Flavonoidien ja makromolekyylien vuorovaikutukset ihmisten sairauksissa, joissa keskitytään Alzheimeriin, ateroskleroosiin ja syöpään

Ota yhteyttä sähköpostiin:tina.xiang@wecistanche.comLisätietoja

Abstrakti: Flavonoidit, polyfenoliluokka, joita kulutetaan päivittäin ruokavaliossamme, liittyvät pienempään riskiin sairastua oksidatiiviseen stressiin (OS) liittyviin kroonisiin sairauksiin, kuten sydän- ja verisuonisairauksiin, hermostoa rappeutuviin sairauksiin, syöpään jatulehdus. Flavonoidien osallisuuden käyttöjärjestelmästä johtuviin kroonisiin sairauksiin on perinteisesti katsottu johtuvan niiden antioksidanttiaktiivisuudesta. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat kuitenkin, että flavonoidien hyödyllinen vaikutus voidaan liittää niiden vuorovaikutukseen solun makromolekyylien kanssa sen sijaan, että niillä olisi suoraa antioksidanttivaikutusta. Tämä katsaus tarjoaa yleiskatsauksen viimeaikaiseen kehittyvään tutkimukseen flavonoidien ja lipoproteiinien, proteiinien, kromatiinin, DNA:n ja solusignalointimolekyylien välisistä vuorovaikutuksista, jotka ovat osallisina OS:hen liittyvissä kroonisissa sairauksissa; se keskittyy mekanismeihin, joilla flavonoidit vaimentavat edellä mainittujen kroonisten sairauksien kehittymistä geenien ilmentymiseen ja solutoimintoihin kohdistuvien suorien ja välillisten vaikutusten kautta. Tässä katsauksessa tehdään yhteenveto kirjallisuudesta ja viimeaikaisista tutkimuksistamme ja verrataan sitten tiettyjen flavonoidien vuorovaikutuksia niiden kohteiksi keskittyenflavonoidirakenteen ja toiminnan suhteet. Lisäksi esitellään erilaisia ​​menetelmiä flavonoidi-proteiini- ja flavonoidi-DNA-vuorovaikutusten arvioimiseksi. Tavoitteemme on valaista flavonoidien toimintaa elimistössä niiden vakiintuneen, suoran antioksidanttiaktiivisuuden lisäksi ja antaa tietoa mekanismeista, joilla nämä päivittäin kulutetut pienet molekyylit vaikuttavat solujen toimintoihin.

Avainsanat:flavonoidi; antioksidantti; oksidatiivista stressiä; tulehdus; Alzheimer; ateroskleroosi; syöpä

1. Esittely

Flavonoiditovat polyfenoliluokka kasveissa, joita kulutetaan laajalti ruokavaliossamme. Niillä on yleinen C6–C3–C6-rakenteellinen runko, jossa kaksi C6-yksikköä (Ring A ja Ring B) ovat luonteeltaan fenolisia. Flavonoidit voidaan jakaa eri alaryhmiin, kuten flavonit, flavonolit, flavanonit, flavanonolit, flavan{4}olit ja antosyaanit (kuva 1). Useimmissa flavonoideissa rengas B on kiinnittynyt renkaan C C2-asemaan, kun taas joissakin, kuten isoflavoneissa ja isoflavaaneissa, rengas B on kiinnittynyt C3-asemaan [1].

Ruokavalioflavonoiditovat luonnontuotteita, joita levitetään laajalti kasvikunnan alueella. Monet ruoat ja juomat, kuten hedelmät, vihannekset, palkokasvit, täysjyväviljat, suklaa, mausteet, tee ja viini, ovat rikkaita flavonoidien lähteitä [1]. Vuosikymmenten aikana tutkijat ja elintarvikevalmistajat ovat kiinnostuneet flavonoideista yhä enemmän niiden antioksidanttisten ominaisuuksien, niiden suuren runsauden vuoksi ruokavaliossamme ja niiden ehdotetun roolin ehkäisyssä erilaisten OS:hen liittyvien sairauksien, kuten syövän, sydän- ja verisuonitautien ja neurodegeneratiiviset sairaudet [2–5]. Viimeaikainen kirjallisuus tarjoaa kasvavaa näyttöä flavonoidien vaikutuksista, joita välittävät muut mekanismit kuin klassinen antioksidanttiaktiivisuus, jota ohjaavat niiden kemiallinen ominaisuus luovuttaa elektronia tai kelatoida siirtymämetalleja [6,7]. Niiden perustavanlaatuisten toimintatapojen tutkiminen voisi tarjota uusia näkemyksiä mekanismeista, joilla flavonoidit vaikuttavat biologisiin toimintoihin.

2. Flavonoidin biologiset aktiivisuudet

2.1. Flavonoidit antioksidantteina

Mitä tulee niiden antioksidanttiaktiivisuuteen,flavonoidituskotaan ehkäisevän OS:hen liittyviä sairauksia poistamalla suoraan reaktiivisia happilajeja (ROS) luovuttamalla vetyatomia, aktivoimalla antioksidanttientsyymejä, metallia (kuten rautaa ja kuparia) kelatoivan aktiivisuuden ja lievittämällä oksidatiivisia vaikutuksia. typpioksidin (NO) aiheuttama stressi [1,8–11]. Antioksidanttiaktiivisuus ei kuitenkaan voi olla ainoa selitys flavonoidien in vivo soluvaikutuksille, koska antioksidanttiaktiivisuus ilmaistaan ​​flavonoidipitoisuuksilla, jotka ovat yli 10 µM, mutta niiden pitoisuus verenkierrossa ei ylitä 2 µM [12]. Ruokavalion flavonoidit imeytyvät huonosti suolistosta, metaboloituvat voimakkaasti tai eliminoituvat nopeasti. Imeytymisen aikana flavonoidit konjugoituvat ohutsuolessa ja myöhemmin maksaassa. Tämä prosessi sisältää pääasiassa metyloinnin, sulfaation ja glukuronidoinnin. Tämä on monille ksenobiooteille yhteinen metabolinen detoksifikaatioprosessi, joka rajoittaa niiden mahdollisia toksisia vaikutuksia ja helpottaa niiden poistumista sapen ja virtsan kautta lisäämällä niiden hydrofiilisyyttä [13]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat ehdottaneet, että flavonoidien biologiset vaikutukset voivat olla erilaisten mekanismien välittämiä, joita ei ole vielä täysin tutkittu. Tämä katsaus keskittyy flavonoidien toimintatapaan niiden vuorovaikutuksessa makromolekyylien, kuten lipoproteiinien, solu- ja seerumiproteiinien sekä DNA:n ja RNA:n kanssa (kuva 2)

