Francisella ja vasta-aineet Osa 2

4.2. Immuunivasteiden alkaminen

Jos avain komplementin komponenttien sitoutumiseen F. tularensiksen pintaan on todellakin seurausta aiemmasta vuorovaikutuksesta bakteerin ja vasta-aineen välillä, niin vasta-aineet jo vaikuttavat tai säätelevät bakteerin ensisijaista vuorovaikutusta isäntäsolun kanssa. Jos otetaan huomioon vain todelliset ensisijaiset isäntä-patogeenivuorovaikutukset, luonnollisten vasta-aineiden isotyypit hallitsevat infektion luonnetta.

Bakteerien ja immuniteetin välinen suhde on hyvin läheinen. Vaikka ajattelemme usein bakteereja pelottavina taudinaiheuttajina, kaikki bakteerit eivät ole pahoja. Toisaalta jotkut bakteerit ovat hyviä ja auttavat meitä ylläpitämään hyvää immuuniterveyttä.

Ensinnäkin bakteereilla on keskeinen rooli suolistossamme. Suolistossamme on suuri määrä bakteereja. Toisaalta ne voivat auttaa meitä sulattamaan ruokaa, ja toisaalta ne voivat myös parantaa vastustuskykyämme. Nämä bakteerit ovat vuorovaikutuksessa immuunijärjestelmämme kanssa auttaakseen meitä löytämään ja tuhoamaan taudinaiheuttajia pitääkseen meidät terveinä.

Toiseksi joillakin bakteereilla on antibioottisia ominaisuuksia, jotka auttavat meitä torjumaan joitain sairauksia. Esimerkiksi tietyt maitohappobakteerit voivat auttaa meitä suojaamaan vilustumista, flunssaa ja muita sairauksia vastaan. Nämä bakteerit tuottavat antibakteerisia aineita, jotka voivat estää huonojen bakteerien kasvua terveytemme ylläpitämiseksi.

Siksi emme voi yksinkertaisesti pitää kaikkia bakteereja epäsuotuisina. Meidän pitäisi olla kiitollisia niistä meille hyödyllisistä bakteereista. Meidän on edistettävä näiden hyödyllisten bakteerien kasvua terveellisellä ruokavaliolla ja elämäntavoilla vahvistaaksemme vastustuskykyämme.

Yhteenvetona voidaan todeta, että bakteerien ja immuniteetin välinen suhde on erittäin tärkeä. Hyödyllisten bakteerien ymmärtäminen ja niiden kasvun edistäminen on erittäin tärkeää terveydellemme. Otetaan bakteerit aktiivisesti haltuun, kehitetään suhde niihin ja ylläpidetään hyvää immuuniterveyttä. Tästä näkökulmasta katsottuna meidän on parannettava vastustuskykyämme vastustaaksemme viruksia. Cistanche voi parantaa merkittävästi vastustuskykyämme, koska Cistanchen polysakkaridit voivat säädellä ihmisen immuunijärjestelmän immuunivastetta ja parantaa immuunisolujen vastustuskykyä. Stressikyky, parantaa immuunisolujen bakterisidistä vaikutusta.

Napsauta cistanchen terveyshyötyjä

Tämä lausunto koskee nisäkässolutyyppien komplementtireseptorien (CR:t) ja Fc-reseptorien jakautumista. Vaikka makrofagit ja monosyytit ilmentävät pinnoillaan komplementaarisia CR1-, CR3- ja CR4-reseptoreita, follikulaariset dendriittisolut ekspressoivat CR1-, CR2- ja CR3-reseptoreita ja B-solut vain CR1- ja CR2-reseptoreita [108]. Samoin IgG:n ja muiden Ig-isotyyppien Fc-reseptorityypit (FcR) ilmentyvät vallitsevasti fagosyyttisoluissa, mukaan lukien neutrofiilit ja eosinofiiligranulosyytit, mutta FcµR:ää sitova IgM ilmentyy selektiivisesti vain T- ja B-lymfosyyteissä ja luonnollisessa tappajassa (NK) soluissa ihmisillä ja yksinomaan B-soluilla hiirillä [109,110]. FcµR-signalointi on kriittinen paitsi B-solujen eloonjäämiselle ja aktivaatiolle, IgM-homeostaasille ja humoraalisen immuunivasteen säätelylle, myös infektioiden ratkaisemiselle [109, 111–113].

IgM-isotyypin luonnolliset vasta-aineet ovat kriittisiä komponentteja Francisellan ensisijaisessa vuorovaikutuksessa ihmisen neutrofiilien ja makrofagien kanssa. Luonnollinen IgM sitoutuu F. tularensiksen pintakapseli- ja O-antigeenipolysakkarideihin ja aktivoi klassisen komplementtikaskadin C1q:n kautta. Sitä seuraa bakteerin C3-opsonointi. C3-komplementin fragmenttien opsonoima Francisella fagosytoi lopulta ihmisen neutrofiilien CR1:n ja CR3:n kautta yhdessä toimivien ja ihmisen monosyyteistä peräisin olevien makrofagien CR3:n ja CR4:n kautta [114,115].

