Lääkevuorovaikutusten ja uudelleenkäytön roolin ja vaikutuksen mittaaminen neurodegeneratiivisissa häiriöissä Osa 5

6. Uudelleen tarkoitetut lääkkeet ND-sairauksiin

6.1. ND:n hyväksyttyjen lääkkeiden uudelleenkäyttö

Vaikka lääkekehityskentässä on tapahtunut paljon edistystä viime vuosikymmeninä tähän päivään, on silti olemassa tiettyjä haasteita, jotka liittyvät monien sairauksien täydelliseen parantamiseen.

Ihmisten eliniän pidentyessä ikääntyneiden muistiongelmat ovat yhä huolestuttavampia. Sairaus ja muisti liittyvät läheisesti toisiinsa. Vaikka tietyt sairaudet voivat vaikuttaa haitallisesti muistiin, positiivinen asenne ja terveelliset elämäntavat voivat parantaa muistiamme.

Ensinnäkin mielenterveysongelmat, kuten masennus ja ahdistuneisuus, liittyvät läheisesti muistinmenetyksen oireisiin. Tämä osoittaa, että ihmisten mielenterveys liittyy läheisesti muistiin. Siksi meidän on säilytettävä positiivinen asenne, kohdattava rohkeasti vastoinkäymisiä ja vaikeuksia, kommunikoitava ystävien kanssa usein, ylläpidettävä hyviä ihmissuhteita ja saatava itsemme tuntemaan olomme mukavaksi ja rentoutuneeksi.

Toiseksi, fyysisen terveyden vaikutusta muistiin ei voida jättää huomiotta. Krooniset sairaudet, kuten diabetes, korkea verenpaine ja sydänsairaudet, liittyvät kaikki muistin heikkenemiseen. Siksi meidän tulee keskittyä näiden sairauksien ehkäisyyn. Terveellisten elämäntapojen ylläpitäminen, kuten säännöllinen syöminen ja nukkuminen, terveellinen ruokavalio ja sopiva liikunta, voivat auttaa parantamaan kehomme vastustuskykyä ja siten parantamaan muistia.

Lyhyesti sanottuna muisti ja sairaudet liittyvät läheisesti toisiinsa, mutta meillä on ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä. Voimme parantaa muistiamme ylläpitämällä positiivista asennetta, ylläpitämällä terveitä elämäntapoja, hoitamalla sairauksia ajoissa sekä kiinnittämällä huomiota ravitsemukseen ja muihin keinoihin. Ihmisten, kuten vanhusten, lasten ja opiskelijoiden, tulisi aina kiinnittää huomiota näihin asioihin suojellakseen terveyttään ja elämänlaatuaan. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa merkittävästi muistia, koska Cistanche deserticolalla on antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään hapettumista ja tulehdusreaktioita aivoissa ja siten suojaamaan hermoston terveyttä. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkkojen yhteyttä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimista ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermostoa rappeutuvien sairauksien kehittymistä.

Paranna lyhytaikaista muistia napsauttamalla Know

Uuden lääkkeen löytöohjelmassa kestää yli 10–12 vuotta uuden lääkkeen tuominen markkinoille ja tämä prosessi vaatii paljon rahasijoituksia (Parvathaneni ym., 2019). Uuden lääkkeen on myös läpäistävä tiukat sääntelyprosessit ennen markkinoille saattamista.

On monia molekyylejä, jotka osallistuvat prekliinisiin tutkimuksiin joka vuosi, mutta vain muutama (1 10:stä{2}}molekyylistä) voi tasoittaa tiensä kliinisiin tutkimuksiin (Basavaraj ja Betageri, 2014). Nämä uusiin lääkkeisiin liittyvät rajoitukset rohkaisevat lääkeyrityksiä sekä tutkijoita käyttämään jo hyväksyttyjä lääkemolekyylejä uusiin indikaatioihin.