2.2. Flavonoidivuorovaikutukset makromolekyylien kanssa

2.2.1. Flavonoidi-proteiini vuorovaikutus

Proteiinien ja nukleiinihappojen molekylaariset vuorovaikutukset pienimolekyylisten yhdisteiden kanssa ovat perustavanlaatuinen kiinnostava alue [14]. Pienillä pitoisuuksilla molekyylit, kuten ionit, metaboliitit ja osmolyytit, voivat vaikuttaa proteiineihin, kuten entsyymeihin, reseptoreihin, vasta-aineisiin ja transkriptiotekijöihin [15]. Vaikutus voi olla rakenteellisella, toiminnallisella tai konformaatiotasolla [7]. Ruokavalion flavonoidit ovat hyvä esimerkki pienistä molekyyleistä, jotka välittävät soluvaikutuksia ja jotka ovat keskeisiä solunsisäisissä signalointikaskadeissa [16]. Flavonoidi-entsyymikompleksien, joka muodostuu flavonoidien vuorovaikutuksesta esimerkiksi hydrolaasien, oksidaasien ja kinaasien kanssa, vaikutuksia entsyymin rakenteeseen ja aktiivisuuteen on tutkittu laajasti. Tutkimukset ovat ehdottaneet, että flavonoidit ovat selektiivisesti vuorovaikutuksessa proteiinikinaasien eri komponenttien kanssa ja muuttavat niiden fosforylaatiotilaa säätäen siten useita solujen signaalireittejä [17]. Samalla tavalla flavonoidien on havaittu toimivan ydinreseptoreiden ligandeina aiheuttaen niiden proliferaatiota tai aktivaatiota ja moduloivan energian homeostaasia. Apigeniini ja kaempferoli tukahduttivat suoraan estrogeeniin liittyvän reseptorin (ERR) ja sen koaktivaattorin, peroksisomiproliferaattoreiden aktivoiman reseptorin koaktivaattorin-1 (PGC-1) välisen vuorovaikutuksen. Sitä vastoin luteoliini tukahdutti PGC-1-aktiivisuutta edistämällä PGC-1:n hajoamista, mikä johti tukahdutettuun ERR-aktiivisuuteen HeLa-soluissa [7,18]. Flavonoidit, kuten glabridiini ja glabreeni, voivat myös olla vuorovaikutuksessa estrogeenireseptorien endogeenisten toimintojen kanssa ja moduloida niitä ihmisen endoteelisoluissa ja sileissä lihassoluissa, jolloin ne voivat hidastaa ja jopa ehkäistä sydän- ja verisuonisairauksia sekä rinta- ja munasarjasyöpien kehittymistä postmenopausaalisilla naisilla. [19]. Lisäksi flavonoidien kykyä olla vuorovaikutuksessa seerumin albumiinin ja muiden seerumiproteiinien kanssa on myös tutkittu [20,21]. Palautuvat tai irreversiibelit proteiini-flavonoidivuorovaikutukset riippuvat pH:sta, lämpötilasta sekä proteiini- ja flavonoidipitoisuuksista [22]. Vaikka proteiini-flavonoidikompleksien biologista kohtaloa in vivo ei vielä tiedetä, flavonoidien havaittiin vaikuttavan erilaisiin ihmisen sairauksiin, jotka liittyvät OS:hen, kuten syöpään sekä sydän- ja verisuonisairauksiin ja hermostoa rappeutuviin sairauksiin [23–25].

Menetelmät flavonoidi-proteiinivuorovaikutusten karakterisoimiseksi

Ruokavalion flavonoidien ja proteiinien, pääasiassa seerumin ja ravintoon liittyvien proteiinien, esimerkiksi seerumin albumiinien ja -kaseiinin, vuorovaikutusten karakterisoimiseksi on tehty useita tutkimuksia [26–30]. Flavonoidi-proteiini vuorovaikutus tapahtuu pääasiassa ei-kovalenttisella sidoksella, joka on peräisin hydrofobisista, van der Waals-, vetysiltasitoutumis- ja ionivuorovaikutuksista, jotka voivat muuttaa proteiinien konformaatioita ja entsyymiaktiivisuutta [31]. Ei-kovalenttiset vuorovaikutukset flavonoidien ja proteiinien välillä ovat heikkoja ja palautuvia. Tutkimukset ovat myös antaneet tietoa flavonoidien ja proteiinien välisistä kovalenttisista reaktioista. Flavonoidit voivat helposti hapettua ja reagoida kovalenttisesti proteiinin amino- ja tiolisivuketjujen kanssa peruuttamattomasti sitoutumalla [32]. Lukuisia menetelmiä, enimmäkseen spektroskooppisia, on kehitetty karakterisoimaan flavonoidien ja proteiinien välisiä ei-kovalenttisia vuorovaikutuksia (taulukko 1) [33–36].

UV-näkyvää spektroskopiaa käytetään flavonoidi-proteiinivuorovaikutusten ennustamiseen ja tiedon saamiseksi näiden vuorovaikutusten luonteesta. Proteiinin absorptio 280 nm:ssä liittyy aromaattisiin aminohappoihin tryptofaaniin, tyrosiiniin ja fenyylialaniiniin, joita voidaan edelleen stimuloida vuorovaikutuksessa flavonoidien kanssa [37]. Pyöreädikroismispektroskopiaa käytetään kvantitatiiviseen analyysiin konformaatiomuutoksista, -heliksi- ja -levymuutoksista proteiineissa, jotka johtuvat ei-kovalenttisista vuorovaikutuksista pienten molekyylien, kuten flavonoidien, kanssa [38]. Fourier-muunnosinfrapunaspektroskopiaa käytetään myös proteiinien sekundaarirakenteen muutosten määrittämiseen flavonoidivuorovaikutusten seurauksena. Tämä menetelmä mahdollistaa sekundaarirakenteen tulkitsemisen amidi I -nauhan muodosta, joka sijaitsee noin 1650–1660 cm [38]

Flavonoidien ja proteiinien välisen sitoutumisvuorovaikutuksen termodynaamisia ominaisuuksia voidaan tutkia käyttämällä isotermistä titrauskalorimetriaa, menetelmää, joka perustuu molekyyliassosiaation aikana kehittyneen lämmön mittaamiseen [39]. Vitali et ai. arvioi neljän flavonoidin (kaempferoli, luteoliini, kversetiini ja resveratroli) ja ihmisen seerumin albumiinin ja glutationin S-transferaasi Pi-isoformin 1 väliset sitoutumisvuorovaikutukset käyttämällä Taylor-dispersion pintaplasmoniresonanssia (SPR) – erittäin herkkää, leimatonta tekniikkaa biomolekyylien ei-kovalenttiset vuorovaikutukset, erityisesti proteiinien välillä sekä proteiinien ja pienten molekyylien välillä [40].