B-solujen IgM-pinta-antigeenireseptoria ja CR1/2:ta tarvitaan Francisellan sisäistämiseen B-soluissa [20]. Siten luonnolliset IgM-vasta-aineet, jotka opsonoivat Francisellan pintakomponentteja, käynnistävät klassisen komplementtikaskadin C1q:n kautta ja edistävät Francisellan internalisoitumista eri komplementtireseptorien kautta fagosyyttispesifisellä tavalla. Francisellan sisäistäminen fagosyyttisoluun on edellytys sekä toisaalta infektion leviämiselle ja etenemiselle että toisaalta antigeenin esittelylle T-lymfosyyteille.

Täysin toimivien B1a-solujen merkitys, jotka tuottavat luonnollisia IgM-vasta-aineita, on osoitettu käyttämällä µMT-/- hiiriä, joilta puuttuu µ-ketju B-solujen kehityksessä [116]. µMT−/−-hiirillä, joilla ei ole kypsiä B-soluja, on lisääntynyt herkkyys primaariselle LVS-infektiolle, samoin kuin heikentynyt vastustuskyky sekundaariselle infektiolle ja suurempi herkkyys virulentin F. tularensis -kannan SchuS4-infektiolle kuin villityypin hiirillä [ 117 118].

Siten IgM-vasta-aineet, jotka ovat ensimmäinen vasta-aine-isotyyppi, joka ilmaantuu evoluution aikana, samoin kuin ontogenian aikana, ja ensimmäinen isotyyppi, joka reagoi antigeenistimulaatioon, voivat olla johtava immuunivaste. Hiiren mallia ja klassisia immunogeenejä käyttämällä on osoitettu, että komplementin sitoutuminen immunogeenille spesifiseen IgM-vasta-aineeseen tehostaa humoraalisia mutta ei T-soluista riippuvaisia ​​soluvasteita [119]. IgM, joka on samanlainen kuin IgG3, koska molemmat ovat hallitsevia luonnollisia vasta-aineisotyyppejä, säätelee vasta-ainevastetta komplementin ja komplementtireseptorien 1 ja 2 (CR1/2) kautta, jotka ilmentyvät sekä B-soluissa että follikulaarisissa dendriittisoluissa [120].

Kuten aiemmin esitettiin, Francisella on suoraan vuorovaikutuksessa peritoneaalisten hiiren B-solujen kanssa [18–20,121] ja jo 12 tuntia tartunnan jälkeen sekä bakteerittomat että spesifiset patogeenittomat hiiret, jotka ovat infektoituneet F. tularensis -bakteerilla, tuottavat infektion aiheuttamia vasta-aineklooneja, jotka reagoivat F. tularensis -proteiinien kanssa ja joilla on luonnollisten vasta-aineiden luonne. Kirjallisuuden tietojen mukaan luonnehdimme niiden toiminnallista profiilia homeostaasin palautumisen indusoijiksi (taulukko 1). Ehdotamme myös, että fylogeneettisesti stabiloitu puolustusmekanismi, joka hyödyntää varhaisen infektion aiheuttamia vasta-ainespesifisyyttä, voidaan aktivoida paitsi patogeenin eliminoimiseksi myös infektion vahingoittamien itsesolujen roskien ja molekyylijäämien poistamiseksi [98].

4.3. Mukautuva immuunivaste: vasta-ainetoiminnot

Vasta-ainetoiminnot immuunimekanismien puitteissa määritetään vasta-ainemolekyylirakenteen ja solujen vasta-ainereseptorien avulla, jotka varmistavat signaalinsiirron ja soluvasteen. Vasta-ainemolekyylillä on kaksi toiminnallista domeenia. Antigeeniä sitova fragmentti (Fab) antaa antigeenispesifisyyden. Fc-fragmentti (kiteytyvä fragmentti), joka tunnetaan yleisesti myös vakiofragmenttina, ohjaa muita vasta-aineen toimintoja. Fc-fragmenttivarianteilla, IgM-, IgD-, IgG-, IgA- ja IgE-isotyypeillä, on ainutlaatuisia rakenteellisia piirteitä, jotka vaikuttavat vasta-aineen toimintaan.

Lisäksi IgG-isotyypillä on neljä alaluokkaa (IgG1, IgG2, IgG3 ja IgG4) ja IgA-isotyypillä kaksi alaluokkaa (IgA1 ja IgA2) [122]. Spesifiset efektoritoiminnot laukaistaan ​​vasta-ainemolekyylin sitoutuessa tietyn solutyypin sopivaan reseptoriin, johon vasta-aineen Fc-domeeni sitoutuu [123,124]. Nämä sensorit sisältävät sekä klassiset FcR:t että ei-klassiset C-tyypin lektiinireseptorit (CLR), jotka ekspressoituvat eri tavalla immuunisolujen alaryhmissä. Vasta-ainetoiminnan kohdentamista tarkennetaan edelleen FcR:ien translaation jälkeisellä modifikaatiolla [125].