Tutkimuslääkemolekyyleillä, jotka eivät ole osoittaneet tehoa ennalta määrätyissä käyttöaiheissaan, on myös mahdollisuuksia tehokkuuteensa uusissa käyttöaiheissa (Parvathaneni ym., 2019; Pushpakom et al., 2019). Tämä strategia, jossa käytetään jo hyväksyttyjä tai tutkittuja lääkemolekyylejä uusiin indikaatioihin, tunnetaan nimellä lääkkeiden uudelleenkäyttö/uudelleensijoittaminen/uudelleenprofilointi (Martin ja Bowden, 2019).

Ratkaisemattomista kliinisistä tarpeista on tullut yksi monien sairauksien, kuten syövän, ND:n jne. tehokkaan hoidon esteistä. Keskittyminen vain syöpään, mukaan lukien PD, AD jne., on heikentävää, koska niiden patofysiologiaan liittyy heterogeenisiä molekyylimekanismeja (Gitler et al., 2017).

ND johtuu progressiivisesta toimintahäiriöstä ja neuronien katoamisesta, mikä johtaa motoristen ja/tai kognitiivisten toimintojen heikkenemiseen (Giorgini, 2013; Budd Haeberlein ja Harris, 2015). Eri sääntelyvirastot ovat hyväksyneet erilaisia ​​hoitomuotoja erityyppisten ND-sairauksien hoitoon. Useimpien niistä tiedetään kuitenkin tarjoavan oireenmukaista helpotusta kognitiivisten ja motoristen toimintojen heikkenemisen ohella (Hilbush et al., 2005).

ND:n onnistunut hoito edellyttää, että lääkemolekyylit vaikuttavat taudin kehittymiseen ja etenemiseen liittyviin molekyylimekanismeihin. Viimeaikaiset kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet epäonnistumisia äskettäin kehitetyissä sairauksissa, jotka muuttavat terapiaa, ja nämä epäonnistumiset saavat lääkeyritykset ja tutkijat keskittymään lääkkeiden uudelleenkäyttöön ND:ssä.

Näiden uudelleenkäyttöisten lääkkeiden kliininen koetutkimus on osoittanut lupaavia tuloksia ND:n hoidossa.

6.2. Lääkkeiden uudelleenkäyttöön liittyvät edut ja haasteet

6.2.1. Lääkkeiden uudelleenkäyttöön liittyvät edut

Yksi lääkkeiden uudelleenkäytön tärkeistä eduista on, että viranomaishyväksyntäprosessista tulee helppoa uusiin lääkekokonaisuuksiin verrattuna. Tämä johtuu siitä, että jo hyväksytyillä lääkkeillä on hyväksytty turvallisuus- ja siedettävyystaso ihmisillä, mikä vähentää epäonnistumisen riskiä (Jourdan et al., 2020). Jo vakiintunut turvallisuus auttaa edelleen välttämään odottamattomia esteitä kokeiluvaiheissa (Strittmatter, 2014).

Lääkekehitykseen tarvittava ajanjakso tiivistyy, koska saatavilla on erilaisia ​​prekliiniseen analyysiin liittyviä tietokokonaisuuksia, mukaan lukien turvallisuus ja formulaatiokehitys tietyissä tapauksissa (Pushpakom et al., 2019).

Toinen tärkeä etu on vähemmän investointeja lääkekehitykseen, mutta se riippuu uudelleensijoitetun lääkekandidaatin kehitysvaiheesta ja prosessista. Nämä uudelleenkäytön tarjoamat edut lisäävät entisestään todennäköisyyttä uusien lääkekandidaattien markkinoille tulolle.

Tietyt tekijät on kuitenkin otettava huomioon, mukaan lukien uudelleen käytettävän lääkkeen formulaatio, annosmuoto ja antoreitti, koska nämä tekijät voivat vaikuttaa lääkkeen turvallisuusprofiiliin. Siksi tällaisissa tapauksissa turvallisuuden uudelleenarviointi on tarpeen (Jourdan et al., 2020).