Tryptofaani (Trp) -fluoresenssin sammutusmääritys on toinen herkkä, selektiivinen ja laajalti käytetty menetelmä flavonoidien ja proteiinien välisten vuorovaikutusten määrittämiseen [21,41,42]. Proteiinien viritys aallonpituudella 280–290 nm indusoi fluoresenssin emission alueella 340–350 nm johtuen Trp:n läsnäolosta. fluoresenssin sammuttaminen tällä alueella voidaan katsoa johtuvan flavonoidin sitoutumisesta. Tätä menetelmää käytettäessä sammutusmekanismi - staattinen (kompleksin muodostuminen polyfenolin ja proteiinin välillä) tai dynaaminen (fluoroforin törmäys sammuttajaan) - voidaan määrittää käyttämällä Stern-Volmer-yhtälöä ja laskemalla Stern-Volmer-vakio ja sammutusnopeusvakio. . Staattista sammutusta varten voidaan laskea sitoutumisvakio ja sitoutumiskohtien lukumäärä proteiinimolekyylissä, ja sitten voidaan karakterisoida termodynaamiset ominaisuudet. Lopuksi telakointilaskelmia voidaan käyttää ennustamaan arvioidun ligandin sopivuutta proteiiniin, jossa muoto on komplementaarinen sitoutumiskohtaan nähden. Laskennallinen mallinnus täydentää kokeellista tietoa flavonoidi-proteiinisitoutumisesta ja mahdollistaa laajamittaisen seulonnan erilaisille proteiinikohteille, jotka on valittu Protein Data Bankin (PDB) rakenteista [43].

2.2.2. Flavonoidivuorovaikutukset DNA:n ja kromatiinin kanssa

Tieteellisessä kirjallisuudessa on paljon todisteita flavonoidien genomin säätelystä geenin ilmentymisen ja kromosomimuutosten kautta [24,51], vaikka tarkka vaikutusmekanismi on edelleen epäselvä [48,52]. Flavonoidien, kuten kversetiinin ja EGCG:n, on osoitettu tunkeutuvan solukalvoihin ja kerääntyvän ihmisen suoliston ja maksan solujen tumaan [53,54]. Kversetiinin rakenne mahdollistaa sen hydrofobisimman segmentin hydrofobisen luontotyyppisen interkalaation DNA-kierteen sisäpuolelle [55]. Kversetiini interkaloituu DNA- ja RNA-dupleksien kanssa ja sitoutuu ensisijaisesti tripleksi- ja tetrapleksi-DNA:han ihmisen eturauhassyöpäsoluissa (DU 145) [53]. Vaikka sama määrä OH-ryhmiä, jotka osallistuvat pääasiassa vedynsiirtomekanismiin, on läsnä kaempferolissa ja luteoliinissa, jälkimmäisellä on hieman korkeampi affiniteetti DNA:han. Tämä saattaa johtua OH:n läsnäolosta sen 30-asemassa. Rakenne-aktiivisuussuhteita flavonoidi-DNA-vuorovaikutuksissa on todellakin havaittu laajalti. On ehdotettu, että flavonoidien affiniteetti DNA:han kasvaa samaa sekvenssiä pitkin kuin niiden biologinen aktiivisuus [44]. DNA-käsittelyssä EGCG:llä tai kversetiinillä havaittiin erilaisia ​​vaikutuksia, mukaan lukien DNA-vaurio, ihmisen ääreislymfosyyteissä [56,57]. Tutkimukset osoittavat, että EGCG estää erilaisten kromatiiniproteiinien, kuten cAMP-vasteelementtejä sitovan proteiinin, DNA-polymeraasin, DNA-metyylitransferaasin ja DNA-topoisomeraasin, toimintaa ihmisen keuhkoissa ja kolorektaalisten adenoomasoluissa sekä hiiren maksassa, keuhkoissa ja munuaisissa [6,24]. ]. Näihin reaktioihin vaikuttaa todennäköisesti EGCG:n sitoutuminen DNA:han ja RNA:han tai proteiineihin, jotka ovat kiinnittyneet nukleiinihappoihin erilaisissa vuorovaikutustyypeissä. Vaikka flavonoidien, kuten resveratrolin, kversetiinin, EGCG:n ja genisteiinin, vuorovaikutus DNA:n kanssa tunnetaan, flavonoideja sitovien kohtien tarkka sijainti DNA:ssa, vuorovaikutustapa ja sen toiminta genomissa eivät ole täysin selvillä. ymmärsi.

KarakterisointimenetelmätFlavonoidi-DNA-vuorovaikutukset
Pienten molekyylien kovalenttinen sitoutuminen DNA:han havaittiin ensimmäisen kerran 1980-luvun alussa [58]. [14C]:n kovalenttisen sitoutumisen jälkeen kversetiini DNA:han määritettiin, ja väitettiin, että flavonoideilla on ristiriitaisia ​​biokemiallisia aktiivisuuksia (toisaalta mutageeninen vaikutus ja toisaalta karsinogeeninen vaikutus) [44]. Kovalenttisen sitoutumisen lisäksi flavonoidit voivat olla vuorovaikutuksessa DNA:n kanssa interkaloimalla, sitoutumalla uraan ja sitoutumalla runkoon. Flavonoidien ja DNA:n ei-kovalenttisten vuorovaikutusten selvittämiseen on käytetty useita menetelmiä, mukaan lukien sähkökemialliset ja SPR-tekniikat, lineaarinen dikroismi, absorptio-, fluoresenssi- ja ydinmagneettiresonanssispektroskopiat [44–46]. 10 aglykonin ja flavonoidiglykosidin sitoutumista DNA-duplekseihin tutkittiin käyttäen sähkösumutusionisaatiomassaspektrometriaa (ESI-MS) [47]. ESI-MS-analyysi ja SPR osoittivat, että täsmälleen kolme EGCG-molekyyliä sitoutuu poly(dT)18-meerin yksijuosteisiin DNA-oligomeereihin trihydroksifenyyliryhmän yhden hydroksyyliryhmän kautta EGCG:ssä. Sitoutuessaan EGCG suojasi kaksijuosteisia DNA-oligomeerejä sulamiselta yksijuosteiseksi DNA:ksi [59].

