Suun kautta otettava melatoniini voi olla uusi väline hermosolujen suojaamiseen keskosilla?

Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com

Francesca Garofoli1, Stefania Longo1, Camilla Pisoni1*, Patrizia Accorsi2, Micol Angelini1, Salvatore Aversa3, Camilla Caporali4,5,

Sara Cociglio4, Annalisa De Silvestri6, Elisa Fazzi2,7, Vittoria Rizzo8, Chryssoula Tzialla1, Marco Zecca1 ja Simona Orcesi4,5

Abstrakti

Tausta: Ennaltaehkäisyneurologinen kehitysennenaikaisesta synnytyksestä johtuva heikkeneminen on suuri terveyshaaste. Edistyneestä synnytys- ja vastasyntyneiden hoidosta huolimatta niitä on toistaiseksi vähänhermoja suojaavamolekyylejä saatavilla. Melatoniinilla on osoitettu olevan antioksidanttisia/anti-inflammatorisia vaikutuksia ja se vähentää aivovaurioita pääasiassa hypoksis-iskeemisen enkefalopatian jälkeen. Suunniteltu tutkimus on ensimmäinen, jossa pyritään arvioimaan melatoniinin kykyä lieventää ennenaikaisesta synnytyksestä johtuvia aivovaurioita.

Menetelmä: Suunnitellussa prospektiivisessä, monikeskus-, kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa vs lumelääketutkimuksessamme rekrytoimme 96 tunnin sisällä syntymästä 60 ennenaikaista vastasyntynyttä, joiden raskausikä on enintään 29 viikkoa plus 6 päivää; nämä lapset jaetaan satunnaisesti oraaliseen melatoniiniin, 3 mg/kg/vrk tai lumelääkkeeseen 15 päivän ajan. Annostelujakson jälkeen mitataan malondialdehydin plasmapitoisuudet, lipidien peroksidaatiotuote, jota pidetään melatoniinihoidon tehokkuuden varhaisena biologisena merkkiaineena (ensisijainen tulos). Termiä vastaavassa iässä arvioimme neurologista tilaa (aivojen ultraäänitutkimuksella, aivojen magneettikuvauksella, näkö- ja kuuloarvioinneilla, kliinisen neurologisen arvioinnin ja keskosten retinopatian seulonnalla) sekä bronkodysplasian ja sepsiksen ilmaantuvuutta. Seuraamme myösneurologinen kehitystulokset korjatun iän ensimmäisten 24 kuukauden aikana (käyttäen muunneltua Fagan Test of Infant Intelligence -testiä 4–6 kuukauden kohdalla ja standardoituja neurologisia ja kehitysarviointeja 24 kuukauden kohdalla).

Cistanchella on erittäin hyvä hermostoa suojaava vaikutus

Keskustelu: Ennenaikaisesti eloonjääneet esiintyvät usein pitkäaikaisestineurologinen kehitysseurauksia, kuten motorisia, oppimis-, sosiaalis-käyttäytymis- ja viestintäongelmia. Pyrimme arvioimaan melatoniinin roolia hermostoa suojaavana aineena kohdunulkoisen elämän ensimmäisten viikkojen aikana, kun keskoset eivät pysty tuottamaan sitä spontaanisti. Tämä lähestymistapa perustuu oletukseen, että sen antioksidanttimekanismi voisi olla hyödyllinen ehkäisyssäneurologinen kehitysheikkeneminen. Ottaen huomioon ennenaikaiseen synnytykseen liittyvät lyhyt- ja pitkäaikaissairaudet sekä keskosten hoidon taloudelliset ja sosiaaliset kustannukset sekä syntyessä että ajan mittaan, ehdotamme, että melatoniinin antaminen voisi johtaa huomattavaan resurssien säästöön. Tämä olisi ensimmäinen tutkimus, jossa käsitellään melatoniinin roolia erittäin alhaisen syntymäpainon ennenaikaisissa vastasyntyneissä, ja se voisi tarjota perustan lisätutkimuksille melatoniinistahermosolujen suojaustämän haavoittuvan väestön keskuudessa.

Kokeen rekisteröinti: ClinicalTrials.gov NCT04235673. Ilmoittauduttu 22.1.2020.

Avainsanat: Keskossyntynyt, Imeväiset, Melatoniini, Malondialdehydi,Neurosuojaus, Antioksidantti, Neurokognitiivinen kehitys

Cistanchen neuroprotektiiviset vaikutukset

Johdanto

Tausta ja perustelut {6a}

Syntyvyys Italiassa on noin 552,000/vuosi ja 1 prosentti näistä vastasyntyneistä on erittäin pienipainoisia (alle 1500 g syntyessään tai yhtä suuria) tai syntyneitä alle raskausiässä (GA) vähintään 29 viikkoa plus 6 päivää [1]. Ennenaikaisesti eloonjääneet esiintyvät usein pitkäaikaisestineurologinen kehitysseurauksia, kuten motorisia, oppimis-, sosiaalis-käyttäytymis- ja viestintäongelmia [2–4]. Diffuusi valkoisen aineen (WM) vauriot, yhteysvirheet ja aivojen WM- ja harmaan aineen rakenteiden dysmaturaatiohäiriöt ovat nyt tunnustettu näiden vaikeuksien neuropatologiseksi substraattiksi [5]. Magneettiresonanssikuvan (MRI) löydökset vahvistavat, että WM on erittäin herkkä ennenaikaiseen synnytykseen liittyville vaurioille [6], ja viimeaikaiset tutkimukset [5] ovat osoittaneet, että interventiot, joiden tarkoituksena on ehkäistä tai lieventää "keskosuuden enkefalopatiaa" (ts. WM-vaurion ja harmaan aineen rakenteellisten häiriöiden yhdistelmä) voi olla mahdollista.

