Lääkevuorovaikutusten ja uudelleenkäytön roolin ja vaikutuksen mittaaminen neurodegeneratiivisissa häiriöissä Osa 7

6.5.2. Alzheimerin tauti

AD edustaa tuhoisaa ND:tä, joka johtaa peruuttamattomaan, progressiiviseen kognitiivisten toimintojen heikkenemiseen, muistin ja itsenäisyyden menettämiseen ja epätavalliseen käyttäytymiseen (Vargas et al., 2018).

Aivomme ovat hämmästyttävä ja monimutkainen elin, joka pystyy käsittelemään valtavia määriä tietoa ja luomaan uskomattomia muistoja. Joskus saatamme kuitenkin unohtaa tärkeitä asioita tai muistimme alkaa heikentyä, mikä voi vaikuttaa elämäämme ja työhön. Siksi muistin parantaminen on ongelma, jota meidän on mietittävä ja ratkaistava.

Neurodevelopment (ND) on lähestymistapa, joka edistää ihmisen aivojen kehitystä. Iän myötä aivomme hidastuvat vähitellen, mutta se ei tarkoita, etteivätkö ne voisi palautua. Neurokehitys voi auttaa meitä parantamaan muistia ja keskittymistä harjoittelemalla ja kouluttamalla aivojamme.

Ensinnäkin hermoston kehitystä koskeva lähestymistapa voi parantaa aivojen joustavuutta ja sopeutumiskykyä. Erilaisten stimuloivan harjoittelun avulla aivomme voivat muuttua joustavammiksi, tehokkaammiksi ja nopeammiksi tietojen käsittelyssä ja muistamisessa. Esimerkiksi lukeminen, musiikin kuuntelu, soittimien harjoitteleminen ja uusien kielten oppiminen voivat stimuloida muutoksia aivojen morfologiassa ja rakenteessa, mikä parantaa muistia.

Toiseksi hermoston kehitys voi parantaa keskittymiskykyä. Keskittyminen on yksi ihmisaivojen tärkeistä kyvyistä käsitellä ja muistaa tietoa. Tarkkailun puute voi heikentää muistia, mutta hermoston kehitystä koskevilla lähestymistavoilla voimme parantaa keskittymiskykyämme. Esimerkiksi meditaatio, Tai Chi, jooga ja muut menetelmät voivat tehokkaasti parantaa keskittymiskykyä.

Lisäksi hermoston kehitys voi nostaa kognitiivisia kynnysarvoja. Kognitiivinen kynnys tarkoittaa prosessia, jolla siirrämme tietoa lyhytaikaisesta muistista pitkäaikaiseen muistiin. Neurokehitysmenetelmien avulla voimme parantaa muistikykyä kouluttamalla aivojamme muuttamaan tietoa pitkäaikaismuistiksi tehokkaammin.

Kaiken kaikkiaan neurologinen kehitys liittyy läheisesti muistiin. Neurokehitystä koskevan lähestymistavan avulla voimme parantaa muistiamme lisäämällä aivojen joustavuutta, parantamalla keskittymiskykyä ja nostamalla kognitiivisia kynnysarvoja. Tosielämässä voimme käyttää erilaisia ​​menetelmiä hermokehityksen harjoittamiseen ja harjoittamiseen muistia parantavan vaikutuksen saavuttamiseksi. Tartutaan muistin parantamisen haasteeseen positiivisella asenteella! Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola on perinteinen kiinalainen lääkeaine, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanche deserticolan teho johtuu sen sisältämistä useista aktiivisista ainesosista, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin eri tavoin.

Napsauta Tiedä lyhytaikaista muistia, kuinka voit parantaa

AD:n molekulaariset tunnusmerkit ovat amyloidi-beeta (A) -plakkien ekstrasellulaarinen kerrostuminen ja hyperfosforyloidusta tau:sta koostuvien neurofibrillaaristen kimppujen esiintyminen solun sisällä (Parihar ja Hemnani, 2004; Kumar ja Singh, 2015).

