillerit

Ryhmän I mGluR:ien lokalisointi aivoissa

Ryhmän I mGluR:ien jäsenet ovat laajalle levinneitä kaikkialla aivoissa. mGluR1 ekspressoituu voimakkaasti pikkuaivojen aivokuoren hermosoluissa, hajusolussa, lateraalisessa väliseinässä, globus palliduksessa, entopedunkulaarisessa tumassa, ventraalisessa pallidumissa, magnosellulaarisessa preoptisessa ytimessä ja talamuksen ytimissä [19–21]. mGluR5 ilmentyy enimmäkseen telencephalonissa, erityisesti aivokuoressa, hippokampuksessa, subiculumissa, hajutulpassa, striatumissa, nucleus accumbensissa ja lateraalisessa väliseinän ytimessä [22–24]. Korkea mGluR5:n ilmentyminen voitiin nähdä selkäytimen pinnallisessa selkäsarvessa [8]. Hippokampuksen, pikkuaivojen, hajusolujen ja talamuksen CA3-alueella mGluR1:n on havaittu ilmentyvän voimakkaasti, kun taas mGluR5:llä on korkea ekspressio hippokampuksen CA1- ja CA3-alueella, aivokuoressa, aivojuoviossa ja hajusolussa [25] . Vertaileva tutkimus, jossa käytettiin rotan ja apinan aivoja, osoitti, että plasmakalvolla havaittiin tiheää mGluR1-ilmentymistä, kun taas suurin osa mGluR5:stä ilmentyi substantia nigran solunsisäisessä osastossa. Plasman kalvoon sitoutuneet ryhmän I mGluR:t ovat ensisijaisesti ekstrasynaptisia tai ilmentyvät rottien ja apinoiden symmetristen, GABAergisten ja striatonigraalisten synapsien pääosassa [21].

Molemmat reseptorit ovat osoittaneet alatyyppispesifistä vaihtelua lokalisaatiossaan ja ekspressiossa aivojen kehityksen aikana [26,27]. Esimerkiksi mGluR1:n ilmentyminen lisääntyy vähitellen sekä hippokampuksessa että neokorteksissa kehitysvaiheen aikana [26]. Aivokuoressa mGluR5a:n ilmentyminen saavuttaa huippunsa toisen postnataalisen viikon aikana ja laskee sen jälkeen [26], kun taas mGluR5b-mRNA-taso nousee postnataalisesti, ja tämä alatyyppi ilmentyy pääasiassa aikuisilla [28].

Ryhmän I mGluR:ien aktivaatio- ja ilmentymiskuviolla saattaa olla säätelyrooli neurogeneesin ja synaptogeneesin eri näkökohdissa aivokuoren kehitysvaiheen aikana [28,29]. Ryhmän I mGluR:ien jakautumismalli aivojen alueella liittyy niiden erillisiin toimintoihin. mGluR1:n ja mGluR5:n mikroskooppinen analyysi osoitti, että ne sijaitsevat postsynaptisten kalvojen ulkopuolella perisynaptisessa renkaassa synaptisten liitoskohtien ympärillä [30]. Ryhmän I mGluR:ita on myös aivojen ulkopuolisissa ääreissoluissa sääteleen nosiseptiivista signalointia ja tulehduskipua [31].

Mitä tulee soluspesifisyyteen, vaikka useimmat mGluR:t ilmentyvät hermosoluissa, mGluR3 ja mGluR5 ovat poikkeuksellisesti ilmentyneet gliasoluissa läpi aivojen. Solujen genotyyppinen vaihtelu olisi kuitenkin syy eroon mGluR:ien ilmentymisessä eri solutyypeissä. Tämän kontekstin selventämiseksi ja tietokannan luomiseksi mGluR:ien ilmentymisen intensiteetistä eri solutyypeissä aivokuoressa Zhang et ai. (2014) [32] ovat suorittaneet korkearesoluutioisen transkription käyttämällä puhdistettujen hermosolujen, astrosyyttien, mikroglioiden ja erilaisten oligodendrosyyttien kypsymistilojen RNA-Seq:ää hiiren aivokuoresta. Tuo tutkimus osoittaa, että mGluR1 ilmentyy enimmäkseen hermosoluissa, kun taas mGluR5:llä on voimakkaampi ekspressio astrosyyteissä kuin aivokuoren neuroneissa.