6.2.2. Huumeiden uudelleenkäyttöön liittyvät haasteet

Erilaisia ​​lääkkeitä on onnistuneesti käytetty uudelleen useisiin sairauksiin; Se ei kuitenkaan aina ole hedelmällistä kaikille uudelleenkäyttöisille lääkkeille. Huumeiden uudelleenkäyttö asettaa tiettyjä haasteita patenttinäkökohtien ja sääntelynäkökohtien ohella organisatoristen esteiden kanssa (Pushpakom et al., 2019).

6.2.2.1. Patenttinäkökohdat.

Kun uudelleenasennetulla lääkkeellä ei ole markkinahyväksyntää, uudelleenasentajalle tulee eduksi hakea patenttisuojaa uudelleenkäyttöön tarkoitetulle lääkkeelle uuteen käyttöaiheeseen. Uudelleensijoittamiseen käytetyt lääkkeet eivät kuitenkaan ole uusia, joten tekniikan tason olemassaolo saattaa johtaa siihen, että tarkoitettu lääke ei ole patentoitavissa (Ashburn ja Thor, 2004).

Patentistamattomien lääkkeiden osalta on olemassa toinen ongelma, joka liittyy geneeristen lääkkeiden valmistajien käyttämien formulaatioiden ja annosmuotojen käyttöön.

Tämä johtuu siitä, että geneeristen lääkkeiden valmistaja käyttää "skinny labeling" -strategiaa, jossa he laillisesti merkitsevät geneeristen lääkevalmisteidensa yksinäisiksi patentoimattomiin käyttöaiheisiin. Tämä voi johtaa kannattavuuden heikkenemiseen, koska äskettäin patentoitujen uudelleenkäyttöön tarkoitettujen indikaatioiden off-label-käytön lopettaminen voi olla vaikeaa (Pushpakom et al., 2019).

6.2.2.2. Sääntelynäkökohdat. Sääntelynäkökohdat ovat kriittisiä tekijöitä lääkkeiden uudelleenasemoinnin aikana. Uudelleensijoitettujen lääkkeiden käyttöön on saatavilla erilaisia ​​sääntelypolkuja sääntelyvirastoista riippuen.

Useat sääntelyvirastot tarjoavat erilaisia ​​yksinoikeusjaksoja uudelleenkäyttöisten lääkkeiden markkinointiin, mutta tarjottu aikajana ei riitä tuottamaan tuloja lääkekandidaattien uudelleenkäyttöön sijoitetun rahan takaisin saamiseksi (Pritchard et al., 2017; Breckenridge ja Jacob, 2019) .

6.2.2.3. Organisatoriset esteet lääketeollisuudessa.

Monet farmaseuttiset teollisuudenalat työskentelevät lääkkeiden uudelleenkäyttöä varten muilla kuin ensisijaisen sairausalueensa alueella. Tällaisten tapausten uudelleenkäyttöä varten nämä toimialat tekevät yhteistyötä akateemisten organisaatioiden ja pienempien bioteknologiayritysten kanssa (Pushpakom et al., 2019; Novac, 2013).

Toimialat kohtaavat tiettyjä organisatorisia esteitä, kun organisaation painopistealue ei vastaa toimialan odotuksia ja jos kiinnostuksen kohde on poistettu organisaatiotutkimuksen ja kehityksen (T&K) -divisioonasta, mikä johtaa tuen puutteeseen uudelle. indikaatioita (Ashburn ja Thor, 2004).

Tämä johti siihen, että lääkkeen käyttötarkoitukseen tarkoitetuissa hankkeissa sairastuneella alueella ei ole ollut henkilöstöä, ja rahoituksen ja resurssien puute idean etenemiseen alalla. Nämä esteet voidaan voittaa käyttämällä ulkoisia resurssit, kuten sopimusvalmistusorganisaatiot, lääketurvatoiminta ja sääntelytuki (Pushpakom et al., 2019).