AD:n maailmanlaajuinen levinneisyys on 4–8 %, ja on arvioitu, että AD:n sairastuneiden määrä nousee jopa 100 miljoonaan vuoteen 2050 mennessä (Association, 2012). Tämä osoittaa käytettävissä olevien hoitovaihtoehtojen epäonnistumisen, suuret tyydyttämättömät kliiniset tarpeet ja siten taudin modifioivien aineiden tarpeen AD:n parantamiseksi.

Epäonnistuneet yritykset kehittää parempia lääkkeitä kuin olemassa olevat lääkkeet sekä epäonnistuneet AD:n kliiniset tutkimukset johtivat lääkkeiden uudelleenkäyttöstrategian hyödyntämiseen AD:ssa. Nämä uudelleentarkoitetut kandidaattilääkkeet, joilla on korkea prioriteetti korkeamman tason tukevien todisteiden perusteella, voidaan jakaa verenpainelääkkeisiin, antibiootteihin, diabeteslääkkeisiin, ja masennuslääkkeet (Corbett et al., 2012).

6.5.2.1. Verenpainelääkkeet. Useat tutkimukset ovat raportoineet kohonneen verenpaineen ja lisääntyneen AD:n kehittymisriskin välisen suhteen, mikä osoittaa mahdollisuuden kohdistaa lääkkeitä verenpainetautia vastaan ​​ja siten vähentää AD:n riskiä (Shih et al., 2018; Carnevaleet al., 2016).

Vaikka verenpainetaudin ja AD:n välillä on samaan aikaan yhteys, on myös raportoitu, että tämä verenpaineeseen liittyvä riski ei näytä olevan merkittävä myöhemmissä elämänvaiheissa (Qiu et al., 2005).

On ehdotettu, että verenpainelääkkeillä on jonkinlaisia ​​itsenäisiä mekanismeja hermosolujen suojaamiseksi AD:ta vastaan ​​sekä niiden suora vaikutus verenpaineeseen. Nämä verenpainelääkkeet, angiotensiinireseptorin salpaajat (ARB) ja kalsiumkanavasalpaajat (CCB) ovat pääosin vastuussa hermosoluja suojaavista vaikutuksista (Corbett et al., 2012).

ARB:t osoittavat hermosuojaa vaikuttamalla suoraan aivoihin tai osoittamalla perifeerisiä vaikutuksia. ARB:n keskeisiä vaikutuksia aivoihin ovat angiotensiini II tyypin 1 reseptorin (AT1R) salpaus aivoissa tai AT1R:n estäminen aivojen ulkopuolella.

Erilaisia ​​ARB:itä, kuten losartaania, telmisartaania, irbesartaania, olmesartaania, valsartaania ja kandesartaania, on seulottu niiden hermostoa suojaavien vaikutusten tutkimiseksi AD:ssa, ja annoksesta riippuvaisella tavalla ne ovat osoittaneet angiotensiini II:n keskusvaikutusten heikkenemistä (Culman et al., 2002; Royea ja Hamel, 2020). Wang et ai. seulottiin 55 kliinisesti hyväksyttyä verenpainetta alentavaa lääkettä niiden neuroprotektiivisen aktiivisuuden suhteen AD:ssa Tg2576 AD -hiirestä tuotetun primaarisen hermosoluviljelyn avulla.

In vitro -analyysi osoitti valsartaanin olevan ainoa mahdollinen ehdokas A-peptidien oligomerisoitumisen vaimentamiseen korkean molekyylipainon oligomeerisiksi peptideiksi, jotka ovat vastuussa kognitiivisten toimintojen heikkenemisestä. Tämän A-peptidien oligomerisaation heikkenemisen havaittiin olevan 2-kertaa pienemmällä annoksella verrattuna verenpaineen hoitoon käytettyyn annokseen (Wang et al., 2007).