Tämän skenaarion lupaavimpien molekyylien joukossa melatoniinia (ME) voidaan pitää ensisijaisena ehdokkaanahermosolujen suojauskeskosilla. Tämä hormoni ja sen metaboliitit ovat erittäin tehokkaita antioksidantteja ja vapaiden radikaalien sieppaajia. ME metaboloituu maksassa, mutta se voi myös metaboloitua vapaiden radikaalien ja hapettimien vaikutuksesta ja muuntaa c3-hydroksiME:ksi, joka puolestaan ​​poistaa vapaita radikaaleja suoraan. Aivoissa se metaboloituu kinureniinijohdannaisiksi, jotka ovat vastuussa sen antioksidanttisesta/anti-inflammatorisesta vasteesta [7, 8]. ME:n on jo osoitettu toimivan neuroprotektanttina aikuisten aivoiskemiassa [9], ja yhä useammat tutkimukset ovat johdonmukaisesti osoittaneet, että ME suojaa kehittyviä aivoja estämällä epänormaalia myelinaatiota ja tulehduksellista gliareaktiota [10, 11], jotka ovat WM-vamman tärkeimmät syyt [12]. ME:n on myös osoitettu pystyvän vähentämään aivovaurioita vastasyntyneen hypoksis-iskeemisen enkefalopatian (HIE) jälkeen ja ehkäisemään preeklampsiaan liittyviä heikentymiä, kohdunsisäistä sikiön kasvun rajoittumista, ventilaation aiheuttamia vaurioita ja bronkopulmonaalista dysplasiaa (BPD) [13–16 ]. Prospektiivisissa tutkimuksissa vastasyntyneillä, joilla on HIE [17, 18], laskimonsisäisen ME:n osoitettiin parantavan aivovaurioiden tuloksia ja vähentävän merkittävästi sekä lipidien peroksidaatiotuotteen malondialdehydin (MDA) että nitriitti/nitraatin pitoisuuksia. Lisäksi lukuisat meneillään olevat tutkimukset, jotka käsittelevät ME:n antamista vastasyntyneille (rekisteröity osoitteessa ClinicalTrials.gov), raportoivat ME:hen liittyvien haittatapahtumien (AE) puuttumisesta ja vahvistavat sen hyödyllisyyden vastasyntyneiden ympäristössä (eli HIE:ssä). Sikiö ei eritä ME, vaan vastaanottaa sen istukan kautta äidin vuorokauden eritysmallin mukaisesti. ME:n funktionaalinen tuotanto vakiintuu vasta noin 12 viikon kuluttua syntymästä, vaikka rintaruokittu vastasyntynyt voi hyödyntää äidin ME:tä, jonka pitoisuus kasvaa yöllä [19]. Sitä vastoin keskoset ovat menettäneet äidin ME:n, jonka he normaalisti olisivat saaneet raskauden viimeisten viikkojen/kuukausien aikana, ja lisäksi heidän endogeeninen hormonin tuotanto voi viivästyä jopa kuukausilla [20]. Siksi eksogeeninen ME-annostus kohdunulkoisen elämän ensimmäisten viikkojen aikana voisi auttaa ehkäisemään/lieventämään ennenkypsyyden negatiivisia vaikutuksia aivojen kehitykseen.

Lisäksi ME:n farmakokinetiikka keskosilla [19] osoittaa pidentyneen puoliintumisajan ja puhdistuman sekä pienentyneen jakautumistilavuuden. Toisen farmakokineettisen tutkimuksen [21] tulokset korostivat mahdollisuutta säilyttää aktiiviset ME:n pitoisuudet veressä yhdellä oraalisella annolla, joka toistetaan 12/24 tunnin välein.

Toistaiseksi missään tutkimuksessa hyvin keskosilla ei ole yritetty arvioida ME:n kykyä suojata aivoja oksidatiivisen stressin aiheuttamalta ennenaikaisen synnytyksen aiheuttamalta heikentymiseltä. Tämä on hankkeemme tavoite, koska uskomme, että tämän alan parempi tietämys voi vaikuttaa ja jopa muuttaa pysyvästineurologinen kehitystuloksia keskosilla. Keskosten [19, 21] ja synnytysvauvojen [13–18] asiaankuuluvasta kirjallisuudesta yhdistimme kaikki saatavilla olevat tiedot annoksesta, antoreitistä, annosteluvälistä ja hoidon kestosta. Ottaen huomioon kokeen uutuuden, annokseksi on valittu 3 mg/kg/vrk 15 päivän ajan.

cistanchen terveyshyödyt: Alzheimerin taudin vastainen

Tavoitteet {7}

Tällä tutkimuksella on 3 erityistä tavoitetta:

1. Mittaa plasman MDA ja sen korrelaatio plasman ME:n kanssa (tutkimuksen ensisijainen tavoite) ennenaikaisten vastasyntyneiden otoksesta 15 päivän ME:n tai lumelääkkeen sokean annon jälkeen.

2. Arvioida termiä vastaavassa iässä (TEA 40 viikkoa), onko vauvoilla parempi kliininen ja instrumentaalinen tulos 15 päivän ME-annon jälkeen, mikä osoittaa vastasyntyneiden sairastuvuuden, kuten BPD:n, infektion/sepsiksen, kuulon heikkenemisen, vähenemisen , näön heikkeneminen (keskosen retinopatia (ROP) tai epänormaali näkökäyttäytyminen), patologinen neurologinen tutkimus ja aivovaurio, joka on arvioitu aivojen ultraäänellä (cUS) ja aivojen MRI:llä.

3. Arvioida imeväistenneurologinen kehitystulos, korreloimalla tulokset ME vs lumelääkehoitoon. Tarkemmin sanottuna 4–6 kuukauden iässä (CA) arvioimme uutuusmieltymyksen ja kiinnittymisen keston käyttämällä katseenseuranta-modifioitua Fagan-testiä [22], joka ennustaa kohtalaisesti myöhempiä kognitiivisia kykyjä; 18–24 kuukauden CA:n lopputulos arvioidaan antropometrisilla mittauksilla, neurologisilla ja kehitysarvioinneilla sekä vanhemmille annetuilla standardoiduilla kehitystutkimuksilla.

Kokeilusuunnittelu {8}

Suunnitellussa tutkimuksessa on ylivoimainen, prospektiivinen, monikeskus, rinnakkaiset ryhmät, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu vs. lumekontrolloitu malli. Osallistujat jaetaan satunnaisesti interventioryhmään tai kontrolliryhmään suhteessa 1:1. Interventiojakso kestää 15 päivää. Ennenaikaiset liitännäissairaudet janeurologinen kehitystuloksia arvioidaan CA:n ensimmäisen 24 kuukauden aikana. Taulukossa 1 esitetään arvioinnit, jotka on annettava lähtötilanteessa ja välittömästi toimenpiteen jälkeen. Tämä tutkimusprotokolla on suunniteltu Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013 -standardin mukaisesti.

Mihin cistanchea käytetään: neuronien suojaamiseen

Menetelmät: osallistujat, interventiot ja tulokset

Tutkimusasetus {9}

Koordinoivan keskuksen roolin jakavat Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia ja IRCCS Mondino Foundation, Pavia, kun taas yhteistyökeskus on ASST "Spedali Civili" lastensairaala Bresciassa (missä paikallisen eettisen komitean hyväksyntä prosessi on vielä kesken). Ennenaikaiset vastasyntyneet rekrytoidaan 96 tunnin sisällä syntymästä kahden keskuksen vastasyntyneiden tehohoitoyksiköille (NICU). ME ja lumelääke annetaan näissä NICU:issa. Plasman MDA- ja ME-pitoisuudet määritetään koordinointikeskuksen laboratoriossa. Yhteistyökeskuksen NICU:n henkilökunta lähettää siksi kylmäsäilytettyjä vastasyntyneiden plasmanäytteitä koordinointikeskukseen. Arvioinnit on suunniteltu tehtäväksi

Taulukko 1 Vakioprotokollan kohteet: Interventionaalisten kokeiden suositukset (SPIRIT) -kuvio sekä rekrytoinnin, arvioinnin ja interventioiden aikajana

Lyhenteet: BAER:n aivorungon kuulon aiheuttamat vasteet, BDP-bronkopulmonaalinen dysplasia, CA-korjattu ikä, CBCL-lasten käyttäytymisen tarkistuslista, cUS-aivojen ultraääni, D-päivä, GA-raskausikä, GM:n yleiset liikkeet, M kuukausi, MDA malondialdehydi, ME-melatoniini, MRI-kuva NAVEG Neonatal Assessment Visual European Grid, NNNS Neonatal Intensive Care Unit Network Neurobehavioral Scale, ROP-retinopatia keskosten, W viikon paikka TEA:ssa suoritetaan syntymän NICU:ssa. Pavian ja Brescian lasten neuropsykiatrian yksiköissä suoritetaan seuranta-arvioinnit, jotka on suunniteltu tapahtuvaksi 4–6 kuukauden ja 18–24 kuukauden CA:n kohdalla.