Ryhmän I mGluRs-signalointi aivoissa

Ryhmän I mGluR:ien perussignalointi

Molemmat ryhmän I jäsenet mGluR sisältävät ekstrasellulaarisen domeenin luonnollisen ligandin sitoutumista varten ja seitsemän transmembraanisen domeenin (7TM) synteettistä allosteerista modulaattoria sitovaa varten. mGluR1-ligandin sitoutumiskohdalla on kiderakenne, joka erottaa kaksi globulaarista domeenia sarana-alueella ja ekspressoi reseptoreiden lepäävää tai aktiivista muotoa avautumalla tai sulkemalla, vastaavasti, ligandin puuttuessa [33]. Ihmisen mGluR1- ja mGluR50:n eristetyn 7TM-domeenin kiderakenteita on tutkittu hyvin [34,35]. Mielenkiintoista on, että nämä rakennetutkimukset havaitsivat, että mGluR1:llä on suuri hiusneulavarmistus toisessa ekstrasellulaarisessa silmukassa, kuten luokan A GPCR:illä. Toinen mielenkiintoinen havainto oli, että mGluR1:n transmembraanialue voi muodostaa dimeerin TM1–TM1-vuorovaikutusten vaikutuksesta ja kolesterolimolekyylit stabiloivat nämä vuorovaikutukset [34].

Ryhmän I mGluR-aktivaation on raportoitu indusoivan lukemattomia eritaajuisia värähtelyvasteita, mikä johtuu suurelta osin yhdestä aminohappotähteestä mGluR1:n (D854) ja mGluR5:n (T840) G-proteiinin kytkentädomeenissa [25]. Lisäksi plasmamembraanin lipidipitoisuudella voi olla vaikutusta ryhmän I mGluR:ien aktiivisuuteen. Molempien tämän ryhmän jäsenten on havaittu olevan läsnä kalvoissa, joissa on lipidipitoinen ympäristö [36,37]. Näistä reseptoreista ei kuitenkaan ole havaittu liittyvän runsaasti lipidejä sisältäviin lautoihin, mikä viittaa siihen, että yhteys saattaa olla ohimenevää. Eräässä tutkimuksessa kerrottiin, että tämä yhteys lipidilautan ja mGluR1:n välillä riippuu kalvon kolesterolipitoisuudesta ja sitä voitaisiin parantaa agonistin sitoutumisella [38]. TM5:llä ja reseptorin kolmannella intrasellulaarisella silmukalla on kolesterolia sitova motiivi, joka lisää kolesterolitasoja kalvossa, mikä tehostaa reseptorin agonistivälitteistä aktivaatiota. Kolesterolitason väheneminen kuitenkin estää mGluR1--riippuvaisen solunulkoisen signaloinnin säätelemän kinaasin (ERK) signaaliaktivaatiota [25,38]. Nämä tiedot osoittavat lipidilauttojen ja kalvokolesterolin aiheuttaman ryhmän I mGluR-signalointiaktivaation yhdistymisen ja positiivisen säätelyn.

Herba Cistanche

Ryhmän I mGluR:t on kytketty positiivisesti G-proteiiniin G q/11, joka alavirtaan stimuloi fosfolipaasi C 1:tä (PLC 1) ja aktivoi diasyyliglyserolia (DAG) ja inositoli-1,4,5-trifosfaattia (IP3). IP3-reseptorit (IP3R) laukaisevat sitten solunsisäisen Ca2 plus vapautumisen [8], kun taas DAG plasmakalvolla yhdessä solunulkoisen Ca2 plus:n kanssa aktivoi proteiinikinaasi C:n (PKC) ja aktivoi fosfolipaasi D:n (PLD), fosfolipaasi A2:n (PLA2) ja mitogeeniaktivoidut proteiinikinaasireitit (MAPK:t) [39]. PKC:n aktivaatio mGluR5:n kautta voi myös stimuloida NMDAR:ia [40]. Kalsineuriinin, Ca2- ja kanavariippuvaisen fosfataasin, N-metyyli-D-aspartaattireseptorista (NMDAR) riippuvainen aktivaatio kuitenkin kumoaa mGluR5:n PKC-välitteisen herkistymisen [41]. Lisäksi mGluR1 voi nostaa NMDAR-kaskadin aivokuoren neuroneissa Ca2 plus -, kalmoduliini- ja Src-riippuvaisen proliinirikkaan tyrosiinikinaasin (Pyk2) aktivaation kautta [42]. Lisäksi mGluR1/5--välitteiset Homer-proteiinivuorovaikutukset ovat myös merkittäviä. Homer voi fosforyloida IP3:n ja aktivoida ryanodiinireseptoreita ja Shank-proteiineja, jotka ovat osa NMDAR-proteiinikompleksia [43,44]. Homer-proteiinien ja mGluR1/5:n kytkentä aktivoi myös Akt:n fosfoinositidi-3--kinaasin (PI3K), fosfoinositidista riippuvaisen kinaasin (PDK1) ja PI3K-tehostajan (PIKE) kautta, mikä johtaa hermosolujen suojaukseen (kuva 1) [45] ,46]. Vaikka ryhmän I mGluR:t sitoutuvat Gq/11:een, näiden reseptorien yli-ilmentyminen osoitti myös kytkeytymistä Gs:ään ja G i/o:hon. Vastaavasti mGluR1a:n on osoitettu kytkeytyvän G i/o:hon, mikä johtaa cAMP-stimulaatioon yli-ilmennetyissä kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO) [47]. Tämä esimerkki viittaa siihen, että ryhmän I mGluR:t voisivat kytkeytyä erilaisiin G-proteiineihin, ja niiden ymmärtäminen saattaa paljastaa endogeenisiä reseptorimekanismeja natiivimuodossa, mikä voisi johtaa näiden reseptorimekanismien ymmärtämiseen myös in vivo.