Tutkimus laajennettiin edelleen Tg2576 AD-hiirimalliin, jossa valsartaania annettiin annoksina 10 mg/kg/vrk 6-kuukauden ikäisille tai 40 mg/kg/vrk 11.5-kuukauden ikäisille. -vanhat hiiret.

Tutkimustuloksissa havaittiin, että mahdollinen hyöty annoksella 40 mg/kg/vrk (Wang et al., 2007). Merkittävin tulos havaittiin Danielyanin et al.:n tutkimuksessa, jossa he havaitsivat valsartaniinin suojan APP/. AD:n siirtogeeninen PS1-hiirimalli sen nenänsisäisen annon jälkeen.

Tässä tutkimuksessa he antoivat valsartaania intranasaalisesti annoksella 10 mg/kg/vrk APP/PS1-hiirille 2 kuukauden ajan, mikä johti A-plakkien 37--kertaiseen vähenemiseen verrattuna vehikkelillä käsiteltyihin hiiriin.

Valsartaanilla hoidetuilla hiirillä havaittiin myös erilaisten tulehduksellisten sytokiinien seerumipitoisuuksien alenemista ja IL-10:n kohonneita seerumitasoja, jotka ovat vastuussa tulehduksen estämisestä.

Lisäksi losartaani lisäsi myös tyrosiinihydroksylaasin ilmentymistä striatumissa sekä locus coeruleuksessa (Danielyan et al., 2010). Lupaavat prekliiniset tulokset ARB:istä neuroprotektiivisina aineina AD:ssa ovat johtaneet joidenkin näiden ARB:iden kliiniseen tutkimukseen. Kokoonpano päättyneistä ja käynnissä olevista kliinisistä tutkimuksista on yhteenveto taulukossa 2.

Ottaen huomioon erilaiset in vivo ja in vitro prekliiniset mallit osoittivat lupaavia terapeuttisia vaihtoehtoja losartaanille ja valsartaanille mahdollisina ehdokkaina hermosolujen suojaamiseen AD:ssa. Mutta silti, eri ARB:iden kliiniset tulokset ovat ristiriitaisia ​​verrattuna niiden in vitro prekliinisiin tutkimustuloksiin.

Kalsiumkanavasalpaajat (CCB:t) ovat toinen verenpainelääkkeiden luokka, joita käytetään pääasiassa verenpaineen ja angina pectoriksen hallintaan (Eisenberg et al., 2004). Näiden lääkkeiden on havaittu ylittävän veri-aivoesteen helposti, aiheuttaen siten aivojen verisuonten laajenemista ja aiheuttaen lisääntynyttä verenvirtausta aivoihin (Landmark et ai., 1995; Hanyu et ai., 2007; Forsman et ai., 1990).

Anekonda et ai. tutki neljän L-tyypin kalsiumkanavasalpaajan, mukaan lukien diltiatseemin, isradipiinin, verapamiilin ja nimodipiinin, vaikutusta sen terapeuttisten vaikutusten tutkimiseksi AD:ssa.

Tämä tutkimus suoritettiin ihmisen neuroblastooma/MC65-solulinjoilla. Kaikilla neljällä yhdisteellä on näissä solulinjoissa suojaavia vaikutuksia amyloidiproteiinin prekursorin C-terminaalisen fragmentin (APP-CTF) indusoimaa neurotoksisuutta vastaan.

Isradipiinin havaittiin olevan tehokkaampi verrattuna muihin kolmeen yhdisteeseen, jotka osoittivat suojaavia vaikutuksia APP-CTF:n neurotoksisuutta vastaan ​​nanomolaarisena pitoisuutena (Anekonda et al., 2011). Toisessa tutkimuksessa Paris et al. tutki verenpainetta alentavien lääkkeiden, kuten dihydropyridiinien ja ei-dihydropyridiinien CCB:iden, vaikutusta A-tuotantoon.

