Lääkevuorovaikutusten ja uudelleenkäytön roolin ja vaikutuksen mittaaminen neurodegeneratiivisissa häiriöissä Osa 4

5.1.1. MTDL:t AD:ssa

Nykyinen FDA:n hyväksymä AD:n lääkehoito koostuu joko asetyylikoliiniesteraasin estäjistä tai NMDA-antagonisteista. Vaikka AD on ollut hyvin tunnettu useiden vuosikymmenten ajan, lääkekehityssykli on edelleen riskialtista, ja siksi nykyinen hoito on vain rajoitettu ja tehokas tietyssä määrin.

AD-lääkkeitä käytetään laajalti Alzheimerin taudin hoidossa, ja niiden pääainesosat ovat koliiniesteraasi-inhibiittorit. Tutkimusten mukaan AD-lääkkeet voivat parantaa merkittävästi potilaiden muistia ja kognitiivisia kykyjä. Tämä on erityisen tärkeää niille, jotka kärsivät muistin heikkenemisestä.

AD-lääkkeiden vaikutusmekanismi on estää koliiniesteraasin toimintaa, mikä lisää dopamiinin ja norepinefriinin vapautumista, mikä edistää hermosolujen aktivaatiota ja aivosolujen uusiutumista. Nämä vaikutukset auttavat parantamaan kognitiivista toimintaa ja muistia, jolloin potilaat voivat paremmin käsitellä tietoja ja muistaa menneitä tapahtumia.

Lisäksi AD-lääkkeet voivat myös hidastaa aivojen neuronien kuolemaa ja rappeutumista, välttää taudin pahenemista ja samalla torjua oksidatiivisen stressin syntymistä aivoissa ja suojata aivosolujen toimintaa ja rakennetta. .

Lyhyesti sanottuna AD-lääkkeet ovat yksi tehokkaimmista lääkkeistä Alzheimerin taudin hoidossa, ja ne voivat tehokkaasti parantaa potilaiden muistia ja kognitiivisia kykyjä sekä hidastaa hermoston rappeumaprosessia. Vaikka jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että AD-lääkkeillä on joitain sivuvaikutuksia, niiden positiiviset vaikutukset ovat kaiken kaikkiaan tärkeämpiä kuin niiden negatiiviset vaikutukset. Siksi muistivammaisille suositellaan aktiivista yhteistyötä lääkäreiden hoidossa ja AD-lääkkeiden järkevää käyttöä muistin palauttamiseksi tehokkaasti. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola on perinteinen kiinalainen lääkeaine, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanche deserticolan teho johtuu sen sisältämistä useista aktiivisista ainesosista, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin eri tavoin.

Napsauta Tiedä 10 tapaa parantaa muistia

Jo vakiintuneista ja hyväksytyistä lääkkeistä muodostetut MTDL-arvot ovat monien tutkimusyritysten seuraava strategia tehokkaan hoidon etsimiseksi.

5.1.1.1. Ibuprofeeni-lipoiinihappo-keräslääke.

Tulehduskipulääkkeiden ja niiden kroonisen käytön on pitkään liitetty käytettäväksi AD:ssa niiden anti-inflammatorisen potentiaalin ja kyvyn ylittää BBB:n (Imbimbo et al., 2010; Van Dam et al., 2010).

Samoin markkinoilla päivittäisenä lisäravinteena saatavilla oleva alfalipoiinihappo on superantioksidantti, joka pystyy läpäisemään BBB:n (Packer et al., 1995). Alkyylidiamiiniryhmä voi linkkerinä käytettynä yhdistää nämä kaksi yhdistettä onnistuneesti metabolisesti pilkkoutuvan amidiryhmän muodostuminen.

Tällaisilla lääkkeillä (ibuprofeeni-alfa-lipoiinihappo) oli parempi invitro antioksidanttiprofiili sekä parannetut in vivo anti-amyloidiaggregaatioominaisuudet kuin emoyhdisteillä yksinään. Lisäksi yhdisteellä tulisi olla suurempi BBB-läpäisy johtuen polaaristen karboksyylihapporyhmien peittämisestä (Sozio et al., 2010).