Kelpoisuusehdot {10}

Molempiin tutkimusryhmiin otetaan mukaan 30 ennenaikaista vastasyntynyttä. Mukaan otetut lapset saavat satunnaisesti ME (3 mg/kg/vrk) tai lumelääkettä 15 päivän ajan.

Osallistumiskriteerit ovat:

GA pienempi tai yhtä suuri kuin 29 plus 6 (viikkoa plus päivää)

Kyky saada 20 ml/kg/vrk äidinmaitoa tai maitoa 96 tunnin sisällä syntymästä

Molempien vanhempien allekirjoittama kirjallinen tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit ovat:

GA > 29 plus 6 (viikkoa plus päivää)

Kyvyttömyys saada minimaalista enteraalista ravintoa

Geneettiset, synnynnäiset, metaboliset ja/tai TORCH-sairaudet

Kammio/kammion sisäinen verenvuoto (PVH/IVH) > aste III [23] ja/tai periventrikulaarinen leukomalacia (PVL) Suurempi tai yhtä suuri kuin asteen II [24] 96 tunnin sisällä syntymästä (arvioitu cUS:lla)

Tietoinen suostumus evätty.

Kuka ottaa tietoon perustuvan suostumuksen? {26a}

Tutkimukseen osallistuvat NICU-kliinikot värväävät osallistujia ja keräävät tietoisen suostumuksen molemmilta vanhemmilta. Vanhemmille tiedotetaan täydellisesti tutkimuksesta neuvonnan aikana, minkä jälkeen heille annetaan tietolomake.

Osallistujatietojen ja biologisten näytteiden keräämistä ja käyttöä koskevat suostumuksen lisämääräykset {26b} Ei sovelleta, koska lisätutkimuksia ei ole suunniteltu.

cistanche tubolosa

Interventioita

Vertailuaineiden {6b} ME valinnan selitystä verrataan lumelääkkeeseen. Tällä hetkellä muita hermosoluja suojaavia molekyylejä ei ole rekisteröity käytettäväksi NICU-potilailla.

Intervention kuvaus {11a}

Interventio koostuu kaksoissokkoutetusta ME:n tai lumelääkkeen antamisesta satunnaistusluettelon mukaan. Keskoset, jotka ovat kelvollisia sisällyttämiseen kaikkien sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien soveltamisen jälkeen, jaetaan satunnaisesti saamaan 3 mg/kg/päivä ME:tä tippoina tai vastaava määrä lumelääkettä tippoina 15 päivän ajan. Tutkimuskoordinaattori antaa neonatologille tarkastettuaan luettelon sopivan tippapullon. Jokaisessa pullossa on merkintä "A" tai "B" – kaksoissokko-antoprotokollan mukaisesti henkilökunta tai potilaat (vanhemmat) eivät tiedä, mikä sisältää ME:tä ja mikä lumelääkettä, ja siinä näkyy myös potilaan henkilöllisyys ja antopäivämäärä. ensimmäinen annostelu ja eränumero. Neonatologi määrittää ja kirjaa joka ilta annetun annoksen potilaan päivittäin mitatun painon perusteella. Sairaanhoitaja antaa tippoja joka ilta klo 23.00 enteraalisen ruokinnan jälkeen 15 peräkkäisen päivän ajan. Tämä ajoitus on tarkoitettu jäljittelemään äidinmaidon ME-pitoisuuksia, jotka ovat korkeimmat yöllä.

Määrättyjen toimenpiteiden keskeyttämisen tai muuttamisen kriteerit {11b}

Tutkimus voidaan keskeyttää tietyllä kokeen osallistujalla seuraavista syistä: mahdollisesti interventioon liittyvien haittavaikutusten ilmaantuminen, lääkärin arvio tai vanhempien suostumuksen peruuttaminen.

Strategiat interventioihin sitoutumisen parantamiseksi {11c}

ME/plaseboa annetaan 15 päivän ajan sairaalahoidon aikana NICU:ssa tutkimuksen tutkijoiden suorassa valvonnassa ja vastuulla.

Asiaankuuluva samanaikainen hoito sallittu tai kielletty

kokeilun aikana {11d}

Kaikki kokeeseen osallistujat saavat tarvittavan tason hoitoa: kaikki potilaiden kliinisen tilan mukaan tarvitsemat hoidot ovat sallittuja. Kliinikot tallentavat jokaisen samanaikaisen lääkityksen tai toimenpiteen.

Oikeudenkäynnin jälkeistä hoitoa koskevat säännökset {30}

Kliinistä ja instrumentaalista seurantaa suunnitellaan 24 kuukauden CA-jaksoon asti, kuten "Interventiokuvaus"-osiossa on raportoitu, ja se on osa tutkimusta. Oikeudenkäynnin jälkeistä lisähoitoa tai erityistä hoitoa ei ole suunniteltu.

cistanche tubolosa -uute

Tulokset {12}

1. Päätavoitteen kannalta merkitykselliset tulokset:

Tilastollisesti merkitsevä aleneminen plasman MDA-pitoisuudessa (nmol/ml) ME:llä hoidetussa ryhmässä 15 päivän ME/plaseboannon jälkeen muodosti eron näiden kahden ryhmän välillä.

Samaan aikaan plasman ME-konsentraation tilastollisesti merkitsevän nousun (ug/ml) oletettiin olevan vastuussa edellä mainitusta MDA:n laskusta, mikä muodostaa eron näiden kahden ryhmän välillä.

2. Toissijaisen tavoitteen kannalta merkitykselliset tulokset: ilmaantuvuus 40 CA-viikkoon mennessä:

Aivovauriotapaukset, jotka paljastettiin cUS:lla ja aivojen magneettikuvauksella.

ROP-tapaukset, kuulopuutos, sepsis, BPD

Tapaukset, joissa on epänormaali neurologinen tutkimus [25], epänormaalit yleisliikkeet (GM:t) [26], epänormaali näkökäyttäytyminen, arvioituna Neonatal Assessment Visual European Grid (NAVEG) -ruudukon [27] avulla.

3. Kolmannen tavoitteen kannalta merkitykselliset tulokset:

➣ CA:n 4–6 kuukauden iässä:

Visuaalisen toiminnan pisteet muokatussa Fagan-testissä [22].

➣ CA:n 18–24 kuukauden iässä:

Antropometriset mittaukset

Neurokehitysja käyttäytyminen, kuten on arvioitu käyttämällä Griffiths Scales of Child Development 3rd Edition [28] ja Child Behavior Checklist (CBCL) [29].