Tämä tutkimus suoritettiin kiinanhamsterin munasarjasoluilla, jotka transfektoitiin ihmisen APP751:llä. In vitro -tutkimustulokset osoittivat, että kaikista testatuista dihydropyridiineista (DHP), amlodipiini, nitrendipiini ja nilvadipiini osoittivat A-tuotannon estoa, kun taas toiset eivät vähentäneet A-tasoja eivätkä lisänneet tasoja.

In vivo nitrendipiinin ja nilvadipiinin tutkimukset AD:n siirtogeenisessä hiirimallissa (TgPS1/APPsw) osoittivat akuutin alenemisen aivojen A-tasoissa sekä A:n parantuneen puhdistuman veri-aivoesteen läpi.

Muiden DHP-lääkkeiden joukossa nilvadipiinin havaittiin olevan tehokkain lääke, joka vähensi A:n kuormitusta Tg APPsw:ssä (Tg2576) ja Tg PS1/APPsw -hiirien aivoissa sivuttain parantaen oppimiskykyä ja avaruudellista muistia (Paris et al., 2011).

Joidenkin CCB:n lupaavat in vitro ja in vivo -tulokset rohkaisivat näiden CCB:iden osallistumista ihmisen AD-potilaisiin. Taulukossa 3 on yhteenveto AD-potilailla suoritetuista CCB-tutkimuksista.

Erilaiset tutkimukset CCB:istä AD:tä vastaan ​​osoittivat näiden ehdokkaiden vahvan potentiaalin alentaa AD-tapauksia tai dementiaa. On olemassa vain yksi kliininen CCB-tutkimus eli nilvadipiinilla, jonka todettiin olevan tehokas AD:tä vastaan.

Prekliiniset ja kliiniset kokeet osoittivat nitrendipiinin, nilvadipiinin ja nimodipiinin tehokkuuden klinikalla määrätyillä annoksilla. Nämä todisteet osoittavat CCB:iden lupaavan potentiaalin AD:n hoidossa ja ehkäisyssä.

6.5.2.2. Diabeteslääkkeet. Yksi AD:n kehittymisen riskitekijöistä on tyypin 2 diabetes mellitus. Tyypin 2 diabeteksen välinen suhde on varsin monimutkainen ja ratkaisevia komponentteja ovat insuliiniresistenssi sekä tulehdussignaalireitit (Mittal jaKatare, 2016).

Saatavilla oleva kirjallisuus on paljastanut, että useat tyypin 2 diabetekseen liittyvät AD-tapaukset osoittivat tau-proteiinien hyperfosforylaatiota, lisääntynyttä kortikaalisen IL-6-pitoisuuden ja A-tasojen puhdistuman epänormaalia säätelyä verrattuna ei-diabeettisiin yksilöihin (Kulstad et al., 2006; Freude et ai., 2005).

Tämä kasvava todiste, joka osoittaa useita yhteyksiä tyypin 2 diabeteksen ja AD:n välillä, rohkaisi diabeteslääkkeiden käyttöä AD:n hoidossa. Useat tutkimukset ovat raportoineet mahdollisista yhteyksistä insuliinisignaalin ja AD:n kehittymisen välillä. Tämä yhteys näyttää olevan niin ratkaiseva, että AD:ta kutsutaan usein neuroendokriiniseksi häiriöksi tai tyypin 3 diabetekseksi.

Tutkimukset ovat paljastaneet insuliinin sekä verenuliinin kaltaisen kasvutekijän tyypin I ja II ilmentymisen ja signaloinnin heikkenemisen AD-potilaiden aivoissa (Steen et al., 2005). Insuliini ja insuliinin kaltaiset kasvutekijät osoittavat hermosolujen suojaamista ja ovat vastuussa tau-proteiinien fosforylaation säätelystä, jotka ovat AD:ssa esiintyvien neurofibrillarykiilteiden pääkomponentteja (Carro ja Torres-Aleman, 2004).