Nykyään laskennallista simulaatiota ja spektroskopiaa käytetään pääasiassa biofysikaalisen tiedon (esim. vuorovaikutusmoodin) tutkimiseen flavonoidien ja DNA:n välisistä vuorovaikutuksista [60]. Viime vuosina tehdyt kokeet ovat ehdottaneet tiettyjä konsensus-DNA:ta sitovia kohtia flavonoideille. Esimerkiksi kversetiini sitoutuu dodekameerin dupleksisekvenssiin CGCGAATTCGCG, jonka sitoutumaton rakenne on ratkaistu monta vuotta sitten (PDB ID: 1BNA) [61]. Tällä hetkellä organismin täydellinen genomi voidaan paljastaa seuraavan sukupolven sekvensointitekniikoilla (NGS), kuten Illumina- tai Sanger-massiivisilla rinnakkaissekvensointikoneilla. Lisäksi erityisiä protokollia noudattaen on mahdollista erottaa DNA tietyiltä alueilta tai tietyillä toiminnoilla ja käyttää sitten NGS:ää DNA-sekvenssin saamiseksi. Chem-seq (kemiallinen affiniteettisieppaus yhdistettynä massiivisesti rinnakkaiseen DNA-sekvensointiin) on uusi NGS-sovellus, jota käytettiin äskettäin pieniin molekyyleihin sitoutuneiden DNA-alueiden erottamiseen ja sekvensointiin. Tämä menetelmä mahdollistaa pieniin molekyyleihin sitoutuneiden kromatiinialueiden vangitsemisen ilman ennakkotietoa eli puolueettoman, epäspesifisen markkerin avulla [49]. Viimeisimmät tutkimukset ovat jo havainnollistaneet kykyä eristää tunnettuja lääke-kromatiinivuorovaikutuksia Chem-seq:n avulla [49,50]. Atrahimovich et ai. käytti Chem-seq-tekniikkaa kversetiinin ja solun DNA:n välisten vuorovaikutusten karakterisoimiseen ja osoitti sen myöhemmän vaikutuksen alavirran transkriptioon [48]. Tulokset osoittavat, että kversetiini sitoutuu monosyyttien kromatiiniin ja moduloi solusykliin ja solujen kehitykseen osallistuvien geenien ilmentymistä [48]. Käyttämällä Chem-seq-sovellusta voidaan määrittää flavonoidien vuorovaikutus DNA:n ja kromatiinin kanssa sen merkityksen tutkimiseksi. Tämä kyky voi olla erittäin tärkeä lääketieteelle ja ihmisten terveydelle, ja se voi olla hyödyllinen sopivien ravitsemustoimenpiteiden ja syövän hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden suunnittelussa.

3. Flavonoidit heikentävät ihmisten sairauksia suoralla vuorovaikutuksella proteiinien, lipoproteiinien ja DNA:n kanssa

3.1. Flavonoidien vuorovaikutus tulehdukseen liittyvien avainproteiinien kanssa

Tulehdusluonnehtii immuunijärjestelmän suojaavaa vastetta, johon liittyy erilaisten proinflammatoristen sytokiinien ja kemokiinien tuotantoa, jotka lisäävät interferonin, proteaasien, NO:n ja ROS:n tuotantoa [62]. Sytokiinit indusoivat myös syklo-oksigenaasin -2 (COX-2) ilmentymistä, entsyymiä, joka katalysoi prostaglandiinien (PG:t), jotka ovat keskeisiä tulehduksen välittäjiä [63]. Ksantiinioksidaasi (XO) on toinen kriittinen ROS-lähde, joka edistää tulehdusta. Tulehdussairaudet johtavat kohonneisiin XO-tasoihin ja siten lisääntyneeseen ROS-tuotantoon ja peroksinitriitin muodostumiseen. Peroksinitriitti on voimakas reaktiivinen typpilaji (RNS), johon liittyy OS, jota syntyy NO- ja superoksidiradikaalien reaktiossa [64].

Useita toimintamekanismeja on ehdotettu selittämään flavonoidien anti-inflammatorista aktiivisuutta in vivo, kuten antioksidanttiaktiivisuutta ja proinflammatoristen sytokiinien tuotannon ja geeniekspression modulointia [11]. Mielenkiintoista on, että flavonoidit eivät vaikuta tulehdusprosessiin pelkästään vähentämällä sytokiinien ja muiden vastaavien tulehdusmerkkiaineiden ilmentymistä, vaan myös olemalla vuorovaikutuksessa proteiinien kanssa, jotka liittyvättulehdus. Flavonoidien on osoitettu moduloivan arakidonihappoa (AA) metaboloivien entsyymien, kuten fosfolipaasi A2:n (PLA2), COX:n ja lipoksigenaasin (LOX) sekä NO:ta tuottavan entsyymin typpioksidisyntaasi (NOS) toimintaa. Näiden entsyymien esto flavonoideilla vähentää AA:n, PG:n, leukotrieenin ja NO:n tuotantoa, jotka ovat keskeisiä välittäjäaineita.tulehdus. Siten näiden entsyymien flavonoidin esto on ehdottomasti yksi tärkeimmistä tulehdusta ehkäisevistä solumekanismeista [65].

Kversetiini oli ensimmäinen löydetty ihmisen neutrofiileistä peräisin oleva PLA2:n flavonoidi-inhibiittori. Kversetiinin osoitettiin estävän selektiivisesti ryhmän II erittävää PLA2:ta [66]. Samoin rutiini esti selektiivisesti ihmisen PLA2-II:ta nivelnesteestä, kun taas se oli heikko ihmisen PLA2-I:n estäjä haimanesteestä. Kun eri flavonoideja verrattiin niiden kyvyn suhteen estää PLA2:ta, pienet muutokset rakenteessa näyttivät vaikuttavan sekä PLA2:n kokonaisestämiseen että ryhmän II selektiivisyyteen. Hydroksyyliryhmien sijainnin havaittiin olevan yksi tärkeä näkökohta C-renkaan -2, 3-kaksoissidoksessa. B-renkaan 3'- ja 4'-asemissa olevat hydroksyyliryhmät näyttivät olevan tärkeitä PLA2-II:n selektiiviselle estämiselle, kun taas A-renkaan 5-hydroksyyliryhmä, tyydyttymättömyys , ja C-renkaan 4-oksi näytti olevan tärkeä flavonoidien yleiselle kyvylle estää PLA2-aktiivisuutta [67]; PLA2:n esto oli hyvin paljon riippuvainen hydroksyyliryhmien asemasta renkaissa A, B ja C, kun taas hydroksyyliryhmien asemissa 5, 6 ja 7 A-renkaassa oletettiin olevan välttämättömiä sitoutumiselle PLA2:iin. Siten kversetiinillä, kaempferolilla ja galangiinilla oli korkea estoaktiivisuus PLA2:ta vastaan, kun taas naringiini osoitti alhaisempaa estoaktiivisuutta [68].

COX tuottaa PG:itä ja tromboksaaneja, ja sitä esiintyy ainakin kahdessa eri isomuodossa, COX-1 ja COX-2. COX-1 on konstitutiivinen entsyymi, jota on lähes kaikissa solutyypeissä. Vaikka COX-2 on indusoituva entsyymi, joka ilmentyy voimakkaastitulehdusliittyvät solutyypit, mukaan lukien makrofagit ja syöttösolut [69]. Koska COX-2 tuottaa PG:tä, se liittyy läheisesti sekä akuuteihin että kroonisiin tulehdussairauksiin. Joidenkin flavonoidien, kuten luteoliinin, 3',4'-dihydroksiflavonin, galangiinin ja moriinin, katekiinin ja epikatekiinin, on havaittu estävän rotan munuaisytimen COX:a IC50:llä 100–130 µM [70]. Ihmisen trombiinin aggregoituneissa verihiutaleissa tiettyjen flflavonoidien, kuten krysiinin ja apigeniinin, havaittiin olevan COX-estäjiä IC50-arvoilla 13 ja 18 µM, kun taas myrisetiini ja kversetiini pitoisuutena 10 µM estävät voimakkaasti LOX:ia. Erityisesti C-2-, 3-kaksoissidoksen ja glykosylaation pelkistyminen vähensivät flavonoidien estoaktiivisuutta [71]. In-silico-analyysi osoitti, että kversetiini voi osittain estää COX-2-entsyymiä sitoutumalla alayksikköön A, jolla on peroksidaasiaktiivisuutta ja joka toimii ROS-lähteenä [72].