Osallistujan aikajana {13}

Katso taulukko 1.

Näytteen koko {14}

Kirjallisuus sisältää vain yhden artikkelin, joka on riittävän samanlainen kuin tutkimuksemme [30]; tämä paperi otettiin viitelähteeksi ensisijaisen tuloksen (MDA-pitoisuus kahdessa ryhmässä) valinnassa ja otoskoon laskemisessa ehdottamaamme tutkimukseemme. Yhteensä 26 potilasta ryhmää kohden katsotaan riittäväksi havaitsemaan yli 80 prosentin teholla tilastollisesti merkitsevä ero, joka on 8 nmol/ml (kahden ryhmän standardipoikkeama 7) nollahypoteesin (H0) välillä. sama MDA-pitoisuus 16 nmol/ml molemmissa ryhmissä ja vaihtoehtoinen hypoteesi (H1) MDA-pitoisuuden pienenemisestä 8 nmol/ml:aan ryhmässä 2 (t-testi itsenäisille ryhmille alfavirheellä=5 prosenttia ) . Kun otetaan huomioon mahdollinen 15 prosentin keskeyttämisaste, 30 vastasyntynyttä ryhmää kohden otetaan mukaan.

Kaikki osallistuvat potilaat rekisteröivät kaksi osallistuvaa NICU:ta.

Rekrytointi {15}

Rekrytointi tehdään Fondazione IRCCS:ssä

Policlinico S. Matteo, Pavia, Italia (yhteinen koordinointikeskus) ja ASST "Spedali Civili" di Brescia, Brescia, Italia (osallistuva keskus). Koordinointikeskus sai tarvittavan laillisen luvan aloittaa kokeilu aikaisemmin kuin osallistuva keskus, joka odottaa parhaillaan eettistä hyväksyntää. Molemmat sairaalat ovat kolmannen tason keskuksia ja ottavat vastaan ​​vastasyntyneitä 23 viikon GA:sta eteenpäin. Päätutkija (PI) ja muut tutkimukseen osallistuvat neonatologit työskentelevät aktiivisesti osastoilla siten, että aikataulut takaavat PI:n tai ainakin yhden potilaiden värväämisestä vastaavan apututkijan jatkuvan läsnäolon (24 tuntia vuorokaudessa). , antaa vanhemmille riittävästi tietoa ja seurata käynnissä olevaa tutkimusta. Keskuksissa esiintyvyys on noin 4–8 kelvollista potilasta kuukaudessa (potilaat, joilla on alle tai yhtä suuri GA 29 viikkoa plus 6 päivää, voivat saada enteraalista ruokintaa 20 ml/kg/vrk 96 tunnin sisällä syntymästä). Tämän pitäisi taata yhteensä 60 potilaan rekrytointi (myös keskeyttäneet).

Molemmat keskukset ovat samanlaisia ​​käytettävissä olevien välineiden suhteen, ja molemmilla on oma lasten neurologia ja psykiatria. Tutkimukseen osallistuvilla tutkijoilla on yhtä korkea asiantuntemus, he ovat käyneet saman asiantuntijakoulutuksen ja käyttävät samoja metodologisia työkaluja. Lisäksi useimmat heistä ovat usein työskennelleet yhdessä muissa tutkimusprojekteissa viime vuosina.

Interventioiden osoittaminen: jako

Jakson luominen {16a}

Satunnaistuksen tuottaa koordinointikeskuksen kliinisen epidemiologian ja biometrian yksikkö (sokkoutettu tiimi) allokaatiosuhteen 1:1 mukaisesti tietokoneella luotujen satunnaislukujen avulla, jotka mahdollistavat ylimääräisten potilaiden allokoinnin keskeyttäneitä. Satunnaislukusekvenssi generoi satunnaislukugeneraattori samassa yksikössä. Kahden NICU:n PI:t allokoivat osallistujat peräkkäin kahteen ryhmään luotujen listojen perusteella.

Peittomekanismi {16b}

Satunnaistuslistaa laativa kliinisen epidemiologian ja biometrian yksikön henkilökunta toimii sokkoutumattomana tiiminä, joka vastaa satunnaistusluettelon luomisesta ja myös tallentamisesta sekä kommunikoinnista tarvittaessa muiden apututkijoiden tai ME/plasebotoimittajien kanssa. ME/plaseboa säilytetään anonyymeissä pulloissa, joissa on aakkosnumeeriset koodit, eränumerot ja viimeinen käyttöpäivämäärä. Nämä injektiopullot kirjataan ja säilytetään lukitussa huoneessa jokaisessa NICU:ssa.

Käyttöönotto {16c}

Paikallinen tutkimuskoordinaattori, tarkastettuaan potilaan kelpoisuuden ja satunnaistusluettelon, antaa sopivan pullon tippoja neonatologille. Jokaisessa pullossa on merkintä "A" tai "B", ja se osoittaa myös potilaan henkilöllisyyden, ensimmäisen annostelun päivämäärän ja eränumeron.

Interventioiden tehtävä: sokeutus

Kuka sokeutuu {17a}

Koordinoivan keskuksen kliinisen epidemiologian ja biometrian yksikön henkilökuntaa lukuun ottamatta koko tutkimushenkilöstö (terveydenhuollon ammattilaiset, tulosarvioijat ja data-analyytikot) sokeutuu, samoin kuin jokaisen osallistujan vanhemmat. Kliinisen epidemiologian ja biometrian yksikkö on vastuussa sokeuttamisesta tarvittaessa (mahdollisesti interventioon liittyvät vakavat haittavaikutukset).

Toimenpide sokeuden poistamiseksi tarvittaessa {17b}

Sokeuden poistaminen suoritetaan tutkimuksen päätyttyä. Normaaleissa olosuhteissa kaikki osallistujat poistetaan samanaikaisesti, kun tietokanta on valmis. Ennen tätä kohtaa suoritetaan kiireellinen, suunnittelematon sokeudenpoisto, jos se on tarpeen osallistujien turvallisuuden varmistamiseksi, esim. akuutin reaktion aikana esiintyvän lääkkeen tunnistamiseksi. Sokoimatonta tietoa jaetaan vain tarpeen mukaan.

Tiedonkeruu ja -hallinta

Suunnitelmat arvioimiseksi ja tulosten keräämiseksi {18a}

Kaikki tutkimushenkilöstön jäsenet ovat hyvin koulutettuja protokollamenettelyihin ja hyvän kliinisen käytännön (GCP), hyvän laboratoriokäytännön ja hyvän kokeellisen käytännön ohjeiden vaatimuksiin, ja he ovat jo työskennelleet kliinisissä tutkimuksissa. Lisäksi tutkimusta valvoo koko sen ajan koordinoivan keskuksen eettisen komitean laadunvarmistusryhmä (ECQT). Kaikki tutkimukseen osallistuvat henkilöstön jäsenet ovat osa kliinistä tiimiä, joka huolehtii rutiininomaisesti keskosista 23 viikon GA:n jälkeen. Jokaisella tulosten arviointiin osallistuvalla toimijalla on vakiintunut kokemus valittujen työkalujen käytöstä ja hän on käynyt tarvittaessa erityiskoulutuksen (esim. GM:ien arvioinnissa tai NAVEG-protokollan suorittamisessa visuaalisten kykyjen arvioimiseksi). Kaikki suoritettavat testit, menettelyt ja kliiniset arvioinnit validoidaan. Seuraavassa kappaleessa kaikki tulosten keräämiseen käytettävät arvioinnit on kuvattu yksityiskohtaisesti ja niitä tukevat asiaankuuluvat viitteet, jotka vahvistavat niiden validoinnin ja nykyisen käytön.