5.1.1.2. Takriinipohjaiset rikkalääkkeet ja hybridit. Takriini oli ensimmäinen FDA:n AD:n hyväksymä antikoliiniesteraasilääke (Crismon, 1994). Maksatoksisuuteen liittyvien haittatapahtumien ilmentymisen vuoksi se kuitenkin poistettiin myöhemmin markkinoilta.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että takriinin vapaan primaarisen amiiniryhmän modifikaatio vähentää suuresti sen maksatoksisuutta. Seurauksena on, että kaikki takriinipohjaiset kodolääkkeet ja hybridit käyttävät primääristä amiiniryhmää välikkeen kiinnittämiseen maksatoksisuuden vähentämiseksi. Suurin osa yhdisteistä, joilla on anti-amyloidogeenisiä, anti-BACE1-, antioksidanttisia ja MAO-inhibointiominaisuuksia, on yhdistetty takriiniin (Gonzalez et al., 2019; Wuet al., 2017).

Tuloksena saadut MTDL:t osoittivat erinomaisen in vitro -dataprofiilin. Mainittujen keralääkkeiden yksityiskohdat selittävät tarkasti Wu et ai. katsauksessaan (Wu et al., 2017).

5.1.1.3. MTDL:t syntetisoidaan yhdistämällä kaksi tai useampi lääke. Memoquine on MTDL, joka on valmistettu hybridisoimalla protamiinista johdettu polyamiini ja coQ10:stä peräisin oleva 1,4-bentsokinoni (Dias ja Viegas, 2014).

Invitro- ja in vivo -tutkimukset osoittivat Memoquinen erinomaisen särkyä estävän ja antioksidanttipotentiaalin. Lisäksi sen havaittiin myös vähentävän A42-taakkaa yhdessä anti-BACE1-aktiivisuuden kanssa (Capurro et al., 2013). Viime aikoina 5HT6-reseptorin antagonismi on myös noussut tehokkaaksi kohteeksi AD:n hoidossa. 5HT6:n antagonismin katsotaan olevan prokolinerginen, joten tämän ominaisuuden yhdistäminen antikoliiniesteraasi-inhibiittoriin voi osoittautua synergiaksi AD:n torjunnassa.

Tämä huomioon ottaen Idalopirdiini on kehitetty, joka valmistetaan yhdistämällä 5HT6-reseptorin salpaajaa vastaan ​​nostettu tryptamiinifarmakofori ja bentsyyliamiini (kivun estäjä). Lääke on edelleen tutkittavana, mutta vuonna 2017 idalopirdiinin kliininen tutkimusvaihe 3 ei osoittanut tilastollisesti merkitsevää tulosta kognitiivisen heikkenemisen lievittämisessä (Andrews ym., 2018; Atri et al., 2018).

5.1.2. MTDL:t PD:ssä

PD kuten AD on monimutkainen monitekijäinen ND. Vaikka luettelo FDA:n hyväksymistä Parkinsonin taudin lääkkeistä on enemmän kuin AD:ssa, yhtä kohdelääkettä, joka voisi muuttaa taudin lopputulosta, ei vieläkään löydy.

Polyfarmakologian merkitys PD:ssä voidaan jäljittää 1970-luvulle, jolloin FDA hyväksyi amantadiinin (viruslääke) PD:n hoitoon.

Nyt amantadiinia käytetään yleisesti lievittämään vapinasta ja jäykkyydestä aiheutuvia PD-oireita, tämä klassinen esimerkki osoittaa polyfarmakologian merkityksen lääkkeiden uudelleenkäytössä. Useita lääkkeitä, jotka on kehitetty strategisesti ja havaittu tehokkaiksi erilaisissa in vitro ja in vivo -tutkimuksissa, käsitellään alla.

5.1.2.1. L-dopa-pohjaiset MTDL:t. L-dopa yhdessä karbidopan kanssa kiinteän annoksen yhdistelmänä on kultainen standardi PD:n hoidossa. L-dopa lisää nigrostriataalisia dopaminergisiä tasoja, mutta samalla lääke on prooksidantti ja saattaa lisätä oksidatiivista stressiä jo ennestään haavoittuvilla aivojen alueilla.

Tämän seurauksena on ollut monia yrityksiä syntetisoida MTDL:itä, joissa L-dopa on yhdistetty muihin vapaita radikaaleja poistaviin tai antioksidanttisiin aineisiin, kuten kofeiinihappoon, alfa-lipoiinihappoon ja karnosiiniin (Sozio et al., 2008; Di Stefano et al., 2006). .