Yleisesti,flavonoiditvoi olla pääasiassa mukanatulehdusprosessi estämällä ja säätelemällä entsyymejä, jotka moduloivat proinflammatorisia sytokiinejä tai pieniä molekyylejä, kuten ROS ja RNS.

3.2. Flavonoidien vuorovaikutukset tärkeimpien proteiinien kanssa Alzheimerin taudissa (AD)

AD on laajalle levinnyt hermostoa rappeuttava sairaus, jolle on tunnusomaista hermosäikeet, seniilit plakit ja synaptinen menetys, mikä lopulta johtaa hermosolujen kuolemaan [78,79]. AD on dementian muoto, jolle on ominaista etenevä muistin menetys, kielitaidon heikkeneminen ja muut kognitiiviset häiriöt, ja se vaikuttaa yleisimmin vanhuksilla [80]. AD:n etiologia on epäselvä; kuitenkin useita tekijöitä otetaan huomioon taudin patofysiologiassa, kuten amyloidiproteiini (A) plakkien muodostuminen, asetyylikoliinin alhaiset tasot, oksidatiivinen stressi ja tau-proteiinin epänormaalit translaation jälkeiset modifikaatiot [81,82]. Amyloidiprekursoriproteiinin peräkkäinen pilkkoutuminen muodostaa 39–43 aminohapon A-peptidien aggregaatteja, jotka tarttuvat hermosoluihin liukenemattomina amyloidiplakkeina. A:ta tuottaa amyloidin esiasteproteiinista amyloidiprekursoriproteiinia pilkkova entsyymi-1 (BACE-1, -sekretaasi) ja -sekretaasit [83,84]. Siten BACE{15}}:n estämisellä oletetaan olevan tärkeä rooli AD:n ehkäisyssä [85].

Välittäjäaine asetyylikoliinilla on tärkeä rooli oppimis- ja muistiprosessissa hippokampuksessa. Kaksi entsyymiä, asetyylikoliiniesteraasi (AChE) ja butyryylikoliiniesteraasi (BChE) osallistuvat asetyylikoliinin hydrolyysiin, mikä alentaa sen tasoa AD:n kehittymisen aikana. Siksi AChE:n ja BChE:n estäminen on erittäin toivottava strategia AD:n hoidossa [86–88]. Kliinisesti hyväksytyt lääkkeet takriini, donepetsiili, galantamiini ja rivastigmiini paransivat lyhytaikaista muistia ja kognitiivista tasoa estämällä AChE:tä. Näiden lääkkeiden haitat ja niiden asteittaiset sivuvaikutukset, kuten perifeeriset sivuvaikutukset, maksatoksisuus ja maha-suolikanavan häiriöt, ovat kannustaneet tutkijoita kehittämään tehokkaampia AChE-estäjiä [89–91].
Flavonoidit ovat lupaavia luonnontuotteita, joilla on hermoja suojaavia potentiaalia ja jotka joko estävät ikään liittyvien hermostoa rappeutuvien sairauksien puhkeamisen tai hidastavat niiden etenemistä. Mekanismi, jolla flavonoidit estävät tai hidastavat AD:n etenemistä, saattaa johtua suorasta vuorovaikutuksesta tähän sairauteen osallistuvien avainentsyymien kanssa [81,85,92–95]. Shimmyo et ai. tutki flavonolien ja flavonien mahdollisuuksia estää BACE:tä-1. He havaitsivat, että neljä flavonolia: myrisetiini, kversetiini, kaempferoli ja moriini, ja yksi flavoni: apigeniini, inhiboivat suoraan BACE-1-entsyymiaktiivisuutta pitoisuudesta riippuvaisella tavalla IC50-arvoilla 2,8, 5,4, 14,7, 21,7, ja 38,5 µM, vastaavasti [95]. Ikääntyneillä siirtogeenisillä TASTPM-hiirillä (AD:n malli) tehdyt tutkimukset osoittivat, että (-)-epikatekiinin oraalinen anto vähentää A-patologiaa epäsuoran, ei-katalyyttisen BACE{22}}-eston kautta eikä joko - tai -sekretaasiaktiivisuuden moduloimisen kautta [96 ]. Epigallokatekiini-3-gallaatin (EGCG) ja kurkumiinin havaittiin vähentävän A-välitteistä BACE-1-ylössäätelyä hermosoluviljelmissä, mikä mielenkiintoisella tavalla lisäsi amyloidiprekursoriproteiinin einamyloidogeenistä prosessointia tehostamalla -sekretaasin pilkkoutumista [95] ]. Pueyo et ai. tarkasteli kirjallisuutta luonnollisista ja synteettisistä flavonoideista, joilla on AChE:tä estävää aktiivisuutta. He löysivät 128 tällaista flflavonoidia: 41 flaflavonia, 21 flflavanonia, 35 flflavonolia, 25 isoflavonia ja kuusi kalkonia. Niistä kahdeksan synteettistä flavonoidia esti AChE:tä IC50:llä < 100="" nm.="" kolme="" luonnollista="" flavonoidia,="" chrysanthemum="" indicum="" -kukkien="" akasiini="" ja="" sophora="" flavescens="" -juurista="" peräisin="" oleva="" desmetyylianhydroikaritiini="" ja="" kaempferoli,="" estivät="" ache:tä="" ic50-arvoilla="" 3,2,="" 6,7="" ja="" 3,3="" nm,="" vastaavasti="" [97].="" orhan="" et="" ai.="" seulottiin="" erilaisia="" ​​flavonoidijohdannaisia="" ​​niiden="" ache:n="" ja="" bche:n="" eston="" suhteen.="" konsentraatiolla="" 1="" mg/ml="" kversetiini="" oli="" tehokkain="" ache:tä="" vastaan="" ​​76,2="" prosentin="" estollaan,="" ja="" genisteiini="" osoitti="" korkeimman="" bche:n="" eston="" (65,7="" prosenttia),="" jota="" seurasivat="" luteoliini-7-o-rutinosidi="" ja="" silibiniini="" (54,9).="" prosenttia="" ja="" 51,4="" prosenttia)="" [98,99].="" toisessa="" tutkimuksessa="" citrus="" junosilla="" oli="" merkittävä="" estävä="" vaikutus="" ache:hen="" in="" vitro="" ja="" in="" vivo,="" ja="" aktiivinen="" yhdiste="" tunnistettiin="" naringeniiniksi,="" tärkeäksi="" flavanonijohdannaiseksi="" [100].="" lee="" et="" ai.="" tutki="" sitrushedelmien="" flavanonien="" estävää="" vaikutusta="" bace{61}},="" ache="" ja="" bche.="" kaikista="" tutkituista="" flflavanoneista="" hesperidiini="" osoitti="" parhaan="" bace-1-,="" ache-="" ja="" bche-eston="" ic50-arvoilla="" 10,02,="" 22,80="" ja="" 48,09="" µm,="" vastaavasti.="" kineettiset="" tutkimukset="" paljastivat,="" että="" kaikki="" flavanonit="" eivät="" olleet="" kilpailevia="" bace{70}}:n="" ja="" koliiniesteraasin="" estäjiä="">