Kokeellisen suunnittelun tavoite 1

Tutkimuksen kaksoissokkoutetun, rinnakkaisen käsivarren mallin mukaan yhteensä 60 keskosta syntyvää vastasyntynyttä GA:lla alle tai yhtä suuri kuin 29 plus 6 (viikkoja plus päivät), jos pystytään saamaan enteraalista ruokintaa 20 ml/kg/vrk 96 vuoden sisällä. h syntymästä, määrätään satunnaisesti saamaan 3 mg/kg/vrk ME-tippoja tai vastaava määrä lumetippoja 15 päivän ajan. 15 päivän lopussa pyrimme arvioimaan eroja plasman MDA:n ja ME:n pitoisuuksissa täydennetyssä vs. täydentämättömässä ryhmässä ja verrattuna lähtötilanteeseen.

Rekrytoinnin yhteydessä ja sen jälkeen 15 päivän hoidon jälkeen otetaan 250 ul:n plasmanäytteitä 500 ul:n vastasyntyneen verinäytteistä eteeni-diamiinitetraetikkahapon avulla. Näitä plasmanäytteitä käytetään MDA-pitoisuuden (nmol/ml) mittaamiseen korkean suorituskyvyn nestekromatografialla (HPLC, Chromsystems Instruments & Chemicals; Grafelfing/Saksa) ja ME-konsentraation (pg/ml) mittaamiseen yhdellä kromatografialla, jonka on suorittanut. HPLC fluorimetrisellä ilmaisulla [31] (LC-10AD-pumppu, RF-551-fluoresenssidetektori ja SIL-10AD-automaattinäytteenottolaite, Shimadzu Italia, Italia).

Kaikki mittaukset suoritetaan koordinoivan keskuksen kliinisen kemian laboratoriossa (Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italia).

Kokeellinen suunnittelutavoite 2

Synnytys- ja perinataalitiedot tallennetaan jokaisesta lapsesta Vermont Oxford Networkin kriteerien mukaisesti [32]. Lisäksi TEA:ssa (40 viikkoa) kliinisiä ja instrumentaalisia tuloksia arvioidaan keräämällä/suorittamalla seuraavat:

Antropometriset mittaukset;

ROP:n ilmaantuvuus ja aste mitattuna epäsuoralla oftalmoskopialla (Ophthalmic Imaging System, RetCam 3, Clarity Medical Systems, Pleasanton, CA, USA);

Kuulohäiriöiden ilmaantuvuus, arvioituna aivorungon kuuloherätetyillä vasteilla (Otodynamics Audiology Systems, Hatfield, Herts, UK);

Infektion/sepsiksen ilmaantuvuus ja vakavuus;

BPD:n ilmaantuvuus ja vakavuus;

Amiel-Tisonin menetelmän mukaisesti suoritetun neurologisen tutkimuksen tulokset [25];

GM:ien arviointi [26];

Visuaalisen käyttäytymisen arviointi uudella standardoidulla työkalulla (NAVEG) ja vastasyntyneen näkötoiminnan eri näkökohtien tutkiminen [27];

Neonatal Intensive Care Unit Network Neurobehavioral Scale -järjestelmän hallinto [33];

cUS-löydökset: PVH/IVH Papilen luokittelemana [23], PVL de Vriesin [24] mukaan ja kammion laajeneminen Mentin [34] mukaan (ultraäänimalli: Hitachi ALOKA Arietta V70, Hitachi Medical Systems Europe Holding AG, Zug , Sveitsi, www.hitachi-medical-systems.com). cUS-havainnot luokitellaan ja ryhmitellään myös Rademakerin mukaan [35];

Aivojen magneettikuvaus spontaanin unen aikana, suoritettu käyttämällä 1.5-Tesla MRI-skanneria (Siemens), jonka suorittavat röntgenhoitajat, jotka ovat sokaistuneet osallistujien jakamisesta lume- tai ME-ryhmään; kvalitatiivisia ja kvantitatiivisia volumetrisiä tekniikoita käytetään arvioimaan kokonais- ja alueellisia aivojen tilavuuksia eri kudostyypeille; diffuusiotensorikuvausta käytetään WM:n eheyden ja kypsymisen arvioimiseen näennäisen diffuusiokertoimen ja fraktionaalisen anisotropian avulla. Skannausten yhdenmukaistaminen eri keskuksissa taataan.

Vanhempien stressin arviointi validoiduilla tutkimuksilla ohjaustekijänä, jotta voidaan ottaa huomioon vanhempien stressin vaikutus lasten kehitykseen [33]. Tämä tehdään antamalla Parental Stressor Scale: Neonatal Intensive Care Unit, Modified Perinatal Posttraumatic Stress Disorder Questionnaire -kyselylomake, State Anxiety Inventory ja Edinburgh Postnatal Depression Scale. Kaikki tutkimukset on validoitu, ja koulutetun henkilöstön hoitaa ne.

Kokeellinen suunnittelutavoite 3

4–6 kuukauden CA:n kohdalla keräämme/suoritamme seuraavat:

Antropometriset mittaukset;

Neurologinen tutkimus;

Modifioitu Fagan Test of Infant Intelligence [22], joka ennustaa kohtalaisesti myöhempiä kognitiivisia kykyjä. Testi suoritetaan innovatiivisella uudella menetelmällä, johon sisältyy automaattinen katseenseuranta (Tobii TX 300, Tobii AB, publ, Danderyd, Tukholma, SE. https://www.tobiipro.com), jonka tavoitteena on varmistaa tarkkuus ja objektiivisuus. Ensimmäinen tavoite on uutuusmieltymys, joka on osuus ajasta, jonka lapsi viettää uuden ärsykkeen katseluun verrattuna aikaan, jonka hän käyttää aiemmin esitettyyn ärsykkeeseen. Toinen tavoite on fiksaation kesto, eli ärsykkeen katseen keskimääräinen kesto.

CA:n 18–24 kuukauden iässäneurologinen kehityskahden ryhmän tulokset arvioidaan seuraavasti:

Antropometriset mittaukset; Neurologinen tutkimus; Standardoitu kehitysarviointi, joka suoritettiin Griffiths Scales of Child Developmentin 3. painos [28]; CBCL on vanhempien suorittama itsehallinnollinen kysely [29].