6.3. Immateriaaliomaisuuden huomioon ottaminen uudelleen tarkoitetut terapiat

Lääkkeiden uudelleenkäyttöön pyrkivät lääkeyritykset hakevat patenttisuojaa saadakseen kaupallistamisen jälkeisen yksinoikeusajan saadakseen tuloja vastineeksi uudelleenkäyttöisten lääkemolekyylien kaupallistamiseen tehdyistä investoinneista (Cavalla, 2013).

Kuten aiemmin todettiin, uudelleen käytettävän lääkkeen patentoitavuus voi olla haastavaa, koska nämä lääkkeet eivät ole uusia tutkijoille, joten tekniikan taso saattaa olla olemassa. Tällaisten patenttien aikaisemmasta olemassaolosta voi tulla este tällaisten uudelleensijoitettujen lääkkeiden kaupallistamiselle (Ashburn ja Thor, 2004). On kuitenkin olemassa useita tapoja ratkaista tämä tilanne, kun haetaan patenttihakemusta uudelleenkäyttöisille lääkkeille.

Yksi niistä on patenttisuoja tuotteen koostumuksella (COM). Tämäntyyppistä patenttia pidetään vahvimpana patenttisuojastrategiana. Se kattaa tuotteen sisältämät aktiiviset farmaseuttiset ainesosat (API), uudet formulaatiot ja lääkkeenantomekanismit.

Siitä huolimatta, että aineen koostumusta API:lle ja formulaatioille haetaan varhain uuden lääkevalmisteen kehitysvaiheessa, mikä johtaa lyhyeen patenttiikään, kunnes tuote saapuu markkinoille, verrattuna aikaan ja rahaan, joka on sijoitettu tämän tuotteen tuomiseen markkinoille (Smith , 2011).

Tämä este voidaan voittaa uudella COM-suojalla, jonka avulla voidaan sisällyttää uusi patentoitava kemiallinen kokonaisuus uudelleensijoitettuun lääketuotteeseen, toimitusmekanismit, jotka voivat olla patentoitavia tai patentoitavia API-yhdistelmiä.

Joissakin tapauksissa uudelleensijoitettu lääke olisi patentoimaton ja siten geneerinen (Smith, 2011). Näissä tilanteissa uudelleenasentaja voi jättää käyttötavan (MOU) tai vain "käyttää" -patentin varsinkin silloin, kun lääkettä ei ole koskaan markkinoitu (Ashburn ja Thor, 2004).

6.4 Sääntelyn huomioiminen uudelleenkäyttöä varten

Uudelleen käytettävien lääkkeiden kehittämisessä sääntelynäkökohdat ovat tärkeitä tekijöitä. Kun otetaan huomioon kaksi suurta sääntelymarkkinoita: Eurooppa ja Yhdysvallat (USA), hakemustyypit, säännösten mukaisten toimitusten reitit ja yksinoikeudelliset edut vaihtelevat, joita käsitellään artikkelin seuraavassa osassa.

Yhdysvalloissa uudet lääkesovellukset luokitellaan erilaisiin kemiallisiin tyyppeihin, mukaan lukien uusi lääkesovellus (NDA) tyyppi 1 (uusi molekyylikokonaisuus), NDA-tyyppi-2 (uusi vaikuttava aine tai uusi johdannainen), NDA-tyyppi-3 (uusi annosmuoto), NDA-tyyppi-4 (uusi lääkeyhdistelmä), NDA-tyyppi-5(uusi formulaatio tai uusi valmistaja), NDA-tyyppi-6 (uusi käyttöaihe).

Nämä hakemukset voidaan jättää kolmen mahdollisen sääntelytavan mukaisesti. 505(b)(1), 505(b)(2) ja 505(j) (Murteira et al., 2014). Pienet muutokset, kuten merkinnät, uudet annosmuodot ja vahvuus tuotteessa, joka on jo hyväksytty NDA:ksi, yrityksen on toimitettava täydentävä NDA (Pushpakom et al., 2019).

