Flavonoidit: myytti vai todellisuus syöpähoidolle?

Lisätietoja saat ottamalla yhteyttätina.xiang@wecistanche.com

Abstrakti: Ravintoaineet ovat elintarvikkeissa olevia biologisesti aktiivisia molekyylejä; niillä voi olla myönteisiä vaikutuksia terveyteen, mutta niitä ei ole saatavilla riittävän suuria määriä tämän toiminnon suorittamiseen. Kasvien aineenvaihduntatuotteet, kuten polyfenolit, leviävät laajalti kasvikuntaan, jossa niillä on keskeinen rooli kasvien kehityksessä ja vuorovaikutuksessa ympäristön kanssa. Näistä flavonoidit ovat erityisen kiinnostavia, koska niillä on merkittäviä vaikutuksia ihmisten terveyteen. In vitro ja/tai in vivo -tutkimukset kuvasivat flavonoideja välttämättömiksi ravintoaineiksi useiden sairauksien ehkäisyssä. Niillä on laaja ja lupaava bioaktiivisuus syövän torjunnassa,tulehdus, bakteeri-infektioita, sekä vähentää hermostoa rappeuttavien ja sydän- ja verisuonisairauksien tai diabeteksen vakavuutta. Siksi ei ole yllättävää, että kiinnostus flavonoideja kohtaan on lisääntynyt jyrkästi viime vuosina. Yli 23,{1}} flavonoideja käsittelevässä tieteellisessä julkaisussa on kuvattu näiden luonnollisten molekyylien mahdollinen syövänvastainen vaikutus viimeisen vuosikymmenen aikana. In vitro ja in vivo -tutkimukset osoittavat, että flavonoideilla on syöpää estäviä ominaisuuksia, ja monet epidemiologiset tutkimukset vahvistavat, että flavonoidien saanti ravinnon kautta vähentää syöpäriskiä. Tämä katsaus tarjoaa välähdyksen flavonoidien vaikutusmekanismeista syöpäsoluihin.

Avainsanat: flavonoidit; syöpä; oksidatiivista stressiä; tulehdus; apoptoosi/autofagia; metastaasit; angiogeneesi

1. Esittely

Thesyöpäkuolleisuus on laskenut vuosien varrella tutkimuksen ja ennaltaehkäisyn ansiosta, mutta sen ilmaantuvuus on kasvanut. Useat tutkimukset ovat korostaneet kasvipohjaisen ruokavalion roolia kasvainten puhkeamiseen liittyvien sairauksien ehkäisyssä [1]. Kasvipohjaisen ruokavalion edut voivat johtua erilaisten bioaktiivisten komponenttien, kuten fenoliyhdisteiden, karotenoidien ja erityisesti flavonoidien, läsnäolosta vihanneksissa. Viimeksi mainittuja pidetään välttämättöminä ja niitä esiintyy erilaisissa ravitsemus-, kosmeettisissa, farmaseuttisissa, lääketieteellisissä ja kosmeettisissa sovelluksissa. Näiden sovellusten ansiosta flavonoidien tutkimus on lisääntynyt huomattavasti viime vuosina.

Flavonoidit ovat sekundaaristen metaboliittien alaryhmä, jotka kuuluvat suureen kokoelmaan kasvien syntetisoimia fenoliyhdisteitä. Ne ovat laajalle levinneitä fotosynteettisten organismien joukossa ja niitä on runsaasti kasviperäisissä elintarvikkeissa ja juomissa (taulukko 1), joiden laadulliset ja määrälliset koostumukset voivat vaihdella huomattavasti. Kemiallinen rakenne koostuu rungosta, jossa on 15 hiiliatomia ja joka sisältää kaksi bentseenirengasta (A ja B), jotka on liitetty heterosykliseen pyraanirenkaaseen (C)[2]. Flavonoidit voidaan jakaa useisiin alaryhmiin: flavonit, flavonolit, flavanonit, flavanonolit, flavanolit tai katekiinit, antosyaanit ja kalkonit [3]. Tämä ero johtuu flavonoidin perusrakenteesta (kuva 1), flavonoidirenkaasta, joka edustaa flavonoidin pääosaa, sekä hiilipitoisen renkaan tyydyttymättömyys- ja hapettumisasteesta. Lisäksi kasveissa aglykoni on flavonoidin perusrakenne; läsnä voi kuitenkin olla alkoholiryhmän metyylieettereitä ja asetyyliestereitä sekä hiilihydraatin, kuten L-ramnoosin, D-glukoosin, glukoosi-ramnoosin, galaktoosin tai arabinoosin, kanssa muodostuneita glykosideja [4].