Suunnitelmat osallistujien säilyttämisen edistämiseksi ja seurannan loppuun saattaminen {18b}

Tutkimushenkilöstö vastaa potilaiden seurannasta. Ensimmäisellä seurannalla (40 viikkoa GA) potilaat pääsääntöisesti edelleen sairaalahoidossa. Seuraavat seurantakäynnit suunnitellaan vanhempien kanssa. Kannustaakseen aikataulun mukaisten arviointien noudattamista tutkimuksen koordinaattori soittaa vanhemmille viikkoa ennen jokaista suunniteltua arviointia. Myös vanhemmille soitetaan ja muistutetaan, jos potilas jättää vastaanoton.

Tietojen hallinta {19} ja luottamuksellisuus {27}

Kaikki tutkimukseen liittyvät tiedot kerätään ensin tapausraporttilomakkeille (CRF) ja syötetään sitten tietokantaan tutkimushenkilöstön toimesta. Kaikki kerätyt tiedot tallennetaan sitten turvallisesti koordinointikeskukseen. Kaksinkertainen tietojen syöttäminen omistetun henkilöstön toimesta varmistaa CRF- ja tietokantatietojen vastaavuuden. Tutkimuksessa käytettävät arvoalueet ovat keskosten arvoalueita, jotka neonatologi ja koordinoivan keskuksen tietovastaava tarkastaa. Kaikki osallistujien tiedot säilytetään lukituissa arkistokaapeissa suojatuissa tiloissa, joihin pääsee vain nimetty tutkimushenkilöstö (PI:t, apututkijat, data-analyytikot). Kaikki nimiä tai muita henkilökohtaisia ​​tunnisteita sisältävät tietueet säilytetään erillään tutkimustietueista, anonymisoidaan ja suojataan tunnistekoodilla, johon vain valtuutettu henkilöstö pääsee käsiksi. Osallistujien tutkimustietoja ei luovuteta tämän tutkimuksen kontekstin ulkopuolelle ilman osallistujan (vanhempien) kirjallista lupaa.

Suunnitelmat biologisten näytteiden keräämiseksi, laboratorioarvioimiseksi ja varastoimiseksi geneettistä tai molekyylianalyysiä varten tässä kokeessa/tulevassa käytössä {33}

Ei sovellu, koska tässä kokeessa ei kerätä biologisia näytteitä geneettistä tai molekyylianalyysiä varten.

cistanchen etu: suojaa hermosoluja ja Alzheimerin tautia

Tilastolliset menetelmät

Tilastolliset menetelmät primaari- ja toissijaisille tuloksille {20a}

Mitä tulee koetulosten analysointiin, käytetään normaaliteettitestiä (Shapiro-Wilk-testi) sen selvittämiseksi, ovatko aineistot hyvin mallinnettuja normaalijakauman avulla. Kategoriset muuttujat kuvataan lukumäärinä ja prosenttiosuuksina ja niitä verrataan hoitoryhmien välillä khin-neliötestillä tai Fisherin tarkalla testillä. Jatkuvat muuttujat ilmaistaan ​​keskiarvona ja keskihajonnana tai mediaani- ja kvartiilivälinä, ja vertailut hoitoryhmien välillä ovat

tehty käyttämällä t-testiä itsenäisille ryhmille tai an

analoginen ei-parametrinen testi, jos muuttuja ei ole normaalijakautumassa. Potentiaalinen monimuuttujaanalyysi suoritetaan regressiomalleilla. Havaintojen riippumattomuuden huomioon ottamiseksi siinä tapauksessa, että kaksoset otetaan mukaan, käytetään yleisiä estimointiyhtälöitä (GEE) tai sekaregressiomalleja. Tilastollisen analyysin suorittaa koordinoivan keskuksen kliinisen epidemiologian ja biometrian yksikkö käyttämällä STATA-tilastopakettia (Stata, julkaisu 16 tai uudempi, StataCorp, College Station, TX, USA).

Välianalyysejä ei ole suunniteltu, koska osallistujille todennäköisesti haitallisia ongelmia ei ole odotettavissa.

Lisäanalyysien menetelmät (esim. alaryhmäanalyysit) {20b}

Tätä ei voida soveltaa. Lisäanalyysejä ei ole suunniteltu.

Analyysimenetelmät protokollan noudattamatta jättämisen käsittelemiseksi ja kaikki tilastolliset menetelmät puuttuvien tietojen käsittelemiseksi {20c} Kaikki satunnaistetut osallistujat analysoidaan protokollan noudattamisesta riippumatta. Puuttuvat tiedot käsitellään useilla imputoinneilla.

Aikoo antaa pääsyn koko protokollaan, osallistujatason tietoihin ja tilastokoodiin {31c}

Viimeistään 3 vuoden kuluttua tutkimuksen päättymisestä (seuranta- ja tilastoanalyysivaiheet mukaan lukien) toimitamme täysin identifioimattoman aineiston asianmukaiseen tietoarkistoon jakamista varten.

Valvonta ja seuranta

Koordinointikeskuksen ja kokeen ohjauskomitean kokoonpano {5d}

Koordinoivaan keskukseen kuuluu neonatologeja ja lasten neuropsykiatreja, jotka vastaavat potilaiden rekisteröinnistä ja kliinisten tulosten arvioinnista sekä laboratoriohenkilöstöstä, tutkijoista ja data-analyytikoista, jotka vastaavat lumelääkkeen ja ME:n tallentamisesta ja toimittamisesta neonatologeille, biomarkkerien mittaamisesta, tiedonkeruusta ja CRF:ien laatimisesta sekä tietokanta. Kaikki nämä henkilökunnan jäsenet koordinoivat yhdessä muiden osallistuvan keskuksen lääkäreiden ja tutkijoiden toimintaa.

Ohjauskomitea (SC) koostuu kunkin keskuksen pääjohtajista ja "Tuki tutkimushenkilöstölle" . Valvontakomitean tehtävänä on valvoa tutkimuksen etenemistä, tunnistaa ongelmat ja toteuttaa asianmukaiset korjaavat toimenpiteet.

Tietojen seurantakomitean kokoonpano, rooli ja raportointirakenne {21a}

Meillä on sairaaloissamme omistettu tiedonseurantahenkilöstö, joka tukee instituutioiden eettisiä komiteoita sekä PI:itä ja Co-PI:itä; viittaamme erityisesti koordinointikeskuksen ECQT:hen. Mainittu ECQT on suunnitellun tutkimuksen ulkopuolinen, ja se seuraa ja tarkastaa sitä aktiivisesti seurannan loppuun asti. Tiedonvalvontakomitean (DMC) henkilökunta seuraa meneillään olevaa tutkimusta säännöllisin väliajoin (kahdesti vuodessa).

Lisäksi ilmoitamme, että meillä ei ole sponsoria. Suunniteltu oikeudenkäynti on spontaani tutkimus, eikä meillä ole kilpailevia etuja.