Tällainen vasta-ainetoiminnan ilmentymisen monimutkainen molekyyliperusta mahdollistaa vasteen lukemattomiin molekyyli- ja solukohteisiin, jotka voivat vaarantaa selkärankaisen organismin eheyden. Jos hyväksymme vasta-ainetoimintojen yksinkertaisen luokituksen, vasta-aineet kykenevät neutraloimaan patogeenin pääsyn soluun ja sen replikaatiota, neutraloimaan mikrobien virulenssitekijöitä, varmistamaan antigeenin sisäänoton, indusoimaan vasta-ainevälitteisen komplementin aktivaation tai vasta-aineriippuvaisen solun sytotoksisuuden ja toteuttamaan vasta-aine- riippuvainen solufagosytoosi sekä vasta-ainevälitteinen granulosyyttien degranulaatio ja vasoaktiivisten välittäjien, kemoattraktanttien ja sytokiinien vapautuminen. Niiden vaikutusten pimeä puoli voi sisältää vasta-aineriippuvaisen sairauden voimistumisen muuttamalla immuunipuolustusmekanismien kohdistusta [126].

Yhdessä eri F. tularensis -infektiomalleista saadut tiedot viittaavat siihen, että F. tularensis -bakteerin rakenteellisia komponentteja vastaan ​​olevat vasta-aineet osallistuvat immuunivasteen sekä synnynnäisen että adaptiivisen vaiheen aikana. B1a-solujen tuottamien IgM-isotyyppisten vasta-aineiden toiminnot hallitsevat synnynnäisen immuunivasteen aikana [96,127], kun taas muiden isotyyppien toimintoja näyttävät tarvittavan F. tularensis -vastaisen immuunivasteen mukautumisvaiheessa.

Tulokset Furuyan et al. osoitti, että IgA-/- -hiiret olivat herkempiä kuin IgA plus/plus -hiiret nenänsisäiselle F. tularensis LVS -infektiolle, joka alkoi toisella viikolla infektion jälkeen, vaikka niille kehittyi korkeampia anti-LVS-kokonais-, IgG- ja IgM-isotyyppivasta-aineita. bronkoalveolaarisessa huuhtelussa [128].

Lisäksi eri reittien (intradermaalinen vs. intranasaalinen) rokotuksen vertailu viittaa siihen, että IgA-isotyyppivasta-aineet vaikuttavat F. tularensis -infektion tappavaa vaikutusta vastaan ​​suojaavaan tehokkuuteen [129, 130].

IgA-vasta-aine-isotyypin suojaava teho näyttää sisältävän monimutkaisen tapahtuman, joka sisältää muun muassa solujen IFN-vasteet [128]. F. tularensis -lipopolysakkaridilla tehdyt kokeet osoittivat edelleen IgA:n roolin IgG-luokan vaihdossa lipopolysakkaridirokotuksen jälkeen. Tämä IgA−/−-hiirillä osoitettu moduloiva vaikutus voidaan voittaa immunisoimalla kokonaisilla bakteereilla [131].

IgG-vasta-aineen isotyyppi hallitsee F. tularensiksen luonnollisen infektion mukautuvan vasteen aikana (eli toisesta viikosta tartunnan jälkeen) ihmisillä. Tällaista päätelmää tukevat lukuisat tutkimukset, joista on keskusteltu yhdessä Maurinin et al. [63]. IgG-alaluokissa vallitsi IgG2-alaluokka, joka on diagnosoitu 92,9 prosentilla potilaista, joilla oli serologisesti vahvistettu tularemia.

IgG2:n seerumipitoisuudet ylittivät IgG1:n ja IgG3:n tasot, ja IgG4:n taso oli havaitsemistason alapuolella [66]. IgG-vasta-aineiden vaikutukset immuniteetin mukautumisvaiheessa tuotetaan pääasiassa niiden Fc-fragmenttien reseptoreiden kautta. FcR-kohdistetun immunogeenin tunnistamisella on merkittävä vaikutus immuunipuolustusmekanismien ilmentymiseen. Inaktivoidun F. tularensis elävän rokotekannan kohdistaminen käyttämällä hiiren IgG2a anti-F. tularensiksen LPS-mAb FcR:iin limakalvokohdissa (intranasaalisen immunisaation kautta) tehostaa immunogeenispesifistä IgA-tuotantoa ja antaa suojan myöhempää infektiota vastaan ​​IgA-riippuvaisella tavalla. Lisäksi se tehostaa suojaa erittäin virulenttia F. tularensiksen SchuS4-kantaa vastaan.