Reilusti yli 10,000 molekyyliä kuuluu suureen flavonoidien ryhmään [12,13]. Tämä määrä kasvaa huomattavasti, jos huomioidaan paitsi flavonoideista peräisin olevat ja elintarvikkeiden käsittelyn ja varastoinnin aikana muodostuneet tuotteet, myös niiden nauttimisen jälkeen elimistössä syntyvät metaboliitit ja konjugaatit. Siksi flavonoidien pitoisuudet sekä rakenteellinen monimutkaisuus ja fysikaalis-kemialliset ominaisuudet vaihtelevat suuresti lähteestä ja matriisista riippuen [14].

Flavonoidien saantia ravinnosta on erittäin vaikea arvioida niiden määrällisen ja laadullisen vaihtelun vuoksi vihanneksissa ja hedelmissä, mikä voi haitata epidemiologisten suhteiden muodostumista niiden vaikutuksesta ihmisten terveyteen ja sairauksiin. eri kirjoittajat ovat arvioineet kirjallisuudessa [15-17]. Useat tekijät voivat vaikuttaa flavonoidien biologiseen hyötyosuuteen, kuten molekyylipainot, glykosylaatio ja esteröinti, mikä aiheuttaa epävarmuutta niiden biologisen hyötyosuuden ja imeytymisen todellisesta tasosta ihmiskehossa [17].

Crozier ja kollegat [16] ja Landete [18] ovat antaneet yksityiskohtaisen kuvauksen flavonoidien metabolisesta konversiosta ruokavalion jälkeen. Lyhyesti sanottuna flavonoidien metabolinen konversio voi tapahtua ohutsuolessa aglykonien vapautuessa hydrolaasitoiminnan seurauksena. Tätä vaihetta seuraa konversio maksassa, jossa tuotetaan konjugoituja muotoja eli flavonoidien O-glukuronideja, sulfaattiestereitä ja O-metyyliestereitä. Keho voi käsitellä näitä metaboliitteja ksenobiootteina; siten poistaen ne verenkierrosta [16,18]. Glukuronidit ja sulfaattijohdannaiset voivat erittyä helpommin virtsan ja sapen kautta [18]. Tästä syystä plasman analyysi ei välttämättä anna arvokasta tietoa näiden metaboliittien profiileista, kun taas virtsan erittyminen vaihtelee suuresti riippuen flavonoidiluokista ja metaboliittien mahdollisuudesta imeytyä kehon kudoksiin. Lisäksi yhdisteet, jotka eivät imeydy suolistossa, etenevät edelleen paksusuoleen, jossa paksusuolen mikrofloora muuttaa niitä rakenteellisesti. Johdetut kataboliitit voivat imeytyä verenkiertoon ja lopulta erittyä virtsaan. Lisäksi flavonoidit voivat muuttaa suoliston mikrobiston koostumusta lisäämällä hyödyllisten bakteerien, kuten Bifidobacterium ja Lactobacillus, populaatiota ja estämällä eri patogeenien kasvua[19]. Tällainen flavonoidien kyky tarjoaa tärkeän politiikan vastaisen mekanismin.