Haittavaikutuksista ilmoittaminen ja haitat {22}

Kaikki potilaat saavat hoitoa NICU-sairaalahoidon aikana ja he ovat jatkuvassa lääkärin valvonnassa. Joitakin haittavaikutuksia on odotettavissa tutkimuspopulaation luonteen vuoksi: nekrotisoiva enterokoliitti, BPD, ROP, sepsis, kuolema. ME-annosta ei odoteta aiheuttavan haittavaikutuksia. Erot edellä mainittujen AE-arvojen välillä näissä kahdessa

tutkimusryhmiä pidetään ME-tehokkuuden indikaattoreina; ne rekisteröidään asianmukaisesti ja kirjataan tilastolliseen analyysiin tuloksena (tapahtumien ilmaantuvuus) ja haittavaikutuksina. Kaikki AE:t hallitaan kansainvälisen harmonisointikonferenssin ja GCP-ohjeiden mukaisesti. Koko henkilökunta on koulutettu erityyppisten AE-tapahtumien rekisteröinnin menettelyihin ja ajoitukseen. Vakavat haittavaikutukset ja epäillyt odottamattomat vakavat haittavaikutukset kirjataan ja niistä ilmoitetaan asianmukaisille toimivaltaisille viranomaisille, eettisille komiteoille ja DMC:lle 24 tunnin kuluessa niiden tunnistamisesta.

Kaikki pienet haittavaikutukset raportoidaan ja kuvataan CRF:issä ja tietokannassa, analysoidaan tilastollisesti ja sisällytetään tuloksiin.

Kokeilun auditoinnin tiheys ja suunnitelmat {23}

Koordinoivan keskuksen ECQT tarkastaa tutkimuksen seurannan loppuun asti.

Suunnitelmat tärkeän protokollan välittämiseksi

muutokset asiaankuuluviin osapuoliin (esim. kokeen osallistujat, eettiset komiteat) {25}

Koordinointikeskuksen henkilökunta on vastuussa tärkeistä protokollamuutoksista tiedottamisesta asianomaisille osapuolille. Kaikki poikkeamat protokollasta dokumentoidaan täysin rikkomusraporttilomakkeella, ja kaikki protokollan päivitykset välitetään koordinoivan ja osallistuvan keskuksen välillä.

Levityssuunnitelmat {31a}

Pyrimme julkaisemaan kvantitatiivisia ja laadullisia tutkimustuloksia vertaisarvioiduissa tieteellisissä julkaisuissa. Vaikka tulosten esittelyä konferensseissa/seminaareissa ei ole suunniteltu etukäteen, tätä mahdollisuutta ei suljeta pois.

Keskustelu

Ennenaikaisesta synnytyksestä johtuva aivojen WM-vamman ja dys-kypsymistapahtumien yhdistelmä, sekä WM:ssä että neuroaksonaalisissa rakenteissa, on vakava terveysongelma. Ennenaikaisesta synnytyksestä selviytyneet kärsivät usein pitkäaikaisestineurologinen kehitysseurauksia, kuten motorisia, oppimis-, sosiaalis-käyttäytymis- ja viestintäongelmia [2–4]. Taloudelliset seuraukset vaikuttavat myös perheisiin, jotka epäilemättä lisäävät heidän elinikäistä psykologista taakkaa. Mitä tulee kokonaisuuteen, joka tunnetaan nimellä "keskosten enkefalopatia", on ilmeistä, että erityisesti hyvin keskosilla vastasyntyneillä dys-kypsyystapahtumat kehittyvät pitkän ajan kuluessa, mikä tarkoittaa, että on olemassa suhteellisen pitkä aika interventioihin, joiden tarkoituksena on niiden estämisessä tai lieventämisessä [5]. Tällä hetkellä niitä on kuitenkin vähänhermoja suojaavamolekyylejä, jotka ovat saatavilla näiden tapausten hoitoon.

ME on luonnollinen hormoni, jolla on todistetusti antioksidanttisia/anti-inflammatorisia ominaisuuksia, helppo antaa (suun kautta), halpa ja korkea turvallisuusprofiili. Kuten edellä on kuvattu, erilaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että ME on ehdokas WM-vammojen ehkäisyyn, ja lisäksi näiltä keskosilta puuttuu äidin ME eivätkä myöskään pysty erittämään sitä. Tämä laaja kirjallisuusjoukko [7–18] saa meidät vahvasti uskomaan, että eksogeeninen ME-annostelu voisi lieventää ennenaikaisesta synnytyksestä johtuvan aivovaurion vaikutuksia, mukaan lukien pitkäaikaiset ilmenemismuodot.

Ottaen huomioon ennenaikaiseen synnytykseen liittyvät mahdolliset lyhyt- ja pitkäaikaissairaudet sekä ennenaikaisen väestön hoidon taloudelliset ja sosiaaliset kustannukset syntyessään ja ajan mittaan, voidaan olettaa, että ME:n antaminen aikaisin ennenaikaisen synnytyksen jälkeen saattaa johtaa huomattaviin sosiaalisten ja taloudellisten resurssien säästäminen.

Tutkimuksemme avulla pyrimme seuraamaan vauvojen neuro-käyttäytymiskehitystä kahden ensimmäisen elinvuoden aikana. Keskitymme kliinisiin oireisiin ja objektiivisiin instrumentaalisiin löydöksiin vertaamalla tapauksia (ME-hoitoa saaneet potilaat) kontrolleihin (plasebohoitopotilaat). Selvittää, voidaanko ME-lisää pitää mahdollisenahermoja suojaavaaivovamman hoitoon, yritämme selvittää, mitkä potilaat ja vammaiset hyötyivät eniten ja mitkä vähiten ME-lisähoidosta, ja ymmärtää miksi. Tämä tutkimus voisi olla askel kohti ennaltaehkäisevää hoitoa, joka on räätälöity yksittäisen potilaan ominaisuuksien, kuten GA:n, syntymäpainon, sukupuolen tai muiden ennenaikaiseen synnytykseen liittyvien muuttujien ja sairastumien mukaan.

Korostetaan, että suunniteltu kokeilu olisi ensimmäinen tutkimus, jossa käsitellään ME:n rooliahermosolujen suojauskeskosilla: aiomme arvioida erilaisia ​​​​tuloksia (aineenvaihdunta, instrumentaaliset ja kliiniset arvioinnit), mutta jotkut hypoteesit voivat osoittautua vain osittain todistettaviksi. Siitä huolimatta olemme varmoja, että tutkimuksemme tuottaa tuloksia, jotka voivat muodostaa pohjan jatkotutkimuksille ME:n antamisestahermosolujen suojausstrategia. Toinen mahdollinen ongelma on, että ennenaikaisten synnytysten esiintyvyys voi seurata epäsäännöllistä sinimuotoista käyrää, mikä tekee mahdottomaksi suunnitella tarkasti osallistujien rekrytointiastetta. Mikäli vaaditun määrän osallistujia rekrytointi viivästyy, ilmoittautumisaikaa voidaan pidentää 12 kuukaudesta 18 kuukauteen. Toinen ratkaisu voisi olla potilaiden rekrytointi muista keskuksista, joissa on NICU- ja neuropsykiatrian yksiköitä, ja käyttää samaa arviointimenetelmää kuin meillä.

Lopuksi tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida mahdollistahermoja suojaavaME:n rooli hyvin keskosissa. ME-annostelu voisi olla tehokas keino lievittää neurologisia häiriöitä ja vahvistaa monimutkaista tukihoitoa, jota jo tarjotaan NICU:ssa. Lisäksi sen ennaltaehkäisevät vaikutukset saattavat myös auttaa vähentämään kansallisia terveydenhuoltokustannuksia, jotka liittyvät ennenaikaisen synnytyksen aiheuttamien kehitysvammaisten kuntoutukseen.