Kaksi FcR-tyyppiä, erityisesti FcgammaR ja vastasyntyneen FcR, ovat ratkaisevan tärkeitä tälle suojalle [132]. Opsonisoidun inaktivoidun F. tularensisin käytön yhteydessä tapahtuvan suojavasteen induktion kaltaisen vaikutuksen on osoitettu esiintyvän IgG2a anti-F:n riippumattoman intranasaalisen annon jälkeen. tularensis-mAb ja inaktivoitu elävä F. tularensis -rokotekanta [133]. Tämä tutkimussuunnitelma osoitti myös lisääntyneen suojan myöhempiä F. tularensis -haasteita vastaan, mikä on FcR-riippuvaista ja vaatii fyysistä yhteyttä monoklonaalisen vasta-aineen ja inaktivoidun F. tularensis -immunogeenin välillä [133].

Jos rooli anti-F. tularensis-vasta-aineet hiiren immuunivasteen synnynnäisen vaiheen aikana ovat enimmäkseen riippuvaisia ​​komplementin aktivaatiosta, jolloin tällaista riippuvuutta ei ole osoitettu käyttämällä seerumeita, jotka on saatu immuunivasteen adaptiivisen vaiheen aikana tai käyttämällä toipilasseerumia. Tässä tapauksessa anti-Francisella-vasta-aineiden suojaava vaikutus on riippumaton komplementin aktivaatiosta, mutta riippuvuus Fc-reseptoreista ja fagosytoosista osoitettiin [134].

Tutkimukset inaktivoidun F. tularensis -immunogeenin ja immuuniseerumien tai anti-F:n yhdistelmästä. tularensis-mAb on paljastanut moduloivia vaikutuksia adaptiivisiin immuunimekanismiin, alkaen paremmasta suojasta myöhempää F. tularensis -altistusta vastaan, myös sen lisäksi, että se sisältää antigeeniä esittelevien solujen tehostetun sitoutumisen ja inaktivoidun F. tularensis -proteiinin internalisoinnin eri FcR-tyyppien sitoutumisen kautta, tehostunut dendriitti solujen kypsyminen, pitkittynyt ajanjakso, jonka aikana Ag:tä esittelevät solut stimuloivat T-soluja, ja inaktivoidun F. tularensis -immunogeenin kuljetuksen periferialta imusolmukkeisiin moduloitunut kinetiikka [132–134].

Antibakteerinen vasta-aineista riippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus (ADCC) on monimutkainen immuunimekanismi, joka voi rajoittaa mikrobisten patogeenien lisääntymistä tartunnan saaneessa organismissa. Mikrobien lisääntymisen vaimeneminen tapahtuu rajoittamalla mikrobien lisääntymistä solujen sisällä [135] tai suoraan tappamalla vapaita bakteereja [136]. Toisin kuin komplementti, joka myös hajottaa kohteita, mutta ei vaadi muita soluja, ADCC vaatii efektorisolun, joka on dominoivasti vuorovaikutuksessa kohdesolujen pintaan sitoutuneiden IgG-vasta-aineiden kanssa. Tässä mielessä ADCC, joka käyttää vasta-ainetta kriittisenä komponenttina, on riippumaton komplementtijärjestelmästä. Tyypillinen efektorisolu ADCC:ssä on NK-solu, joka ilmentää Fc-reseptoria. Siitä huolimatta muut solutyypit, kuten makrofagit, neutrofiilit tai eosinofiilit [137], sekä muut vasta-aineisotyypit voivat myös välittää antibakteerista ADCC:tä [138].

NK-solut, joissa on sopivat Fc-reseptorit, sitoutuvat vastaavaan vasta-aineeseen ja vapauttavat proteiineja, kuten perforiinia ja grantsyymejä, jotka aiheuttavat infektoituneen solun hajoamista. Yksi Francisella-malleista, F. novicida ∆fopC, mahdollisti perforiinivälitteisen F. tularensiksen LVS-replikaation eston dokumentoinnin makrofageissa samalla, kun NK-solut tunnistettiin kriittisiksi perforiineja tuottaviksi solutyypeiksi [139]. Tämä on yksi esimerkeistä, joissa anti-F. tularensis-vasta-aineet rajoittavat bakteerien lisääntymistä kehossa ADCC-mekanismin kautta. Julkaisemattomat tietomme 1980-luvulta viittasivat ADCC-välitteiseen F. tularensis -proliferaation rajoitukseen makrofageissa. Rokotetuista hiiristä 21 päivää rokotuksen jälkeen eristetyt tarttumattomat pernasolut rajoittivat F. tularensis -bakteerin määrää naiiveista hiiristä peräisin olevien in vivo -infektoituneiden vatsakalvon makrofaagien viljelmissä, mutta vain silloin, kun viljelmiin lisättiin rokotettujen hiirten seerumit.