Kofeiinihappo ja karnosiinikonjugoitu L-dopa eivät osoittaneet merkittävää antioksidanttiominaisuutta, mutta vaatimaton antioksidanttiominaisuus havaittiin lipohappo-L-dopa-konjugoidulla lääkkeellä.

Lisäksi kaikilla kolmella mainitulla aineella oli hyvä stabiilisuus ja lisääntynyt LD:n ja DA:n vapautuminen aivoissa. Äskettäin Franceschelli et ai. osoitti LD-GSH:n keralääkkeen antioksidantti- ja apoptoottisen potentiaalin in vitro -mallissa (Franceschelli et al., 2019). Tutkimus osoitti, että GSH-LD codrug lisää anti-apoptoottisten proteiinien, kuten bcl-2, ilmentymistä ja samanaikaisesti vähentää proapoptoottisia proteiineja, kuten Bax ja kaspaasi-3 laukaisemalla PI3K/AKT-polun.

Nykyinen L-dopa-pohjaisista MTDL:istä saatavilla oleva kirjallisuus osoittaa olevansa potentiaalinen terapeuttinen aine, mutta tulosten validoimiseksi tulisi tehdä lisää invivo-tutkimuksia.

5.1.2.2. MTDL:t syntetisoidaan yhdistämällä kaksi tai useampi lääke. M30 uusi MTDL muodostetaan yhdistämällä strategisesti FDA:n hyväksymässä rasagiliinissa oleva propyyligyyliamiiniosa antioksidantti/rautakelaattoriryhmäksi.e. 8-hydroksikinoliini. M30:n in vitro- ja in vivo -tutkimukset osoittavat vahvaa vapaiden radikaalien sieppaajaaktiivisuutta sekä aivoselektiivisen MAO-A:n ja MAO-B:n estoa.

Lisäksi sen in vivo kyky palauttaa dopaminergisiä hermosoluja ja stabiloida mitokondrioiden kalvopotentiaalia MPTP:n MPTP-indusoidussa PD-mallissa tekee m30:sta potentiaalisen terapeuttisen aineen käytettäväksi PD:ssä (Youdim ja Oh, 2013; Youdim et al., 2014).

5.1.3. MTDL:t MSMS:ssä on krooninen etenevä autoimmuunisairaus, jolle on tunnusomaista demyelinisoivat leesiot ja hermotulehdus. MS-taudin komplikaatioiden voidaan katsoa johtuvan erilaisista tulehduksellisista sytokiineista, joita vapautuvat aivojen parenkyymiin tunkeutuneiden lymfosyyttien kautta.

Myös mikroglioiden ja astrosyyttien muuntaminen reaktiiviseksi fenotyypiksi mikroglioosiksi/astroglioosiksi kutsutun prosessin avulla lisää entisestään tulehdusta edistävien ja tulehdusvälittäjien muodostumista. Tällä hetkellä saatavilla olevat MS-taudin hoitovaihtoehdot kohdistuvat vain hermotulehdukseen, eivätkä ne huomioi muita komplikaatioita.

Tämän seurauksena on olemassa tarve vaihtoehtoiselle terapeuttiselle lähestymistavalle, joka voisi kohdistaa demyelinaatioon, mikroglian polarisaatioon, hermoston rappeutumiseen hermotulehduksen mukana. Mainittujen patomekanismien samanaikainen kohdistaminen olisi mahdollista vain polyfarmakologisella lähestymistavalla, ja siksi tällä alalla on viime aikoina tehty paljon tutkimusta (Ghasemi et al., 2017; Dobson ja Giovannoni, 2019).

Hiljattain Rossi ja kollegat kehittivät uuden MS-tautilääkkeen yhdistämällä alfalinoleenihapon (ALA) valproiinihappoon alkyylidiamiinisidoksella (Rossi et al., 2020).

Kuten aiemmin on keskusteltu, tällaiset sidokset muodostavat strategisesti amidiryhmiä reagoimalla emoyhdisteessä olevien vapaiden happoryhmien kanssa. Tuloksena oleva yhdistelmälääke on stabiili ja dissosioituu yksittäiseksi lääkkeeksi kerran hermosolujen/mikroglia/astrosyyttien sisällä hydrolysoivien entsyymien avulla.