Lisäksi ryhmän I mGluR:t moduloivat myös ERK-signalointikaskadia IP3--stimuloidun Ca2 plus vapautumisen, Homer-proteiinien ja Pyk2:n kautta [48,49]. ERK:n aktivointi on tärkeää solujen kasvun, erilaistumisen ja eloonjäämisen moduloinnissa sekä neurotrofisten tekijöiden, kuten aivoista peräisin olevan neurotrofisen tekijän (BDNF) [50] lisääntymiselle, mikä osoittaa, että ryhmän I mGluR-välitteinen hermosuojaus voi perustua aktivaatioon. ERK-signalointi. Kuitenkin, kuten edellä on käsitelty, mGluR5 ekspressoituu voimakkaammin gliasoluissa kuin hermosoluissa, erityisesti astrosyyteissä (kuva 2), missä ne muodostavat komplekseja IP3:n kanssa ja lisäävät solunsisäistä Ca2 plus -pitoisuutta glutamaatin vapautumisen helpottamiseksi ja astrosyyttien apoptoosin edistämiseksi. 51-54]. Tutkimuksissa havaittiin myös, että mGluR5-aktivaatio aivokuoren ja hippokampuksen astrosyyteissä voi stimuloida MAPK-reittejä ja PLD-signalointia [55,56]. mGluR5:n selektiivinen aktivointi agonistilla estää mikrogliaaktivaatiota ja siihen liittyvää hermotulehdusta ja hermotoksisuutta G q-signaalin transduktioreitin kautta [57].

Ryhmä I mGluR-herkkyys ja ihmiskauppa

Monet GPCR:t desensibilisoidaan aktivoimalla toinen lähettireitti reseptoreiden suojaamiseksi pitkittyneeltä ylistimulaatiolta. Desensibilisaatio johtuu spesifisen GPCR:n irrottamisesta vastaavasta mukana olevasta G-proteiinista. Useita GPCR-herkkyysmekanismeja on arvioitu, ja havainnot viittaavat siihen, että prosessi riippuu useista seikoista, kuten reseptorin tyypistä, ligandityypistä ja järjestelmän tyypistä [59–61]. Fosforylaatiolla on ratkaiseva osa jossain GPPCR:n desensibilisaatiossa; fosforylaatio saa reseptorin sitoutumaan adapteriproteiineihin, kuten -arrestiiniin, mikä häiritsee G-proteiinin kytkeytymistä ja johtaa toiseen lähettireitin sukupolveen [59]. Toisille endosytoosilla on ratkaiseva osa herkkyyden vähentämisessä [61].

Tähän mennessä on testattu useita ryhmän I mGluR:ien kinaasiriippuvaisia ​​desensibilisaatioita, ja on havaittu, että PKC on tärkeä ryhmän I mGluR:ien agonistivälitteisessä desensibilisaatiossa. Esimerkiksi mGluR1a:n fosforylaatio PKC:n toimesta johtaa reseptorin desensibilisaatioon [62]. Mielenkiintoista on, että PKC:n aktivaation on osoitettu vaikuttavan mGluR1-reittiin, joka on kytketty G q:hen, mutta se ei vaikuta reseptorin kytkeytymiseen cAMP-reittiin. Nämä tiedot osoittavat mGluR1:n selektiivistä desensibilisaatiota PKC-aktivaation kautta [10]. mGluR5:n desensibilisaatiota on tutkittu hyvin mGluR1:n sijaan. Useiden seriini/treoniinitähteiden läsnäolo mGluR5:ssä on oletettavasti osallisena PKC-välitteisessä desensibilisaatioprosessissa. mGluR5:llä on kalmoduliinia sitova kohta, ja perustilassa kalmoduliini on vuorovaikutuksessa mGluR5:n kanssa reseptorin S881- ja S890-aminohappotähdekohtien alueella, ja PKC:n on osoitettu fosforyloivan nämä kaksi sitoutumiskohtaa [63]. Toisin kuin PKC-välitteinen kalmoduliinin sitoutumisen estäminen mGluR5:een fosforylaation kautta, kalmoduliini voi estää reseptorin PKC-riippuvaista fosforylaatiota [64]. Nämä tiedot viittaavat siihen, että PKC-riippuvainen fosforylaatio ja kalmoduliinin sitoutuminen tasapainottavat toisiaan. PKA, toinen toissijaisesta lähettilästä riippuvainen proteiinikinaasi, osoittaa päinvastaista vaikutusta ryhmän I mGluR-herkkyysprosessiin. PKA-aktivaatio johtaa adapteriproteiinien dissosioitumiseen reseptorin C-päästä ja johtaa reseptorin endosytoosin ja mGluR1:n agonistiriippuvaisen desensibilisaatioon [62]. G-proteiinikytketyillä reseptorikinaaseilla (GRK:t) on monissa GPCR-herkkyyshäiriöissä ratkaiseva rooli. Reseptorin spesifisten tähteiden GRK-välitteinen fosforylaatio johtaa -arrestiinin sitoutumiseen, joka irrottaa reseptorin vastaavista G-proteiineista [59–61]. Useat tutkimukset ovat ehdottaneet, että GRK:t voisivat säädellä ryhmän I mGluR:n molempien jäsenten herkkyyttä, kun niitä ekspressoidaan heterologisesti HEK293-soluissa ja primaarisissa hermosoluissa [65–67]. GRK2 on ollut mukana mGluR1:n ja mGluR5:n herkkyysprosessissa, joka näyttää olevan fosforylaatiosta riippumaton [66,68]. Sitä vastoin GRK4 on osoittanut mGluR1:n selektiivistä desensibilisaatiota pikkuaivojen Purkinjen neuroneissa, mutta ei mGluR5:tä [67]; samoin GRK5 vaikuttaa mGluR{48}}välitteiseen Purkinjen liikevaihtoon [69]. Koska GRK:t eivät tyypillisesti rajoitu niiden substraattispesifisyyteen, on ollut haastavaa löytää GRK-välitteistä jäännösmuokkausta ryhmän I mGluR:ista.