4.4 Anti-F:n suojaava arvo. tularensis -vasta-aineet

Varhaisissa tutkimuksissa vasta-aineiden osuus isännän suojassa F. tularensista vastaan ​​näytti jokseenkin epäselvältä. Passiivisesti siirrettyjen vasta-aineiden on osoitettu antavan suojan F. tularensis subsp. holarctic, mukaan lukien LVS-kannat, mutta ei F. tularensis subsp. tularensis -kannat. Tämä dokumentoitiin enimmäkseen SCHU S4 -infektiomallissa. Tällä hetkellä on kuitenkin edelleen kiistaa B-solujen vaikutuksesta molekyylitasolla suojaavaan immuniteettiin F. tularensis -infektioita vastaan.

Sekä immunokompetenttien solujen toiminnalliseen profiiliin vaikuttavien sytokiinien tuotanto että immuniteetin efektorimekanismeja moduloimaan kykenevien vasta-ainemolekyylien tuotanto otetaan huomioon. Viime aikoina on käynyt selväksi, että passiiviseen immunisaatioon käytetyt spesifiset F. tularensis -vasta-aineet pystyvät jossain määrin suojaamaan tappavaa F. tularensis -infektiota vastaan. Varhaiset tutkimukset immuuniseerumeilla ovat jo osoittaneet seerumin humoraalisten komponenttien kiistattoman suojaavan tehokkuuden [140–142]. Myöhemmät tutkimukset osoittivat, että luonnollinen infektio ja rokotus aiheuttivat pitkäaikaisen humoraalisen ja soluvälitteisen suojaavan immuniteetin; humoraalinen immuniteetti antoi kuitenkin suojan vain kantoja vastaan, joilla oli vähentynyt virulenssi [143,144].

Tästä syystä kiinnostus on kääntynyt soluvälitteisten immuniteettimekanismien tutkimiseen. Vuosituhannen vaihteessa useat julkaisut herättivät jälleen kiinnostusta humoraalisen immuniteetin tutkimiseen tularemiassa [145–148]. Erilaiset kokeellisen tularemiamallit antoivat perustietoa anti-F:n suojaavasta arvosta. tularensis-vasta-aineet. Passiivinen immuniteetin siirto spesifisten F. tularensis -vasta-aineiden avulla tarjosi suoraa näyttöä siitä, että patogeenispesifisten vasta-aineiden läsnäolon vuoksi tämä hyödyttää isäntäsolunsisäisten patogeenien aiheuttaman infektion aikana [149].

Kuitenkaan BALB/c-hiirillä ei saatu suojaa F. tularensis -keuhkoinfektiota vastaan ​​siirtämällä seerumi F. tularensis subsp. holarktiset LVS-immuunieläimet [150]. Immuuniseerumien passiivinen siirto suojasi myös jossain määrin immuunipuutteisia hiiriä. Subletaalisella gammasäteilyllä (3Gy) säteilytetyt hiiret suojattiin pieniltä tappavilta annoksilta F. tularensis LVS:ää sekä alkuperäistä Neuvostoliiton rokotekantaa 15 vastaan, joka on virulenttinen hiirille kuin LVS-kanta [151]. Anti-Francisella-vasta-aineiden suojaava vaikutus riippuu IFN-gamma-tuotannosta ja Fc R-välitteisestä opsonofagosytoosista ja on riippumaton komplementin aktivaatiosta. Tämä saattaa viitata ADCC:n hallitsevaan rooliin suojaavassa tehossa F. tularensis -infektiota vastaan ​​[134].

4.5. Toissijainen immuunivaste: B-solut ja vasta-aineet

Subletaalisesti säteilytettyjen hiirten passiivinen suojaus primääristä F. tularensis LVS -infektiota vastaan ​​suojasi myös niitä hiiriä, jotka selvisivät primaarisesta LVS-infektiosta, uusilta sekundaarisilta altistuksilta erittäin virulentilla F. tularensis subsp. tularensis SchuS4. Samaan aikaan huomattavasti harvemmat hiiret selvisivät hengissä, jotka oli vain LVS-rokotettu ilman ensimmäistä passiivista immuniteetin siirtoa [151 152]. Näin ollen humoraalisen immuunivasteen alkuperäisellä osallistumisella F. tularensis -infektioon näyttää olevan olennainen rooli tehokkaassa suojaavassa sekundaarisessa vasteessa. Parenteraaliset intradermaaliset ja intraperitoneaaliset F. novicida -infektiot villityypin hiirillä tai B-solupoistohiirillä eivät vaikuttaneet merkittävästi eloonjäämiseen myöhemmän tappavan F. novicida -altistuksen jälkeen, mikä osoittaa, että B-soluilla, elleivät seerumin vasta-aineilla, on tärkeä rooli F. novicida -infektiot hiirillä [153]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että tularemia-rokotteita rakennettaessa on painotettava myös humoraalisen immuniteetin indusointia, joka osallistuu suojaavaan immuunivasteeseen. Tämän todistaa tutkimus yhdistelmärokotteella, joka sisältää ainesosia, jotka indusoivat sekä humoraalisia että sellulaarisia immuniteetin haaroja ja suojaavat muuten tappavilta intranasaalisilta ja intradermaalisilta altistuksilta villityypin F. tularensis -kannoilla Schu S4 /tyyppi A/ ja FSC 108 /tyyppi B / [154].