Euroopan unionissa uudelleenkäyttöön tarkoitettuja lääkkeitä koskevia hakemuksia voidaan jättää kolmella eri tavalla, kuten keskitetysti, hajautetusti tai kansallisesti. Direktiivin 2001/83/EY 6, 8 artiklan 3, 3 ja 10 a artiklat sisältävät osittain erilaisia ​​huumeiden uudelleenkäyttöstrategioita (Murteira et al., 2014). Uuden kemiallisen kokonaisuuden viranomaishakemukselle Yhdysvalloissa annetaan viisi vuotta ensimmäisen yksinoikeusajan.

Mutta aiemmin hyväksytylle toiminnalle, joka osoitti uutta kliinistä tutkimusta, kuten uusille käyttäjille, annetaan kolmen vuoden lisäyksinoikeus. Euroopassa newchemical entity -hakemus myönnetään kahdeksan vuoden markkinointiluvan myöntämisenä tänä aikana mikään geneerinen yritys ei voi käyttää tutkijoiden tietoja, kun taas tarjotaan kaksi vuotta kaksi vuotta, jolloin geneerinen yritys voi luottaa vain tutkijan tuottamiin tietoihin, mutta ei voi. markkinoida tuotetta.

Kahdeksan vuoden yksinoikeuden aikana, jos tutkija havaitsee uuden käyttöaiheen, tutkijalle annetaan 1 vuoden ylimääräinen yksinoikeusaika, koska tämä uusi käyttöaihe on merkittävää arvoa verrattuna olemassa oleviin hoitoihin (Breckenridge ja Jacob, 2019).

6.5 Mahdolliset uudelleen käytettävät lääkkeet erilaisiin ND-sairauksiin

ND:n tapauksessa aivojen hermosolujen toiminta vaikeutuu merkittävästi, mikä häiritsee elämänlaatua. Kuten aiemmin todettiin, on olemassa useita lääkkeitä, jotka on jo hyväksytty erilaisten ND-tautien hoitoon, mutta ne ovat vain oireenmukaista lievitystä, sairautta modifioivia hoitoja ei ole, koska taustalla olevaa vaikutusmekanismia ei täysin ymmärretä.

Jo hyväksyttyjen lääkkeiden uudelleenkäyttö avaa lupaavan terapeuttisen reitin tällaisen heikentävän ND:n hallintaan. Seuraavassa osiossa olemme tarjonneet mahdollisia uudelleenkäyttöisiä lääkkeitä erilaisten ND-sairauksien hoitoon.

6.5.1. Parkinsonin tauti

PD on yleisimmin havaittu liikehäiriö. Se johtuu dopaminergisten hermosolujen katoamisesta Substantia Nigra pars compactassa (SNpc). Dopaminergisten neuronien häviäminen SNpc:ssä johtaa dopamiinin puutteeseen SNpc:ssä, joka on vastuussa suurimmasta osasta PD-oireista (Dauer ja Przedborski, 2003).

PD:n patofysiologia on monimutkainen, mutta sitä ei täysin ymmärretä. On havaittu, että Lewyn kappaleiden kerääntyminen on tärkeä merkki PD:n sitteneuropatologiassa (Reddy et al., 2014). Nykyinen hoito on riippuvainen dopaminergisistä lääkkeistä, eikä PD:lle ole saatavilla vakiintuneita sairautta modifioivia hoitovaihtoehtoja (Athauda ja Foltynie, 2018).

Saatavilla oleviin hoitoihin liittyy myös sivuvaikutuksia, kuten dopamiinin kulkeutuminen striataalisen alueen ulkopuolelle, huono läpäisevyys veri-aivoesteen läpi ja vaihtelut imeytymisessä (Stoker ja Barker, 2020).

Tämä osoittaa, että PD:n terapeuttisen hoidon tarpeet ovat korkeammat, ja yksi vaihtoehto tällaisten tyydyttämättömien kliinisten tarpeiden voittamiseksi on jo hyväksyttyjen lääkkeiden uudelleenkäyttö.

For more information:1950477648nn@gmail.com