Kokeilutila

Kokeiluprotokolla viittaa versioon v4–11/2019. Rekrytoinnin oli määrä alkaa huhtikuussa 2020, mutta nykyinen koronavirustauti{4}} viivästytti sitä. Kuusikymmentä potilasta odotetaan rekrytoituvan seuraavien 12–18 kuukauden aikana, ja jokaista rekrytoitua potilasta kohden seuranta kestää 18–24 kuukautta, ja 4 lukupistettä on suunniteltu: klo 15, TEA, klo 4–6. kuukauden CA ja 18–24 kuukauden CA. Tietojen lopullinen analyysi ja raportointivaiheet saattavat tarvita kaksi lisäkuukautta. Toimitamme toimintaraportteja jokaisesta lukupisteestä ja pidämme kuukausittaisia ​​seurantakokouksia edistymisen seuraamiseksi.

Ensimmäinen virstanpylväs on 18 kuukautta tutkimuksen alkamisesta: tähän mennessä pyrimme saamaan päätökseen

potilaiden rekisteröinti ja tavoitteet 1 ja 2 saavutetut.

Toinen virstanpylväs on 36 kuukautta, johon mennessä odotamme saavuttavamme tavoitteen 3, keränneemme lopulliset tulokset ja suorittaneen tilastollisen analyysin. Heti kun lopulliset tulokset ovat saatavilla, aloitetaan tieteellisen tutkimuksen laatiminen.

Lyhenteet

BPD: Bronkopulmonaarinen dysplasia; CA: Korjattu ikä; CBCL: Child Behavior Checklist; CRF:t: tapausraporttilomakkeet; cUS: Aivojen ultraääni; DMC: Tietojen seurantakomitea; ECQT: eettisen komitean laadunvarmistustiimi; GA: Gestaatioikä; GCP: Hyvä kliininen käytäntö; GM:t: Yleiset liikkeet; HIE: Hypoksinen iskeeminen enkefalopatia; HPLC: Korkean suorituskyvyn nestekromatografia; IVH: Intraventrikulaarinen verenvuoto; MDA: malondialdehydi; ME: Melatoniini; MRI: Magneettiresonanssikuva; NAVEG: Neonatal Assessment Visual European Grid; NICU: Vastasyntyneiden tehohoitoyksiköt;

PI: Vastuullinen tutkija; PVH: Periventrikulaarinen verenvuoto; PVL: periventrikulaarinen leukomalasia; ROP: Keskosten retinopatia; SC: ohjauskomitea; TEA: Termiä vastaava ikä; WM: Valkoinen aine

Kiitokset

Kiitämme Buona Srl:ää Steve Jonesin (Via Alfieri, 8 - 50019 Sesto Fiorentino - FI) henkilönä ME (BuOna Circadiem -tipat) ja lumelääkkeen ilmaisesta toimituksesta, joka on rajoitettu tutkimuspotilaille ja tutkimusjaksolle.

Tekijöiden panokset {31b}

FG ja SO vastaavat tutkimuskonseptista, kriittisestä suunnittelusta ja protokollan kirjoittamisesta. CP osallistui protokollan kirjoittamiseen, vastaa osan kliinisistä arvioinneista koordinoinnista seurannan aikana ja on vastaava kirjoittaja. SL, CT, SA ja MZ vastaavat vastasyntyneiden rekrytoinnista ja arvioinnista sekä ME:n ja lumelääkkeen antamisesta. SO, CC, PA ja EF ovat vastuussaneurologinen kehitysarviointi. MA suunnitteli kriittisesti CRF:n ja tietokannan. ADS on vastuussa sokkaisun suunnittelusta, satunnaisallokoinnista, otoskoon arvioinnista ja kaikesta tilastollisesta analyysistä. SC tarkisti kriittisesti kaikki kokeelliset menettelyt ja laati paperin. VR varmisti ensisijaisen tuloksen toteutettavuuden ja validoi HPLC-metodologian. Tekijät lukivat ja hyväksyivät lopullisen käsikirjoituksen.

Kilpailevat kiinnostuksen kohteet {28}

Kirjoittajat ilmoittavat, että heillä ei ole kilpailevia etuja.

Rahoitus {4}

Tätä julkaisua tukee Italian terveysministeriö RC 2020 IRCCS Mondino Foundationille, Pavia, Italia (rajoitettu englanninkielisiin arvostelu- ja julkaisumaksuihin). Mitään muuta rahoittajaa ei ole mukana tutkimuksen suunnittelussa tai tietojen keräämisessä, analysoinnissa ja tulkinnassa tai käsikirjoituksen kirjoittamisessa.

Tietojen ja materiaalien saatavuus {29}

Kaikki tämän tutkimuksen aikana tuotettu tai analysoitu data sisällytetään julkaistuun artikkeliin (ja sen lisätietotiedostoihin).

Suostumus julkaisuun {32}

Kaikkien tutkimukseen osallistuneiden vastasyntyneiden vanhemmat allekirjoittavat bioetiikkatoimikunnan hyväksymän suostumuslomakkeen kliinisen tiedon anonyymistä käyttöön tieteellisiin tarkoituksiin. Koordinointikeskus on tietojen omistaja ja antaa suostumuksensa suunnitellun kokeen tulosten ja myös tämän käsikirjoituksen julkaisemiseen.

Eettinen hyväksyntä ja suostumus osallistumiseen {24}

Bioeettisen hyväksynnän on jo myöntänyt koordinoivan keskuksen bioetiikkatoimikunta: prot. 20180004210, Pavia, 17.01.2018; muutos P- 20170030405, prot. 20190114388, Pavia, 30.12.2019. Tutkimuksen yhteydessä vaadittu tietoinen suostumus koskee alaikäisten suojelua ja asiaa koskeva asiakirja on bioetiikkatoimikunnan hyväksymä.

Tekijän tiedot

1Neonatal Unit ja Neonatal Intensive Care Unit, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Piazzale Golgi 1, 27100 Pavia, Italia. 2Lasten ja nuorten neuropsykiatrian yksikkö, lastensairaala, ASST Spedali Civili of Brescia, 25123 Brescia, Italia. 3Neonatal Unit and Neonatal Intensive Care Unit, Children's Hospital, ASST Spedali Civili of Brescia, 25123 Brescia, Italia. 4Child Neurology and Psychiatry Unit, Department of Brain and Behavioral Sciences, University of Pavia, 27100 Pavia, Italy. 5 Lasten neurologian ja psykiatrian yksikkö, IRCCS Mondino Foundation, 27100 Pavia, Italia. 6 Unit of Clinical Epidemiology & Biometria, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, 27100 Pavia, Italia. 7 Kliinisten ja kokeellisten tieteiden laitos, Brescian yliopisto, 25123 Brescia, Italia. 8 Kliinisen kemian laboratorio ja molekyylilääketieteen laitos, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, 27100 Pavia, Italia.