Cistanche-lisäaineet

Viitteet

1. Ferraguti, F.; Crepaldi, L.; Nicoletti, F. Metabotrooppinen glutamaatti 1 -reseptori: Nykyiset käsitteet ja näkökulmat. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 536–581.

2. Jakaria, M.; Park, S.-Y.; Haque, ME; Karthivashan, G.; Kim, I.-S.; Ganesan, P.; Choi, D.-K. Neurotoksisten aineiden aiheuttama vahinko neurodegeneratiivisessa mallissa: Keskity glutamaattireseptorien osallisuuteen. Edessä. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.

3. Dingledine, R.; Borges, K.; Bowie, D.; Traynelis, SF Glutamaattireseptori-ionikanavat. Pharmacol. Rev. 1999, 51, 7–61.

4. Pin, J.-P.; Galvez, T.; Prézeau, L. Perheen 3/C G-proteiinikytkettyjen reseptorien evoluutio, rakenne ja aktivaatiomekanismi. Pharmacol. Siellä. 2003, 98, 325–354.

5. Willard, SS; Koochekpour, S. Glutamaatti, glutamaattireseptorit ja alavirran signalointireitit. Int. J. Biol. Sci. 2013, 9, 948–959.

6. Gerber, U.; Gee, C.; Benquet, P. Metabotrooppiset glutamaattireseptorit: Intrasellulaariset signalointireitit. Curr. Opin. Pharmacol. 2007, 7, 56–61.

7. Pin, J.-P.; Duvoisin, R. Metabotrooppiset glutamaattireseptorit: rakenne ja toiminnot. Neuropharmacology 1995, 34, 1-26.

8. Ribeiro, F.; Vieira, LB; Pires, RG; Olmo, RP; Ferguson, SS Metabotrooppiset glutamaattireseptorit ja neurodegeneratiiviset sairaudet. Pharmacol. Res. 2017, 115, 179–191.

9. Abdul-Ghani, MA; Valiante, TA; Carlen, PL; Pennefather, PS Metabotrooppiset glutamaattireseptorit, jotka on kytketty IP3:n tuotantoon, välittävät IAHP:n estoa rotan hammasraehermosoluissa. J. Neurophysiol. 1996, 76, 2691-2700.

10. Dhami, GK; Ferguson, SS Metabotrooppisen glutamaattireseptorin signaloinnin, herkkyyden vähentämisen ja endosytoosin säätely. Pharmacol. Siellä. 2006, 111, 260–271.

11. Schoepp, DD Paljastaa keskushermoston presynaptisten metabotrooppisten glutamaattireseptorien toimintoja. J. Pharmacol. Exp. Siellä. 2001, 299, 12–20.

12. Kang, Y.; Henchcliffe, C.; Verma, A.; Vallabhajosula, S.; Hän, B.; Kothari, PJ; Pryor, K.; Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT osoittaa mGluR5:n lisääntymistä Parkinsonin taudissa. J. Neuroimaging 2018, 29, 97–103.

13. Berg, D.; Godau, J.; Trenkwalder, C.; Eggert, K.; Csoti, I.; Storch, A.; Huber, H.; Morelli-Canelo, M.; Stamelou, M.; Ries, V.; et ai. AFQ056 levodopan aiheuttamien dyskinesioiden hoito: Tulokset 2 satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta. ma Häiriö. 2011, 26, 1243–1250.