5. Johtopäätökset

Yllä mainituissa tutkimuksissa esitetyt kokeelliset tiedot osoittavat selvästi, että vasta-aineiden on oltava olennainen osa indusoitua immuniteettia, jotta se olisi todella suojaava. Suojautuminen F. tularensis -infektiota vastaan ​​vaatii useita erillisiä tapahtumia. Anti-F:n varhainen tuotanto. tularensis-vasta-aine [98], jota voidaan luonnehtia patogeenien opsonofagosytoosin tehostajaksi, on yksi tärkeimmistä tapahtumista hankitun immuniteetin indusoinnissa bakteeripatogeenejä vastaan. Toinen on synnynnäinen immuunitunnistus ja antigeeniesityksen aktivointi. Antigeeniä esittelevinä soluina dendriittisolut, makrofagit ja B-solut on varustettu reseptoreilla, jotka tunnistavat patogeeneihin liittyviä molekyylikuvioita, jotka välittävät synnynnäistä immuunitunnistusta [4]. Toinen lenkki toiminnallisessa tapahtumaketjussa, joka tarjoaa suojaavan immuniteetin, on effektorisolujen aktivointi, jotka eliminoivat bakteereja tartunnan saaneen isännän soluista ja kudoksista. Viimeinen toivottava suojatapahtuma on immuunimuistin muodostaminen. Saatavilla olevat tiedot osoittavat, että vasta-aineet voivat käynnistää, säädellä tai välittää suoraan näitä tapahtumia.

On olemassa useita lähestymistapoja vasta-aineiden kyvyn hyödyntämiseksi luoda tehokkaita ja turvallisia suojakeinoja erittäin virulentteja F. tularensis -kantoja vastaan. Yksinkertaisin näistä on passiivisen ja aktiivisen immunisaation yhdistelmä, joka ei ainoastaan ​​eliminoi elävillä kantoilla rokotuksen sivuvaikutuksia, vaan tarjoaa myös paremman suojan myöhempiä virulentteja haasteita vastaan. Toinen koostuu B1a B -solujen tuottamien patogeenispesifisten IgM-vasta-ainekloonien sukupolvesta, joiden on osoitettu indusoivan suojan olettaen solujen ja humoraalisten immuunimekanismien keskinäisen vuorovaikutuksen [155], tai valmistaessaan vasta-ainekloonit perustuen tieto B-soluja aktivoivista epitoopeista F. tularensis -proteiineissa [156].

Toinen monimutkaisempi lähestymistapa on rakentaa yhdistetty bakteeriproteiini tai koko bakteeri eukaryoottisten molekyylien kohdentavilla komponenteilla, kuten vasta-aineiden Fc-fragmenteilla tai komplementin C3-komponentilla, tulareemisten antigeenien tai kokonaisten mikrobien suunnatun opsonofagosytoosin aikaansaamiseksi ja käynnistämiseksi. tehokas suojavaste (katso esimerkiksi Holland-Tummillo et ai. [157]).

Meidän on kuitenkin toistettava vielä kerran, että tularemian tehokkaasta immunoprofylaksiasta meillä on edelleen huomattavia aukkoja tiedossamme tehokkaista immuunimekanismeista, niiden yhteistyöstä ja tarkasta ajoituksesta immuunivasteen synnynnäisten ja adaptiivisten vaiheiden aikana sekä bakteerien molekyylimekanismeista, jotka häiritsevät. indusoiduilla immuunivasteilla. Huolimatta useista erittäin pitkälle kehitetyistä tutkimuksista isäntä-patogeenien keskinäisistä vuorovaikutuksista solu- ja molekyylitasolla, voi olla arvokasta suorittaa kohdennettuja lisätutkimuksia yksittäisistä immuniteetin mekanismeista, jotka mahdollistavat mikrobien eliminoinnin, mukaan lukien B-solujen ja niiden tuotteiden rooli.

Tekijän panokset:

Kirjoittaminen – alkuperäisen luonnoksen valmistelu, KK ja AM Molemmat kirjoittajat osallistuivat työhön tasavertaisesti. Molemmat kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus:

Tätä työtä rahoitti Tšekin tasavallan sisäministeriö, apurahanumero VJ01030003.

Institutionaalisen tarkastuslautakunnan lausunto:

Tämän julkaisun eettisestä tarkastelusta ja hyväksynnästä on luovuttu, koska se on tiivistävä katsausartikkeli.

Ilmoitettu suostumus:

Ei sovellettavissa.

Tietojen saatavuusilmoitus:

Ei sovellettavissa.