Yksityiskohtainen in vitro -tutkimus, joka suoritettiin ALA-VA-keralääkkeellä, osoitti, että lääke esti tehokkaasti mikroglian polarisoitumisen M1-fenotyyppiin ja sen osoitettiin myös edistävän oligodendrosyyttien esiastesolujen erilaistumista oligodendrosyyteiksi.

Lisäksi rinnakkaislääkkeen neuroprotektiivinen ominaisuus sekä korkea BBB-läpäisevyys tekevät siitä lupaavan aineen MS:lle. Toivottavasti in vivo -tutkimuksia voidaan tehdä tulevaisuudessa in vitro -tulosten validoimiseksi.

5.2. Useita lääkkeitä – monia kohteita polyfarmakologinen lähestymistapa (polyfarmasia)

ND:hen liittyvät useat patogeeniset mekanismit vaativat useita kohdennettuja farmakologisia hoitoja. MTDL:t ovat farmakokineettisesti tehokkaampia ja ovat potilaiden mukaisia, mutta kaikista lääkkeistä ei voida tehdä MTDL:itä.

Hoitostrategiana käytetään siis useammin cocktail-hoitoa tai kiinteäannoksisten lääkkeiden yhdistelmää. Cocktail-hoito on useiden eri API:ita sisältävien annosmuotojen yhdistelmä, kun taas kiinteän annoksen yhdistelmä on yksi annosmuoto, joka sisältää useita API:ita. Lääkekehityksen näkökulmasta yhdistelmälähestymistapa on vähemmän riskialtista ja onnistuneempi kliinisissä siirtymävaiheissa verrattuna MTDL:iin.

Kuitenkin "useita lääkkeitä - useita kohteita" -polyfarmakologisen lähestymistavan suurin haittapuoli on mahdollinen potentiaali aiheuttaa lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia ja haitallisia sivuvaikutuksia. Muutamia kiinteän annoksen yhdistelmiä, jotka saattavat olla hyödyllisiä erilaisissa neurodegeneratiivisissa olosuhteissa, käsitellään alla.

5.2.1. Kiinteä annosyhdistelmä AD:ssa

Asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorit, kuten galantamiini ja donepetsiili, ovat yleisimmin käytetyt terapeuttiset lääkkeet AD:ssa. Nämä aineet estävät reversiibelisti asetyylikoliiniesteraasientsyymiä, jolloin aivoalueella on enemmän asetyylikoliinia.

Tällaisen asetyylikoliinin lisääntymisen aivosynapseissa katsotaan olevan vastuussa kognitiivisen heikkenemisen lievittämisestä (Annicchiarico et al., 2007; Takeda et ai., 2006; Wilkinsonet al., 2004). Toisaalta memantiini on NMDA-reseptorin antagonisti.

Salpaamalla NMDA-reseptoreita sen uskotaan ehkäisevän hermosolujen kuolemaan liittyvää eksitotoksisuutta (Kutzing et al., 2012; Molinuevoet al., 2005). Memantiinilla tehdyt prekliiniset tutkimukset osoittivat sen vaikuttavan useisiin kohteisiin, kuten BACE1-, Amyloid-B-, BDNF- ja NMDA-reseptoreihin. Tästä syystä sitä pidettiin AD-hoidon huippusuosikkina, mutta kliiniset tutkimukset osoittivat sen olevan vieläkin vähemmän tehokas kuin AChE-estäjät kognitiivisten oireiden lievittämisessä.

Muut tehdyt kliiniset tutkimukset osoittivat kuitenkin, että memantiini vähentää tehokkaasti kognitiivisia puutteita yhdistettynä AChEinhibitorin donepetsiiliin (Deardorff ja Grossberg, 2016). Sekä kolinerginen että glutamaterginen epätasapaino on pitkään liitetty AD:n tärkeimpiin patofysiologisiin mekanismeihin. Memantiinin ja Donepezilein FDC kohdistuu tehokkaasti sekä patologiseen kohteeseen, että sen havaittiin myös osoittavan suurempia terapeuttisia hyötyjä keskivaikeassa tai vaikeassa AD:ssa kuin kumpikaan lääke yksinään käytettynä.