Pitkävaikutteisen insuliinin (detemir) intraventrikulaarinen antaminen streptotsotosiinin (STZ) AD:n rottamallissa on osoittanut neuroprotektiivisia vaikutuksia AD:ssa parantamalla kognitiivista käyttäytymistä ja oppimiskykyä (Shingo et al., 2013).

Useat intranasaalisen insuliinin prekliiniset tutkimukset AD-eläinmalleissa ovat osoittaneet lupaavia tuloksia (Chapman et al., 2018). Prekliinisten tutkimusten menestys johti insuliinin kliinisten kokeiden testaamiseen AD-hallintaa varten.

Tällä hetkellä on 57 kliinistä tutkimusta eri insuliinianalogien hermoja suojaavista vaikutuksista AD-potilailla, joista 30 on saatu päätökseen ja loput ovat käynnissä (Terveysosasto). Yleisesti määrätty diabeteslääke, metformiini, joka on abiguanidi, on osoittanut lisääntyneen insuliiniherkkyys.

Metformiinin käyttö AD:ssa on kuitenkin edelleen kiistanalaista johtuen prekliinisistä tutkimuksista, jotka ovat paljastaneet metformiinin aiheuttaman tau-proteiinien heikkenemisen (Kicksteinet al., 2010; Li et al., 2012), kun taas joissakin kliinisissä tutkimuksissa on havaittu pientä kasvua riskissä. AD metformiinihoidon jälkeen (Imfeldet al., 2012; Moore et al., 2013).

Toinen synteettisten diabeteslääkkeiden luokka, jota on tutkittu AD:n uudelleenkäyttöä varten, ovat tiatsolidiinidionit. Perustelut näiden lääkkeiden käytölle AD:ssa johtuvat merkkejä peroksisomiproliferaattorilla aktivoidun reseptorigamman (PPAR) lisääntyneestä ilmentymisestä AD-potilailla (Kitamuraet ai., 1999).

Näillä aineilla tehdyt prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet joidenkin AD:n patologisten mekanismien heikkenemisen, mikä pääasiassa vähentää tulehduksellista geeniekspressiota ja amyloidiplakkitaakkaa (Jiang et al., 2008).

Nämä lääkkeet eivät vaikuta vain PPAR-reseptoriin, vaan niillä on myös useita muita vaikutusmekanismeja, mikä parantaa neurodegeneraatiota (Perez ja Quintanilla, 2015). Rosiglitatsonin ja pioglitatsonin kliinisten tutkimusten tulokset paljastivat lupaavan tuloksen vain pioglitatsonille lievästä tai keskivaikeasta AD-potilaista (Cheng et al., 2016).

GLP{0}}-peptidit, kuten eksenatidi ja liraglutidi, ovat toinen luokka diabeteslääkkeistä, jotka parantavat insuliinin vapautumista. Useat tutkimukset ovat raportoineet näiden peptidien potentiaalista neuroprotektiivisina aineina AD:ssa (Cheng et al., 2016). Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet näiden peptidien europrotektiivista käyttäytymistä vähentämällä AD:n patologisia markkereita, kuten plakkikuormitusta, vähentämällä mikroglian aktivaatiota ja parantamalla muistin käyttäytymistä (McClean et al., 2011; Li et al., 2010b).

Pilottitutkimus (NCT01255163) AD-potilailla on osoittanut eksenatidin turvallisuuden ja siedettävyyden AD-potilailla.

Mutta eksenatidi ei osoittanut mitään merkittävää eroa plaseboon verrattuna kliinisissä ja kognitiivisissa mittauksissa, aivokuoren tilavuudessa ja paksuudessa magneettikuvauksissa ja seerumissa, plasmassa, CSF:ssä ja plasman hermosolujen ekstrasellulaarisissa vesikkeleissä (EV) lukuun ottamatta A 42:n laskua EV:ssä (Mullins et). al., 2019). Liraglutidin (NCT01843075) kliininen tutkimus suurella AD-potilaspopulaatiolla on parhaillaan käynnissä Lontoon Imperial Collegessa.