14. Armentero, M.-T.; Fancellu, R.; Nappi, G.; Bramanti, P.; Blandini, F. NMDA- tai mGluR5-glutamaattireseptorien pitkittynyt salpaus vähentää nigrostriataalista rappeutumista samalla kun se indusoi selektiivisiä metabolisia muutoksia tyviganglioiden piirissä Parkinsonin taudin jyrsijämallissa. Neurobiol. Dis. 2006, 22, 1–9.

15. Hinta, DL; Rockenstein, E.; Ubhi, K.; Phung, V.; MacLean-Lewis, N.; Askay, D.; Cartier, A.; Spencer, B.; Patrick, C.; Desplats, P.; et ai. Muutokset mGluR5:n ilmentymisessä ja signaloinnissa Lewyn kehon taudissa ja alfa-synukleinopatian siirtogeeniset mallit – vaikutukset eksitotoksisuuteen. PLoS ONE 2010, 5, e14020.

16. Zhang, Y.-N.; Fan, J.-K.; Gu, L.; Yang, H.-M.; Zhan, S.-Q.; Zhang, H. Metabotrooppinen glutamaattireseptori 5 estää -synukleiinin aiheuttamaa mikrogliatulehdusta suojatakseen Parkinsonin taudin neurotoksisuudesta. J. Neuroinflammation 2021, 18, 23.

17. Wang, W.-W.; Zhang, X.-R.; Zhang, Z.-R.; Wang, X.-S.; Chen, J.; Chen, S.-Y.; Xie, C.-L. mGluR5-antagonistien vaikutukset Parkinson-potilaille, joilla on L-dopan aiheuttama dyskinesia: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi satunnaistetuista kontrolloiduista kokeista. Edessä. Ikääntyminen Neurosci. 2018, 10, 262.

18. Crabbé, M.; Van der Perren, A.; Weerasekera, A.; Himmelreich, U.; Baekelandt, V.; Van Laere, K.; Casteels, C. Muuttunut mGluR5-sitoutumispotentiaali ja glutamiinipitoisuus 6-OHDA-rottamallissa akuutin Parkinsonin taudin ja levodopan aiheuttaman dyskinesian yhteydessä. Neurobiol. Ikääntyminen 2018, 61, 82–92.

19. Martin, LJ; Blackstone, CD; Huganir, RL; Price, DL Metabotrooppisen glutamaattireseptorin solulokalisointi rotan aivoissa. Neuron 1992, 9, 259-270.

20. Abe, T.; Sugihara, H.; Nawa, H.; Shigemoto, R.; Mizuno, N.; Nakanishi, S. Inositolifosfaatti/Ca2 plus signaalitransduktioon kytketyn uuden metabotrooppisen glutamaattireseptorin mGluR5:n molekulaarinen karakterisointi. J. Biol. Chem. 1992, 267, 13361–13368.

21. Hubert, GW; Paquet, M.; Smith, Y. mGluR1a:n ja mGluR5:n differentiaalinen subsellulaarinen lokalisaatio rotan ja apinan substantia nigrassa. J. Neurosci. 2001, 21, 1838–1847.

22. Shigemoto, R.; Nomura, S.; Ohishi, H.; Sugihara, H.; Nakanishi, S.; Mizuno, N. Metabotrooppisen glutamaattireseptorin mGluR5:n immunohistokemiallinen lokalisointi rotan aivoissa. Neurosci. Lett. 1993, 163, 53–57.

23. Romano, C.; Sesma, MA; McDonald, CT; O'Malley, K.; Van den Pol, AN; Olney, JW Metabotrooppisen glutamaattireseptorin mGluR5-immunoreaktiivisuuden jakautuminen rotan aivoissa. J. Comp. Neurol. 1995, 355, 455-469.

24. Bhattacharyya, S. Sisäinen tarina ryhmän I metabotrooppisista glutamaattireseptoreista (mGluRs). Int. J. Biochem. Cell Biol. 2016, 77, 205–212.

25. Catania, MV; Landwehrmeyer, GB; Testa, C.; Standaert, D.; Penney, J.; Young, A. Metabotrooppisia glutamaattireseptoreita säädellään eri tavalla kehityksen aikana. Neuroscience 1994, 61, 481-495.

26. Lopez-Bendito, G.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Luján, R. Ryhmän I metabotrooppisten glutamaattireseptorien differentiaalinen jakautuminen rotan aivokuoren kehityksen aikana. Cereb. Cortex 2002, 12, 625–638.

27. Romano, C.; van den Pol, AN; O'Malley, KL Tehostettu metabotrooppisen glutamaattireseptorin mGluR5:n varhainen kehitysekspressio rotan aivoissa: Proteiini, mRNA-silmukointivariantit ja alueellinen jakautuminen. J. Comp. Neurol. 1996, 367, 403-412.

28. Martínez-Galán, JR; López-Bendito, G.; Luján, R.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Valdeolmillos, M. Cajal-Retzius -solut varhaisessa postnataalisessa hiiren aivokuoressa ilmentävät selektiivisesti toiminnallisia metabotrooppisia glutamaattireseptoreita. euroa J. Neurosci. 2001, 13, 1147–1154.