1.1. Flavonoidien biosynteettinen patzoay kasveissa

AineenvaihduntaflavonoiditSe sisältää geenejä, jotka ovat jo olemassa ensimmäisissä maakasveissa, maksamatoissa ja sammalissa [20]. Biokemiallinen reitti karakterisoitiin tutkimalla mutantteja, joiden flavonoidien synteesi on muuttunut eri kasvilajeissa [21]. Flavonoidisynteesin tärkeimmät prekursorit ovat fenyylialaniini ja malonyyli-CoA, joita tuotetaan shikimaattireitin ja TCA-syklin (trikarboksyylihapposykli) avulla. Shikimaattireitin kautta aromaattisia aminohappoja tuotetaan kasveissa, bakteereissa ja sienissä. Tämä reitti koostuu seitsemästä entsymaattisesta reaktiosta, jotka alkavat fosfoenolipyruvaatin ja erytroosi-4-fosfaatin välisestä reaktiosta korismaattisyntaasin katalysoima reitin lopputuotteen, korismaatin synteesiin. Korismaattimutaasi järjestää uudelleen korismaatin prefenaatiksi; jälkimmäinen on substraatti, jota käytetään fenyylialaniinin syntetisoimiseen [22]. Kasveissa fenyylialaniini on 4-kumaroyyli-CoA:n esiaste, jota seuraa fenyylialaniinin ammoniakki-lyaasiaktiivisuus (PAL) ja 4-kumaraatti-CoA-ligaasi. Aloittaakseen flavonoidien synteesin 4-kumaroyyli-CoA reagoi malonyyli-CoA:n kanssa [23] (kuva 2). Nämä entsyymit lokalisoituvat endoplasmisen retikulumin (ER) sytosoliselle puolelle, kuten immuunipaikannuskokeet ehdottivat, ja ne saadaan talteen solu-uutteiden liukoisessa fraktiossa. Lisäksi entsyymit liittyvät toisiinsa proteiini-proteiini-vuorovaikutuksilla endoplasmisen retikulumin (ER) pinnalla; muodostaen siis kompleksin [21,24,25]. Tiedot joidenkin entsyymien yhteispaikallistuksesta tonoplastissa ja ytimessä ovat ehdottaneet biosynteettisen kompleksin dynaamista käyttäytymistä. Tämä suosii sekä lopputuotteiden kanavoimista että syrjäyttämistä solun fysiologisten tarpeiden täyttämiseksi [24]. Yhdisteet kohdistetaan vakuoleihin varastoorganelleina (eli antosyaanit, flavonoli ja flavoniglykosidit) tai soluseiniin [21. On kuitenkin olennaista huomauttaa, että tietyissä fysiologisissa olosuhteissa kasvisolut pystyvät mobilisoimaan flavonoideja vakuolikertymistä, joten kuljetus tonoplastin läpi ei ole yksisuuntaista [25]. Vakuolien ja soluseinien lisäksi flavonoideja löytyy sytosolista, ER:stä, kloroplasteista (eli kvertsetiini- ja kaempferoliglykosidit), ytimestä (eli isoflavonoidit kumestrol ja 4',7-dihydroksiflavoni Medicago truncatulassa) ja pienet rakkulat sekä apoplastinen tila (eli flavonit, flavonoliaglykonit ja isoflavonit)[25]. Tehokas flavonoidien kuljetusjärjestelmä soluissa näyttää olevan perusta niiden laajalle jakautumiselle eri soluosastoihin. Flavonoidien kuljetukseen näyttää liittyvän kaksi pääjärjestelmää, joista toinen perustuu kalvovesikkeleihin ja toinen kalvonkuljettajaan, mikä ei vaikuta toisiaan poissulkevilta [25].

1.2. Flavonoidien rooli kasveissa

Flavonoidien metaboliaan osallistuvien geenien säilyminen maakasvien evoluution aikana on selvä osoitus niiden perustavanlaatuisesta roolista kasvin fysiologiassa [15]. Flavonoidit ovat vastuussa kukkien väristä ja aromista, osallistuvat lisääntymisstrategioihin, suojaavat soluja haitalliselta UV-säteilyltä (välttämätöntä maakasvien elämälle) ja vaikuttavat sairauksien vastustuskykyyn sekä symbioottiseen assosiaatioon (esim. signaalimolekyyleina kasvi-mikrobisymbioosissa). Osallistumalla stressireaktioihin ne suojaavat kasvia ankarilta ympäristöolosuhteilta [26-28]. Flavonoidien laaja leviäminen viittaa siihen, että niiden antioksidanttinen aktiivisuus on maakasvien selviytymisen ja kuntoon vahva ominaisuus. Itse asiassa niiden synteesi tehostuu, kun kasvi on altistunut vakavalle stressille, koska niiden voimakas antioksidanttiaktiivisuus voi torjua reaktiivisten happilajien (ROS) haitallisia vaikutuksia [29,30].