6.5.2.3. Antibiootit.

Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että suoliston mikrobien dysbioosin ja AD:n kehittymisen välillä on yhteys (Jianget al., 2017). Lisääntyvä näyttö suoliston mikrobien ja aivojen välisestä yhteydestä johti antibioottien tutkimiseen AD:n hoidossa.

Kuitenkin vain tietyt antibiootit ovat osoittaneet toivoa siitä, että dysbioosiin liittyvän neuroinflammatorisen tulehduksen väheneminen voi tarjota hyödyllisiä vaikutuksia AD:ssa. Antibiootit, kuten rifampisiini (Yulug et al., 2018), minosykliini (Budni et al., 2016) ja rapamysiini (Wang et al., 2014) AD-eläinmallissa ovat osoittaneet A-tasojen laskua aivoissa, tulehdusta. sytokiinit ja mikroglia-aktivaatio.

Vaikka nämä antibiootit ovat osoittaneet anti-inflammatorisia vaikutuksia ja parantaneet kognitiivisia toimintoja AD-eläinmalleissa, mutta ne ovat osoittaneet kiistanalaisia ​​​​tuloksia AD:ssa (Angelucci et al., 2019).

6.5.2.4. Masennuslääkkeet. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että masennus on riskitekijä AD:n kehittymiselle varsinkin, kun masennus havaitaan kahden vuoden sisällä dementian diagnoosista (Ownby et al., 2006).

Sen on havaittu olevan 30–50 % masennuksen ja AD:n rinnakkaissairauttamisesta (Aboukhatwa et al., 2010). Useita patologisia mekanismeja on oletettu, jotka ovat saaneet aikaan mekaanisen suhteen näiden kahden taudin välillä. Näitä ovat locus coeruleus -neuronien ja sentraalisen rapheytimen rappeutuminen (Aboukhatwa et ai., 2010; Zweig et ai., 1988).

Masennuksen tapauksessa se johtaa suurten glukokortikoidimäärien vapautumiseen, joilla on haitallisia vaikutuksia hippokampukseen ja jotka aiheuttavat dementiaoireiden kehittymistä (Sapolsky, 2000).

Masennus ja stressi voivat olla vastuussa neurogeneesin vähenemisestä (Warner-Schmidt ja Duman, 2006). Neurogeneesin väheneminen johtaa AD:n kaltaisten oireiden kehittymiseen, kuten tiedon hankkimiseen ja tallentamiseen (Verret et al., 2007).

Useat tutkimukset ovat osoittaneet masennuslääkkeiden roolin neurogeneesissä aivoissa erityisesti kahdella hippokampuksen hammaskiven alueella; subgranulaarinen vyöhyke ja subventrikulaarinen vyöhyke, joilla on tärkeä rooli oppimisessa ja muistissa (Abrous et al., 2005; Pechnick et al., 2011; Dumanet al., 2001; Malberg et al., 2000).

Masennuslääkkeet on jaettu eri luokkiin, kuten monoamiinioksidaasin estäjiin, trisyklisiin masennuslääkkeisiin, selektiivisiin serotoniinin takaisinoton estäjiin (SSRI) ja serotoniini-norepinefriinin takaisinoton estäjiin. Erilaiset lääkkeet kustakin masennuslääkeryhmästä ovat osoittaneet neurogeneesiä eri eläinmalleissa eri vaikutusmekanismien kautta (Kim et al., 2013).

SSRI:t edustavat mielenkiintoista masennuslääkkeiden luokkaa verrattuna muihin masennuslääkkeisiin, koska serotonerginen järjestelmä osallistuu muistin säilyttämiseen sekä oppimiskyvyn parantamiseen. SSRI-ryhmään kuuluvien lääkkeiden on osoitettu viivästävän AD:n puhkeamista (Mdawar et al., 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com