29. Luján, R.; Nusser, Z.; Roberts, JDB; Shigemoto, R.; Somogyi, P. Metabotrooppisten glutamaattireseptorien mGluR1 ja mGluR5 perisynaptinen sijainti dendriiteillä ja dendriittipiikillä rotan hippokampuksessa. euroa J. Neurosci. 1996, 8, 1488–1500.

30. Bhave, G.; Karim, F.; Carlton, SM; IV, RWG Perifeerisen ryhmän I metabotrooppiset glutamaattireseptorit moduloivat nosiseptiota hiirillä. Nat. Neurosci. 2001, 4, 417–423.

31. Zhang, Y.; Chen, K.; Sloan, SA; Bennett, ML; Scholze, AR; O'Keeffe, S.; Phatnani, HP; Guarnieri, P.; Caneda, C.; Ruderisch, N.; et ai. Aivokuoren glia-, hermosolu- ja verisuonisolujen RNA-sekvensointitranskriptomi ja silmukointitietokanta. J. Neurosci. 2014, 34, 11929–11947.

32. Tsuchiya, D.; Kunishima, N.; Kamiya, N.; Jingami, H.; Morikawa, K. Rakenteelliset näkymät metabotrooppisen glutamaattireseptorin ligandia sitovista ytimistä kompleksoituneena antagonistin ja sekä glutamaatin että Gd3 plus:n kanssa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 2660–2665.

33. Wu, H.; Wang, C.; Gregory, KJ; Han, GW; Cho, HP; Xia, Y.; Niswender, CM; Katritch, V.; Meiler, J.; Cherezov, V.; et ai. Luokan C GPCR:n metabotrooppisen glutamaattireseptorin 1 rakenne, joka on sidottu allosteeriseen modulaattoriin. Tiede 2014, 344, 58–64.

34. Doré, AS; Okrasa, K.; Patel, JC; Serranovega, MJ; Bennett, KA; Cooke, RM; Errey, JC; Jazayeri, A.; Khan, S.; Tehan, B.; et ai. Luokan C GPCR:n metabotrooppisen glutamaattireseptorin 5 transmembraanidomeenin rakenne. Nat. Cell Biol. 2014, 511, 557–562.

35. Burgueño, J.; Enrich, C.; Canela, EI; Mallol, J.; Lluís, C.; Franco, R.; Ciruela, F. Metabotrooppinen glutamaattityypin 1 reseptori lokalisoituu matalatiheyksisiin kaveoliinirikkaisiin plasmakalvofraktioihin. J. Neurochem. 2003, 86, 785–791.

36. Francesconi, A.; Kumari, R.; Zukin, RS:n ryhmän I metabotrooppisen glutamaattireseptorin salakuljetuksen ja signaloinnin säätely Caveolar/Lipid Raft Pathwayn kautta. J. Neurosci. 2009, 29, 3590–3602.

37. Kumari, R.; Castillo, C.; Francesconi, A. Agonistista riippuvaista signalointia ryhmän I metabotrooppisilla glutamaattireseptorilla säätelee assosiaatio lipididomeenien kanssa. J. Biol. Chem. 2013, 288, 32004–32019.

38. Hermans, E.; Challiss, J. Ryhmän I metabotrooppisten glutamaattireseptorien rakenteelliset, signalointi- ja säätelyominaisuudet: Prototyyppiset perheen C G-proteiinikytketyt reseptorit. Biochem. J. 2001, 359, 465–484.

39. Lu, W.-Y.; Xiong, Z.-G.; Lei, S.; Orser, BA; Dudek, E.; Browning, MD; Macdonald, JF G-proteiiniin kytketyt reseptorit toimivat proteiinikinaasi C:n ja Src:n kautta säätelemään NMDA-reseptoreita. Nat. Neurosci. 1999, 2, 331-338.

40. Alagarsamy, S.; Marino, MJ; Rouse, ST; Gereau, R.; Heinemann, SF; Conn, PJ NMDA-reseptorien aktivaatio kääntää mGluR5:n desensibilisaation natiivi- ja rekombinanttijärjestelmissä. Nat. Neurosci. 1999, 2, 234–240.

41. Heidinger, V.; Manzerra, P.; Wang, XQ; Strasser, U.; Yu, SP; Choi, DW; Behrens, MM Metabotrooppisen glutamaattireseptorin 1-indusoitu NMDA-reseptorivirran noususäätely: Välitys Pyk2/Src-perheen kinaasireitin kautta aivokuoren neuroneissa. J. Neurosci. 2002, 22, 5452–5461.

42. Tu, JC; Xiao, B.; Yuan, JP; Lanahan, AA; Leoffert, K.; Li, M.; Linden, DJ; Worley, PF Homer sitoo uuden proliinirikkaan aiheen ja yhdistää ryhmän 1 metabotrooppiset glutamaattireseptorit IP3-reseptoreihin. Neuron 1998, 21, 717-726.