Toinen yhdistelmästrategia on MAO-B:n estäjät, kuten rasagiliini, yhdessä asetyylikoliiniesteraasin estäjien, kuten rivastigmiinin, kanssa. MAO-B:n säätely lisääntyy ND:ssä, mikä lisää hermovälittäjäaineiden, kuten dopamiinin, aineenvaihduntaa, mikä johtaa reaktiivisten happilajien lisääntymiseen, mikä aiheuttaa oksidatiivista stressiä ja neurodegeneraatiota (Saura et ai., 1994).

Äskettäin MAO-B:n noususäätelyn on myös ehdotettu lisäävän amyloidi-beetatasoja (Schedin-Weisset al., 2017). Tällainen rasagiliinin ja rivastigmiinin yhdistelmä on erittäin hyödyllinen tällaisessa tilanteessa, koska se parantaa kognitiokykyä ja vähentää oksidatiivista stressiä. Mainittujen etujen perusteella kehitettiin hybridiyhdiste nimeltä Ladostigil (Weinstock et al., 2000).

Lääke on osoittanut hyvää hermostoa suojaavaa ja AChE:tä estävää aktiivisuutta prekliinisissä tutkimuksissa ja tällä hetkellä se on edelleen kliinisissä kokeissa (Bar-Am et al., 2009).

5.2.2. Kiinteän annoksen yhdistelmät PD:ssä

PD:n hoitoon on käytetty erilaisia ​​yhdistelmähoitoja. Jotkut FDA:n hyväksymät lääkeyhdistelmät ovat levodopaþkarbidopa, levodopaþbenseratsidi ja levodopaþkarbidopaþentakaponi.

Levodopan monoterapian tiedetään myös olevan erittäin tehokas (Poewe et al., 2010), mutta on olemassa merkittäviä raportoituja sivuvaikutuksia ja perifeeristä aineenvaihduntaa, jotka rajoittavat kulkeutumista aivoihin.

Yhdessä DOPA-dekarboksylaasi-inhibiittoreiden, kuten karbidopa tai benseratsidin, kanssa annettuna levodopalla on suuri etu parantamalla merkittävästi L-DOPA:n ja sen jälkeen dopamiinin tasoja aivoissa. DOPAdekarboksylaasi-inhibiittorit eivät erityisesti vaikuta Parkinsonin taudin hoitoon tai edes taudin oireiden vähentämiseen, koska ne eivät ylitä veri-aivoestettä (BBB), mutta ne estävät selektiivisesti levodopan muuttumisen dopamiiniksi perifeerisesti, mikä vähentää sivuvaikutuksia.

Ne tarjoavat myös etua, koska ne vähentävät tehokkaasti kroonisia motorisia vaihteluita verrattuna levodopan monoterapiaan (Celesia ja Wanamaker, 1976; Ellis ja Fell, 2017). Toinen MAO-B-estäjien yhdistelmä levodopan kanssa tarjoaa etua, koska se mahdollistaa levodopa-annoksen pienentämisen, mikä vähentää teknisesti kohdentamista.

Lääkeluokka, jota kutsutaan COMT- ja MAO-estäjiksi, tarjoaa Parkinsonin taudin hoitoa säilyttämällä endogeenisesti tuotetut dopamiinitasot (Salamon et al., 2020; Muller, 2009). Nämä yhdessä levodopan kanssa annettuna pidentävät vaikutuksen kestoa ja pidentävät myös lääkkeen puoliintumisaikaa (t1/2). Tällaisen yhdistelmän on katsottu olevan myös edullinen PD:hen liittyvien motoristen oireiden vähentämisessä. Lisäksi yhdistelmä tarjoaa myös etua levodopa-kuorten kantamisessa (Muller, 2009).

Antikolinergisiä lääkkeitä ja levodopaaria annetaan myös yhdessä Parkinsonismiin liittyvän dopaminergisen ja kolinergisen epätasapainon voittamiseksi. Tällaisia ​​yhdistelmiä ei kuitenkaan suositella iäkkäille potilaille, koska ne voivat aiheuttaa hämmennystä muistuttavia tiloja ja heikentää kognitiivisia kykyjä (Deardorff ja Grossberg, 2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com