Tau-proteiinien hyperfosforylaatio ja sen myöhempi kertyminen neurofibrillaarisiksi vyyhtymäksi on merkittävä tekijä kognitiivisissa toimintahäiriöissä ja yksi varhaisimmista AD-markkereista. Useiden kinaasien, kuten GSK-3b ja CDK5/p25, tiedetään myötävaikuttavan tau-proteiinien fosforylaatioon, ja ne liittyvät AD:n patogeneesiin. Flavonoideja, jotka estävät useiden kinaasien toimintaa, voidaan käyttää AD-ehkäisyssä. Hoidon flavonoidi moriinilla on osoitettu vähentävän tau-hyperfosforylaatiota in vitro ja in vivo siirtogeenisten eläinten (3xTg-AD-hiiret) aivotursohermosoluissa [103]. Kversetiini esti PI3-kinaasin aktiivisuutta ja syanidiini-3-O-glukosidi tarjosi myös merkittävän suojan kognitiivisia toimintahäiriöitä vastaan, joita A:n antaminen aiheuttaa eläinmalleissa GSK{{9}-modulaation välittämänä. }b/tau. [104 105].

Kaiken kaikkiaan flavonoidit voivat käyttää potentiaalisia hermostoa suojaavia vaikutuksiaan vuorovaikutuksessa AD:hen osallistuvien avainproteiinien kanssa. Flavonoidi-proteiini-vuorovaikutusten parempi ymmärtäminen AD:ssa voisi olla lupaava strategia kehittää uusia hermostoa suojaavia hoitoja hermostoa rappeutuvien sairauksien ehkäisyyn ja hoitoon.

3.3. Flavonoidien vuorovaikutukset tärkeimpien proteiinien ja lipoproteiinien kanssa ateroskleroosissa

Ateroskleroosi on toinen sairaus, jota flavonoidien on osoitettu heikentävän. Ensimmäinen vaihe ateroskleroosissa on matalatiheyksisen lipoproteiinin (LDL), joka on tärkein kolesterolin kantaja, kertyminen valtimon seinämään. HDL-lipoproteiinit (High Density Lipoproteins) puolestaan ​​ovat tärkeä antiaterogeeninen tekijä veressä, joka pitää koko kehon kolesterolitason vakaana. HDL-proteomista on tunnistettu yli 80 proteiinia, ja apolipoproteiinit A1 ja A2 muodostavat noin 65 prosenttia ja 15 prosenttia proteiinimassasta, vastaavasti. Muita proteiineja ovat erilaisia ​​entsyymejä, kuten paraoksonaasi 1 (PON1). PON1 on vastuussa monista HDL:n antiaterogeenisistä ominaisuuksista. Korrelaatiot PON1:n, HDL:n ja ateroskleroosin välillä sekä in vivo että in vitro ovat vakiintuneet [106,107]. Kolesterolin ulosvirtauksen lisäksi HDL:llä on muita voimakkaita biologisia vaikutuksia: antioksidantti [108], anti-inflammatorinen [109], anti-apoptoottinen [110] ja verisuonia laajentava [111]. Nämä toiminnot eivät välttämättä riipu HDL-määrästä, mutta ne riippuvat todennäköisesti sen laadusta [112,113]. Mitä tulee sydän- ja verisuoniterveyteen, olemme aiemmin osoittaneet, että lakritsinjuuresta uutettu flavonoidi glabridiini toimii erinomaisena antioksidanttina ja sillä on antioksidanttisia ja antiaterogeenisiä ominaisuuksia. Glabridiini sitoutuu rekombinantti-PON1:een (rePON1) ja suojaa sen Cys284:ää ateroskleroottisen komponentin linolihappohydroperoksidin (LA-OOH) aiheuttamalta hapettumiselta. Tämä glabridiinin spesifinen kapasiteetti on ainutlaatuinen; theflavonoidikatekiini ei osoita sitoutumisaffiniteettia rePON1:een [21]. Flavonoidien rakenteen ja niiden vaikutusten rePON1-aktiivisuuteen välistä yhteyttä tutkittiin edelleen. Karakterisoitiin 12 edustavan flavonoidin eri kemiallisista alaluokista vuorovaikutus rePON1:n kanssa [42]. Lisäksi tutkittiin rePON1-flavonoidikompleksien potentiaalia estää LDL:n hapettumista, joka on keskeinen prosessi aterogeneesissä. Katekiini, joka ei sitoudu rePON1:een, kiihdytti LDL:n hapettumista; Sitä vastoin glabridiinilla oli korkea sitoutumisaffiniteetti rePON1:een ja se vahvisti sen suojaavaa vaikutusta LDL:n hapettumista vastaan ​​[42]. Lisäksi olemme jatkuvasti havainneet spesifisten flavonoidien vuorovaikutuksia HDL-partikkelin tai siihen sitoutuneiden proteiinien, apolipoproteiini A1:n ja PON1:n kanssa. Olemme osoittaneet, että kversetiini ja punikalagiini sitoutuvat HDL-partikkeliin ja lisäävät sen anti-inflammatorisia ominaisuuksia [41], kun taas LDL-partikkeliin tai sen sitoutuneeseen apolipoproteiini B100:een sitoutuessaan punikalagiini aiheutti LDL-virtauksen makrofagi J774A.1 -soluihin, jotka saattaa alentaa verenkierron LDL-tasoja [114]. Kaiken kaikkiaan flflavonoidien ja yleensä polyfenolien on havaittu estävän ateroskleroosin oireita ja vähentävän sen kehittymistä spesifisten flflavonoidien vuorovaikutusten kautta solu- ja seerumiproteiinien ja lipoproteiinien kanssa.