43. Tu, JC; Xiao, B.; Naisbitt, S.; Yuan, JP; Petralia, RS; Brakeman, P.; Doan, A.; Aakalu, VK; Lanahan, AA; Sheng, M.; et ai. Postsynaptisen tiheyden proteiinien Shank-perheen yhdistäminen mGluR/Homer- ja PSD{1}}-kompleksit. Neuron 1999, 23, 583-592.

44. Rong, R.; Ahn, J.-Y.; Huang, H.; Nagata, E.; Kalman, D.; Kapp, JA; Tu, J.; Worley, PF; Snyder, SH; Kyllä, K. PI3-kinaasin tehostaja – Homer-kompleksi yhdistää mGluR1:n PI3-kinaasiin, mikä estää hermosolujen apoptoosin. Nat. Neurosci. 2003, 6, 1153–1161.

45. Hou, L.; Klann, E. Rapamysiinin signaalireitin fosfoinositidin 3-kinaasi-akt-nisäkäskohde on aktivoitava metabotrooppisessa glutamaattireseptorista riippuvaisessa pitkäaikaisessa masennuksessa. J. Neurosci. 2004, 24, 6352–6361.

46. ​​Aramori, I.; Nakanishi, S. Metabotrooppisen glutamaattireseptorin, mGluRl:n, signaalin transduktio ja farmakologiset ominaisuudet transfektoiduissa CHO-soluissa. Neuron 1992, 8, 757-765.

47. Mao, L.; Yang, L.; Tang, Q.; Samdani, S.; Zhang, G.; Wang, JQ Scaffold Protein Homer1b/c yhdistää metabotrooppisen glutamaattireseptorin 5 solunulkoisten signaalien säätelemiin proteiinikinaasikaskadeihin neuroneissa. J. Neurosci. 2005, 25, 2741–2752.

48. Nicodemo, AA; Pampillo, M.; Ferreira, LT; Dale, LB; Cregan, T.; Ribeiro, FM; Ferguson, SS Pyk2 irrottaa metabotrooppisen glutamaattireseptorin G-proteiinin signaloinnin, mutta helpottaa ERK1/2-aktivaatiota. Mol. Brain 2010, 3, 4.

49. Balazs, R. Glutamaatin trofinen vaikutus. Curr. Yläosa. Med. Chem. 2006, 6, 961–968.

50. Biber, K.; Laurie, DJ; Berthele, A.; Sommer, B.; Tölle, TR; Gebicke-Härter, P.-J.; Van Calker, D.; Boddeke, HWGM:n ekspressio ja signalointi ryhmän I metabotrooppisten glutamaattireseptoreiden astrosyyteissä ja mikrogliassa. J. Neurochem. 1999, 72, 1671–1680.

51. Miller, S.; Romano, C.; Cotman, CW Fosfoinositidiin kytketyn metabotrooppisen glutamaattireseptorin kasvutekijän säätely aivokuoren astrosyyteissä. J. Neurosci. 1995, 15, 6103–6109.

52. Pasti, L.; Volterra, A.; Pozzan, T.; Carmignoto, P. Intrasellulaariset kalsiumvärähtelyt astrosyyteissä: erittäin plastinen, kaksisuuntainen viestintämuoto neuronien ja astrosyyttien välillä In situ. J. Neurosci. 1997, 17, 7817–7830.

53. Niswender, CM; Conn, PJ Metabotrooppiset glutamaattireseptorit: fysiologia, farmakologia ja sairaudet. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 295–322.

54. Servitja, J.-M.; Masgrau, R.; Sarri, E.; Picatoste, F. Ryhmä I Metabotrooppiset glutamaattireseptorit välittävät fosfolipaasi D -stimulaatiota rotan viljellyissä astrosyyteissä. J. Neurochem. 1999, 72, 1441–1447.

55. Peavy, RD; Conn, PJ Mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin fosforylaatio viljellyssä rotan aivokuoren gliassa stimuloimalla metabotrooppisia glutamaattireseptoreja. J. Neurochem. 1998, 71, 603-612.

56. Byrnes, KR; Stoica, B.; Loane, D.; Riccio, A.; Davis, M.; Faden, AI Metabotrooppisen glutamaattireseptorin 5 aktivaatio estää mikrogliaan liittyvää tulehdusta ja neurotoksisuutta. Glia 2009, 57, 550–560.

57. Iacovelli, L.; Bruno, V.; Salvatore, L.; Melchiorri, D.; Gradini, R.; Caricasole, A.; Barletta, E.; De Blasi, A.; Nicoletti, F. Luontaiset ryhmän III metabotrooppiset glutamaattireseptorit on kytketty mitogeeniaktivoituihin proteiinikinaasi/fosfatidyyli-inositoli-3--kinaasireitteihin. J. Neurochem. 2002, 82, 216–223.