Eturistiriidat:

Kirjoittajat eivät ilmoittaneet eturistiriitaa. Rahoittajalla ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelussa; tietojen keräämisessä, analysoinnissa tai tulkinnassa; käsikirjoituksen kirjoittamisessa tai tulosten julkaisemista koskevassa päätöksessä.

Viitteet

1. Elkins, KL; Cowley, SC; Bosio, CM Synnynnäinen ja adaptiivinen immuniteetti Francisellalle. Ann. NY Acad. Sci. 2007, 1105, 284–324. [CrossRef] [PubMed]

2. Meunier, E.; Lompakko, P.; Dreier, RF; Costanzo, S.; Anton, L.; Rühl, S.; Dussurgey, S.; Dick, M.; Kistner, A.; Rigard, M.; et ai. Guanylaattia sitovat proteiinit edistävät AIM2-tulehduksen aktivoitumista Francisella novicida -infektion aikana. Nat. Immunol. 2015, 16, 476–484. [CrossRef]

3. Lompakko, P.; Lagrange, B.; Henry, T. Francisella Inflammasomes: Integrated Responses to a Cytosolic Stealth Bacterium. Curr. Yläosa. Microbiol. Immunol. 2016, 397, 229–256.

4. Krokova, Z.; Macela, A.; Kubelkova, K. Synnynnäinen immuunitunnistus: vaikutukset Francisella tularensiksen vuorovaikutukseen isännän immuunijärjestelmän kanssa. Edessä. Solu saastuttaa. Microbiol. 2017, 7, 446. [CrossRef]

5. Lagrange, B.; Benaoudia, S.; Lompakko, P.; Magnotti, F.; Provost, A.; Michal, F.; Martin, A.; Di Lorenzo, F.; Py, B.; Molinaro, A.; et ai. Ihmisen kaspaasi-4 havaitsee tetra-asyloidun LPS:n ja sytosolisen Francisellan ja toimii eri tavalla kuin hiiren kaspaasi-11. Nat. Commun. 2018, 9, 242. [CrossRef]

6. Kubelkova, K.; Macela, A. Synnynnäinen immuunijärjestelmän tunnistus: Odotettua monimutkaisempi ongelma [Internet]. Edessä. Solu saastuttaa. Microbiol. 2019, 9, 241. [CrossRef]

7. Kinkead, LC; Allen, L.-AH Francisella tularensiksen monitahoiset vaikutukset ihmisen neutrofiilien toimintaan ja elinikään. Immunol. Rev. 2016, 273, 266–281. [CrossRef]

8. Kinkead, LC; Fayram, DC; Allen, LH Francisella novicida estää spontaanin apoptoosin ja pidentää ihmisen neutrofiilien elinikää. J. Leukoc. Biol. 2017, 102, 815–828. [CrossRef]

9. Pulavendran, S.; Prasanthi, M.; Ramachandran, A.; Grant, R.; Snider, TA; Chow, VTK; Malayer, JR; Teluguakula, N. Neutrofiilien ekstrasellulaaristen ansojen tuotanto edistää Francisella tularemian patogeneesiä. Edessä. Immunol. 2020, 11, 679. [CrossRef]

10. Fink, A.; Hassan, MA; Okan, NA; Sheffer, M.; Camejo, A.; Saeij, JP; Kasper, DL Hiiren makrofagien varhaiset vuorovaikutukset Francisella tularensis -kartta hiiren kromosomiin 19. mBio 2016, 7, e02243. [CrossRef]

11. Steiner, DJ; Furuya, Y.; Jordan, MB; Metzger, DW Makrofagien suojaava rooli hengitysteiden Francisella tularensis -infektiossa. Tartuttaa. Immun. 2017, 85, e00064-17. [CrossRef]

12. Steiner, DJ; Furuya, Y.; Metzger, DW Alveolaaristen makrofagien haitallinen vaikutus suojaavaan humoraaliseen immuniteettiin Francisella tularensis SchuS4 -keuhkoinfektion aikana. Tartuttaa. Immun. 2018, 86, e00787-17. [CrossRef]

13. Bradford, MK; Elkins, KI Immuunilymfosyytit pysäyttävät Francisella tularensis LVS:n replikaation infektoituneiden makrofagien sytoplasmassa. Sci. Rep. 2020, 10, 12023. [CrossRef]

14. Fabrik, I.; Härtlova, A.; Rehulka, P.; Stulik, J. Uusien mestareiden palveleminen – dendriittisolut salaavien solunsisäisten bakteerien isäntinä. Cell. Microbiol. 2013, 15, 1473–1483. [CrossRef] [PubMed]