3.4. Flavonoidit syövän vastaisina aineina vuorovaikutuksessa DNA:n ja kromatiinin kanssa

Flavonoidien syöpää ehkäisevä vaikutus saattaa johtua näiden luonnollisten yhdisteiden vuorovaikutuksesta biomolekyylien (DNA, RNA ja proteiini) kanssa. Ymmärrämme, että ravinnon flavonoidit voivat sitoa DNA:n spesifisesti tai stokastisesti ja muuttaa sen toimintaa [115]. Laajat in vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että flavonoidit vähentävät tehokkaasti solujen proliferaatiota, indusoivat apoptoosia ja alentavat etäpesäkkeiden riskiä [24]. Flavonoidien, mukaan lukien luteoliinin, epigallokatekiinigallaatin, kversetiinin, apigeniinin ja krysiinin, kemo-ennaltaehkäisevät vaikutukset osoitettiin keskittyen suojaamiseen erilaisten karsinogeenisten tekijöiden aiheuttamilta DNA-vaurioilta. Nämä flavonoidit suojaavat selektiivisesti normaaleja soluja ja indusoivat solukuolemamekanismeja syöpäsoluissa ihmisen keuhkoissa ja kolorektaalisissa adenoomasoluissa kemoterapian tai sädehoidon aikana [24]. Havaittiin, että flavonoidit, nimittäin kversetiini, myrisetiini, kaempferoli, apigeniini ja luteoliini, jotka ovat rasvaliukoisia ja heikosti happamia, voivat diffundoitua vapaasti solukalvon läpi ja kerääntyä spesifisesti K562-leukemiasolujen sisään [116]. Siksi,

viitataan siihen, että flavonoidit sitovat todennäköisemmin DNA:ta tai proteiineja syöpäsolun tumassa ja keskeyttävät spesifisesti syövän genomin säätelyn. Lisäksi in-silico-tulokset ovat osoittaneet, että erityisesti kversetiini on hyvin vuorovaikutuksessa G-kvadrupleksi-DNA:n kanssa, joka on sukua telomeraasille. Kversetiini toimii terapeuttisena syövän vastaisena aineena säätelemällä telomeraasiaktiivisuutta [117]. Vertaamalla laskennallisia ja kokeellisia sitoutumisprofiileja uusi tutkimus vahvisti, että kversetiinillä on vahvin sitoutumisaffiniteetti DNA:han tutkituista flavonoideista. Lisäksi tutkimus paljasti, että flavonoidit voivat muuttaa DNA:n konformaatiota ja estää DNA:n monistumista, ne osoittavat vaikuttavan solusyklin pysähtymisen ja voivat edistää apoptoosia HepG2-, MCF{6}}- ja A549-syöpäsoluissa [60] .Prekliinisissä tutkimuksissa käytettyjen tehokkaiden terapeuttisten annosten saavuttamiseksi on kiinnitettävä huomiota parannetuille ja kohdistetuille lääkkeenantotekniikoille, jotta saavutetaan maksimaalinen tehokkuus minimaalisilla haitallisilla sivuvaikutuksilla. Nanoteknologiaan perustuvien lääkeannostelujärjestelmien edistyminen avaa parempia mahdollisuuksia lisätä liukoisuutta, parantaa biosaatavuutta ja parantaa flavonoidien kohdistuskykyä [118]. Liposomeihin, polyetyleeniglykoliliposomeihin, nikkelipohjaiseen, lesitiinipohjaiseen ja nanonauhaan perustuvat nanopartikkelit ovat sopivia molekyylikantaja-aineita flavonoidilääkkeiden kuljettamiseen kohdekudoksiin. On raportoitu, että nanopartikkeleita käytettiin menestyksekkäästi kversetiinin kuljettamiseen kiinteisiin kasvaimiin in vitro ja in vivo -malleissa keskushermoston, keuhkojen, paksusuolen, maksan ja rintojen syövistä [119].
Siten lukuisat tutkimukset tukevat flavonoidien potentiaalia luonnollisina terveystuotteina syövän kemopreventiona. Tarvitaan kuitenkin lisää tutkimuksia niiden vaikutusmekanismin määrittämiseksi, jotta voimme parantaa ymmärrystämme epigeneettisistä prosesseista, jotka voivat tarjota järkevämmän perustan tiettyjen ruokavalioyhdisteiden yhdistämiselle kliinisissä olosuhteissa [24].

Dana Atrahimovich 1,2, Dorit Avni 3 ja Soliman Khatib 1,2,*

1 Luonnonyhdisteiden ja analyyttisen kemian laboratorio, MIGAL-Galilee Research Institute, Kiryat Shmona 11016, Israel; Danaa@migal.org.il
2 Biotekniikan laitos, Tel-Hai College, Upper Galilee 12210, Israel
3 Lab of Sphingolipids, Bioactive Metabolites ja Immune Modulation, MIGAL-Galilee Research Institute, Kiryat Shmona 11016, Israel; dorita@migal.org.il* Kirjeenvaihto: solimankh@migal.org.il; Puh.: plus 972-4-6953512; Faksi: plus 972-4-6944980

4. Johtopäätökset

Tekijän panokset:DA (Dana Atrahimovich), kirjoittaa – alkuperäisen luonnoksen valmistelu ja editointi, DA (Dorit Avni) kirjoittaa osion Flavonoids Interactions with Key Proteins Involved in Inflammation ja editointi; SK-valvonta, kirjoittaminen-tarkistus ja editointi. Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.
Rahoitus:Tämä tutkimus ei saanut ulkopuolista rahoitusta.
Eturistiriitoja:Kirjoittajat ilmoittavat, että ne eivät ole eturistiriitoja.

Dana Atrahimovich 1,2, Dorit Avni 3 ja Soliman Khatib 1,2,*

Viitteet

1. Procházková, D.; Boušová, I.; Wilhelmová, N. Fflavonoidien antioksidantti- ja prooksidanttiominaisuudet. Fitoterapia 2011, 82, 513–523. [CrossRef]