58. Krupnick, JG; Benovic, JL Reseptorikinaasien ja arrestiinien rooli G-proteiinissa – kytketty reseptorisääntely. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998, 38, 289-319.

59. Kelly, E.; Bailey, C.; Henderson, G. Agonist-selektiiviset mekanismit GPCR desensibilisaatiosta. Br. J. Pharmacol. 2008, 153, S379–S388.

60. Ferguson, SS Kehittyvät käsitteet G-proteiiniin kytketyssä reseptorin endosytoosissa: rooli reseptorin herkkyyden vähentämisessä ja signaloinnissa. Pharmacol. Rev. 2001, 53, 1–24.

61. Francesconi, A.; Duvoisin, RM Proteiinikinaasi C:n ja proteiinikinaasi A:n vastakkaiset vaikutukset metabotrooppiseen glutamaattireseptorin signalointiin: Inositolitrifosfaatti/Ca 2 plus -reitin selektiivinen desensibilisaatio reseptori-G-proteiinin kytkentädomeenin fosforylaatiolla. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 6185–6190.

62. Gereau, RW; Heinemann, SF Proteiinikinaasi C:n fosforylaation rooli metabotrooppisen glutamaattireseptorin nopeassa desensibilisaatiossa. Neuron 1998, 20, 143-151.

63. Minakami, R.; Jinnai, N.; Sugiyama, H. Metabotrooppisen glutamaattireseptorin alatyypin 5 (mGluR5) fosforylaatio ja kalmoduliinin sitoutuminen ovat antagonistisia in vitro. J. Biol. Chem. 1997, 272, 20291–20298.

64. Dale, LB; Bhattacharya, M.; Anborgh, PH; Murdoch, B.; Bhatia, M.; Nakanishi, S.; Ferguson, SS G Proteiinikytketty reseptorikinaasivälitteinen metabotrooppisen glutamaattireseptorin 1A desensibilisaatio suojaa solukuolemalta. J. Biol. Chem. 2000, 275, 38213–38220.

65. Dale, LB; Babwah, AV; Bhattacharya, M.; Kelvin, DJ; Ferguson, SS Metabotrooppisen glutamaattireseptorivälitteisen inositoli-1,4-5-trifosfaatti-, kalsium- ja proteiinikinaasi C -värähtelyjen spatial-temporal Patterning: Proteiinikinaasi C:stä riippuvaisen reseptorin fosforylaatiota ei vaadita. J. Biol. Chem. 2001, 276, 35900–35908.

66. Sorensen, SD; Conn, P. G-proteiiniin kytketyt reseptorikinaasit säätelevät metabotrooppisen glutamaattireseptorin 5 toimintaa ja ilmentymistä. Neuropharmacology 2003, 44, 699–706.

67. Ribeiro, F.; Ferreira, LT; Paquet, M.; Cregan, T.; Ding, Q.; Gros, R.; Ferguson, SS Fosforylaatiosta riippumaton säätely metabotrooppisen glutamaattireseptorin 5 herkkyyden ja internalisoinnin avulla G-proteiinikytketyn reseptorikinaasi 2:n avulla neuroneissa. J. Biol. Chem. 2009, 284, 23444–23453.

68. Sallese, M.; Salvatore, L.; D'Urbano, E.; Sala, G.; Storto, M.; Launey, T.; De Blasi, A.; Nicoletti, F.; Knopfel, T. G-proteiiniin kytketty reseptorikinaasi GRK4 välittää metabotrooppisten glutamaattireseptorien homologista desensibilisaatiota. FASEB J. 2000, 14, 2569–2580.

69. Yamasaki, T.; Fujinaga, M.; Kawamura, K.; Furutsuka, K.; Nengaki, N.; Shimoda, Y.; Shiomi, S.; Takei, M.; Hashimoto, H.; Yui, J.; et ai. Dynaamiset muutokset striataalisessa mGluR1:ssä, mutta ei mGluR5:ssä Parkinsonin taudin patologisen etenemisen aikana ihmisen alfa-synukleiini A53T -siirtogeenisissä rotissa: Multi-PET-kuvantamistutkimus. J. Neurosci. 2016, 36, 375–384.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* ja Dong-Kug Choi 1,3,*

1 Applied Life Sciencen laitos, Graduate School, BK21-ohjelma, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 Melbourne Dementia Research Centre, Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, Melbournen yliopisto, Parkville, VIC 3052, Australia

3 Biotekniikan laitos, Biolääketieteen ja terveystieteen korkeakoulu, Inflammatory Disease (RID) tutkimuslaitos, Konkuk University, Chungju 27478, Korea

* Kirjeenvaihto: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Puh.: plus 82-43-840-3905 (I.-SK); plus 82-43-840-3610 (D.-KC); Faksi: plus 82-43-840-3872 (D.-KC)

† Nämä kirjoittajat osallistuivat yhtä paljon tähän työhön.