15. Fabrik, I.; Link, M.; Putzova, D.; Plzakova, L.; Lubovska, Z.; Philimonenko, V.; Pavkova, I.; Rehulka, P.; Krokova, Z.; Hozak, P.; et ai. Virulentin Francisella tularensis -kannan indusoima varhainen dendriittisolujen signalointi tapahtuu vaiheittain ja sisältää solunulkoisten signaalisäädeltyjen kinaasien (ERK) ja p38:n aktivoitumisen myöhemmässä vaiheessa. Mol. Cell. Proteom. MCP 2018, 17, 81–94. [CrossRef] [PubMed]

16. Nelson, NLJ; Zajd, CM; Lennartz, MR; Gosselin-, EJ-Fc-reseptorit ja maksun kaltaiset reseptorit 9 synergisoivat edistäen immuunikompleksin aiheuttamaa dendriittisolujen kypsymistä. Cell. Immunol. 2019, 345, 103962. [CrossRef]

17. De Pascalis, R.; Rossi, AP; Mittereder, L.; Takeda, K.; Akue, A.; Kurtz, SL; Elkins, KL Pernan dendriittisolujen IFN-tuotanto Francisella tularensis LVS:n vastaisten synnynnäisten immuunivasteiden aikana riippuu MyD88:sta, mutta ei TLR2:sta, TLR4:stä tai TLR9:stä. PLoS ONE 2020, 15, e0237034. [CrossRef] [PubMed]

18. Krokova, Z.; Härtlova, A.; Souckova, D.; Zivna, L.; Kroca, M.; Rudolf, E.; Marcela, A.; Stulik, J. B-solujen vuorovaikutus solunsisäisen patogeenin Francisella tularensis kanssa. Microb. Patog. 2008, 45, 79–85. [CrossRef] [PubMed]

19. Plzakova, L.; Kubelkova, K.; Krokova, Z.; Zarybnicka, L.; Sinkorova, Z.; Macela, A. B -solujen alajoukot aktivoituvat ja tuottavat sytokiinejä Francisella tularensis LVS -infektion varhaisissa vaiheissa. Microb. Patog. 2014, 75, 49–58. [CrossRef] [PubMed]

20. Plzakova, L.; Krokova, Z.; Kubelkova, K.; Macela, A. Francisella tularensiksen pääsy hiiren B-soluihin: B-solureseptorien ja komplementtireseptorien rooli. PLoS ONE 2015, 10, e0132571. [CrossRef]

21. García-Gil, A.; Lopez-Bailon, LU; Ortiz-Navarrete, V. Vasta-aineen lisäksi: B-solut bakteeri-infektion kohteena. J. Leukoc. Biol. 2019, 105, 905–913. [CrossRef]

22. Kelava., I.; Marecic, V.; Fucak, P.; Ivek, E.; Kolaric, D.; Ozanic, M.; Mihelcic, M.; Santic, M. Optimointi ulkoisten tekijöiden kasvua varten Francisella novicida sisällä Dictyostelium discoideum. BioMed Res. Int. 2020, 2020, 6826983. [CrossRef]

23. Zellner, B.; Huntley, JF Ticks ja Tularemia: Tiedämmekö mitä emme tiedä? Edessä. Cell. Tartuttaa. Microbiol. 2019, 9, 146. [CrossRef]

24. Abdellahoum, Z.; Maurin, M.; Bitam, I. Tularemia hyttysten levittämänä taudina. Mikro-organismit 2020, 9, 26. [CrossRef]

25. Lewisch, E.; Menanteau-Ledouble, S.; Tichy, A.; El-Matbouli, M. Karpin ja aurinkokalan herkkyys Francisella noatunensis subsp. orientalis haastavassa kokeessa. Dis. Aquat. Urut. 2016, 121, 161–166. [CrossRef] [PubMed]

26. Mörner, T. Tularemian ekologia. Rev. Sci. Tech. Int. Vinossa. Epizoot. 1992, 11, 1123–1130. [CrossRef]

27. Hopla, CE Tularemian ekologia. Adv. Vet. Sci. Comp. Med. 1974, 18, 25–53. [PubMed]

28. Mörner, T.; Mattsson, R. Viiden petturi- ja varislajin kokeellinen infektio Francisella tularensis biovar palaearctica -bakteerilla. J. Wildl. Dis. 1988, 24, 15–21. [CrossRef]

29. McKeever, S.; Schubert, JH; Moody, MD; Gorman, GW; Chapman, JF Tularemian luonnollinen esiintyminen pussieläimissä, lihansyöjissä, jäniseläimissä ja suurissa jyrsijöissä Georgian lounaisosassa ja Luoteis-Floridassa. J. Infect. Dis. 1958, 103, 120–126. [CrossRef]

30. Mätz-Rensing, K.; Floto, A.; Schrod, A.; Becker, T.; Finke, EJ; Seibold, E.; Splettstoesser, WD; Kaup, FJ Tularemian epitsootti ulkona pidetyssä cynomolgus-apinoiden (Macaca fascicularis) ryhmässä. Vet. Pathol. 2007, 44, 327–334.

For more information:1950477648nn@gmail.com