2. Duthie, GG; Duthie, SJ; Kyle, JAM Kasvipolyfenolit syövässä ja sydänsairauksissa: vaikutukset ravitsemuksellisina antioksidantteina. Nutr. Res. Rev. 2000, 13, 79–106. [CrossRef] [PubMed] 3. Ramos, S. Syövän kemoprevention ja kemoterapian: Ruokavalion polyfenolit ja signalointireitit. Mol. Nutr. Food Res. 2008, 52, 507–526. [CrossRef] [PubMed] 4. Jaeger, BN; Parylak, SL; Gage, FH Ruokavalion flavonoiditoiminnan mekanismit hermosolujen toiminnassa ja hermotulehduksissa. Mol. Aspects Med. 2018, 61, 50–62. [CrossRef] [PubMed] 5. Devi, S.; Kumar, V.; Singh, SK; Dubey, AK; Kim, JJ Flavonoidit: Mahdollisia ehdokkaita hermostoa rappeutuvien häiriöiden hoitoon. Biomedicines 2021, 9, 99. [CrossRef] 6. Williams, RJ; Spencer, JPE; Rice-Evans, C. Flavonoidit: Antioksidantit vai signaalimolekyylit? Vapaa Radic. Biol. Med. 2004, 36, 838–849. [CrossRef] 7. Virgili, F.; Marino, M. Ravintomolekyylien solujen signaalien säätely: fytokemikaalien erityinen rooli antioksidanttiaktiivisuuden lisäksi. Vapaa Radic. Biol. Med. 2008, 45, 1205–1216. [CrossRef] 8. Grotewold, E. The Science of Flavonoids; Springer: Columbus, OH, USA, 2006; ISBN 9780387288215. 9. Agati, G.; Brunetti, C.; Fini, A.; Gori, A.; Guidi, L.; Landi, M.; Sebastiani, F.; Tattini, M. Ovatko flavonoidit tehokkaita antioksidantteja kasveissa? Kaksikymmentä vuotta tutkimustamme. Antioxidants 2020, 9, 1098. [CrossRef] 10. Liu, Y.; Weng, W.; Gao, R.; Liu, Y.; Monacelli, F. Uusia näkemyksiä ikääntymisen ja ikääntymiseen liittyvien sairauksien solu- ja molekyylimekanismeista: Yrttilääketiede mahdollisena terapeuttisena lähestymistapana. Oksid. Med. Cell. Longev. 2019, 2019. [CrossRef] 11. Rolt, A.; Cox, LS Polyfenolien ikääntymistä estävän vaikutuksen rakenteellinen perusta: Oksidatiivisen stressin lieventäminen. BMC Chem. 2020, 14, 1–13. [CrossRef] 12. Manach, C.; Scalbert, A.; Morand, C.; Rémésy, C.; Jiménez, L. Polyfenolit: ravinnon lähteet ja biologinen hyötyosuus. Olen. J. Clin. Nutr. 2004, 79, 727–747. [CrossRef] 13. Thilakarathna, SH; Vasantha Rupasinghe, HP Flavonoidin biologinen hyötyosuus ja yritykset biologisen hyötyosuuden parantamiseksi. Nutrients 2013, 5, 3367–3387. [CrossRef] [PubMed] 14. Haq, I. Lääke-DNA-vuorovaikutusten termodynamiikka. Kaari. Biochem. Biophys. 2002, 403, 1–15. [CrossRef] 15. Uversky, VN Luonnostaan ​​epäjärjestyneet proteiinit ja niiden ympäristö: Voimakkaiden denaturointiaineiden, lämpötilan, pH:n, vastaionien, kalvojen, sitoutumispartnereiden, osmolyyttien ja makromolekyylien tiivistymisen vaikutukset. Protein J. 2009, 28, 305–325. [CrossRef] 16. Hou, D.-X.; Kumamoto, T. Flavonoidit proteiinikinaasin estäjinä syövän kemoprevention: Suora sitoutuminen ja molekyylimallinnus. Antioksidi. Redox-signaali. 2010, 13, 691–719. [CrossRef] 17. Spencer, JPE Antioksidanttien lisäksi: Flavonoidien solu- ja molekyylivuorovaikutus ja niiden vaikutus aivoihin. Proc. Nutr. Soc. 2010, 69, 244–260. [CrossRef] [PubMed] 18. Huang, Z.; Fang, F.; Wang, J.; Wong, C.-W. Flavonoidien rakenteellisen aktiivisuuden suhde estrogeeniin liittyvään reseptorigammaan. FEBS Lett. 2010, 584, 22–26. [CrossRef] [PubMed] 19. Somjen, D.; Knoll, E.; Vaya, J.; Stern, N.; Tamir, S. Lakritsijuuren aineosien estrogeenin kaltainen aktiivisuus: Glabridiini ja glabreeni, verisuonikudoksissa in vitro ja in vivo. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2004, 91, 147–155. [CrossRef] 20. Jin, X.-L.; Wei, X.; Qi, F.-M.; Yu, S.-S.; Zhou, B.; Bai, S. Naudan seerumin albumiiniin sitoutuvien hydroksikanelihappojohdannaisten karakterisointi. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 3424–3431. [CrossRef] 21. Atrahimovich, D.; Vaya, J.; Tavori, H.; Khatib, S. Glabridin suojaa paraoksonaasi 1:tä linolihappohydroperoksidin estämiseltä spesifisen vuorovaikutuksen kautta: Fluoresenssin sammutustutkimus. J. Agric. Food Chem. 2012, 60, 3679–3685. [CrossRef] 22. Luck, G.; Liao, H.; Murray, NJ; Grimmer, HR; Warminski, EE; Williamson, kansanedustaja; Lilley, TH; Haslam, E. Polyfenolit, astringency ja proliinirikkaat proteiinit. Phytochemistry 1994, 37, 357-371. [CrossRef] 23. Ciumărnean, L.; Milaciu, MV; Runcan, O.; Vesa, SC; Răchisan, AL; Negrean, V.; Perné, MG; Donca, VI; Alexescu, TG; Para, I.; et ai. Flavonoidien vaikutukset sydän- ja verisuonisairauksiin. Molecules 2020, 25, 4320. [CrossRef] [PubMed] 24. Cijo, V.; Dellaire, G.; Rupasinghe, HPV ScienceDirect Kasvien flavonoidit syövän kemopreventiossa: rooli genomin stabiilisuudessa. J. Nutr. Biochem. 2017, 45, 1–14. [CrossRef] 25. Maher, P. Flavonoidien mahdollisuudet hermostoa rappeutuvien sairauksien hoidossa. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3056. [CrossRef] [PubMed] 26. Gecibesler, IH; Aydin, M. Kasviperäisten flavonoidien sitoutuminen plasman proteiiniin ihmisen seerumin albumiiniin ja niiden antiproliferatiiviset toimet. An. Acad. Rintaliivit. Cienc. 2020, 92, 1–16. [CrossRef] 27. Lin, CZ; Hu, M.; Wu, AZ; Zhu, CC Tutkimus ihmisen seerumin albumiiniin sitoutuvan neljän flavonoidin eroista. J. Pharm. Anaali. 2014, 4, 392–398. [CrossRef] 28. Mondal, P.; Bose, A. Spektroskooppinen yleiskatsaus kversetiinistä ja sen Cu(II)-kompleksin vuorovaikutuksesta seerumin albumiinien kanssa. BioImpacts 2019, 9, 115–121. [CrossRef] 29. Geng, R.; Ma, L.; Liu, L.; Xie, Y. Naudan seerumin albumiini-flavonoidivuorovaikutuksen vaikutus ravinnon flavonoidien antioksidanttiaktiivisuuteen: Uusia todisteita sähkökemiallisesta kvantifioinnista. Molecules 2019, 24, 70. [CrossRef] [PubMed] 30. Ma, CM; Zhao, XH Kuvaa heraproteiinien ei-kovalenttista vuorovaikutusta galangiinin tai genisteiinin kanssa käyttämällä monispektroskooppisia tekniikoita ja molekyylitelakointia. Foods 2019, 8, 360. [CrossRef] 31. Tang, F.; Xie, Y.; Cao, H.; Yang, H.; Chen, X.; Xiao, J. Sikiön naudan seerumi vaikuttaa resveratrolinalogien stabiilisuuteen ja bioaktiivisuuteen: polyfenoli-proteiini-vuorovaikutuslähestymistapa. Food Chem. 2017, 219, 321–328. [CrossRef]