1.3. Flavonoidit ja biotekniikka

Flavonoideihin on yhdistetty monia suotuisia agronomisia ominaisuuksia ja terveyshyötyjä ihmisille, joten niiden aineenvaihdunta on tärkeä tavoite kasvibiotekniikassa [25]. Flavonoidien määrät kasveissa vaihtelevat lajin, kasvuolosuhteiden ja kehitysvaiheen mukaan. Itse asiassa, vaikka lääke- ja aromaattiset kasvit ovatkin melko tehokkaita näiden molekyylien tuottamisessa, pellolla kasvatetut kasvit eivät aina voi olla näiden aineenvaihduntatuotteiden hyvä lähde. Tämä johtuu kasvinviljelyn vaikeuksista, tuottavuuden kausivaihteluista, kudos-/elinkohtaisesta tuotannosta ja puhdistukseen liittyvistä ongelmista. Näistä syistä polyfenolien teollista tuotantoa olisi vaikea ylläpitää, jos pellolla kasvatetut kasvit olisivat ainoa raaka-aineen lähde. Toisaalta flavonoidien erittäin monimutkaiset rakenteet ja stereospesifisyys tekevät kemiallisen synteesin usein taloudellisesti kannattamattomaksi [31]. In vitro -tekniikat voivat olla väline flavonoidien biosynteesin ja saatavuuden parantamiseksi ympäri vuoden näiden ongelmien ratkaisemiseksi. Erilaisia ​​kasvien in vitro -viljelmiä (eli kalluksia, solususpensioviljelmiä, elin- ja karvajuuriviljelmiä) ja transformaatiotekniikoita on käytetty näiden tärkeiden molekyylien synteesin tutkimiseen ja parantamiseen [31-35]. Useita lähestymistapoja on otettu huomioon, kuten korkeatuottoisten linjojen valinta, prekursorien ruokinta ja elisitoreiden käyttö [36]. Jälkimmäinen sisältää joko biologisen tai kemiallisen synteesin molekyylien lisäämisen viljelyalustaan, jotka kykenevät stimuloimaan sekundääristen metaboliittien kerääntymistä kasveihin puolustusreaktiona stressiolosuhteita vastaan ​​[28], jotka laukaisevat ja aktivoivat elisitorit[{{8} },36]. Positiivisia tuloksia on saatu eri lajeista [37], ja tästä näkökulmasta eliitorien käyttöä voidaan harkita tulevaa kehitystä varten teollisessa mittakaavassa.

Lisäksi parantunut tietämys miRNA:iden roolista flavonoidien biosynteesireitin säätelyssä mahdollistaa näiden molekyylien aineenvaihdunnan parantamisen. MiRNA-tasojen modulointi voisi olla tehokas työkalu sekä paremman tuoton saamiseksi että haluttujen metaboliittiyhdistelmien synteesiin [38].

2. Flavonoidien syöpää ehkäisevät toimet

Flavonoidien suorittamien biologisten vaikutusten laaja kirjo riippuu suurelta osin niiden ominaisuuksista, jotka ovat voimakkaita anti-inflammatorisia ja antioksidantteja, jotka estävät vapaita radikaaleja, jotka liittyvät tärkeällä tavalla moniin kroonisiin rappeumasairauksiin (kuva 3). Patologisissa olosuhteissa vapaiden radikaalien lisääntyminen vahingoittaa erityyppisiä molekyylejä, kuten nukleiinihappoja, proteiineja ja lipidejä, ja johtaa solujen vanhenemiseen ja kuolemaan, mutta myös karsinogeneesin edistämiseen [39].

2.1. Flavonoidit ja krooninen tulehdus

Syöpäpidetään krooniseen sairauteen liittyvänätulehdus[41]. Useissa tulehdussairauksissa lopputulos johtaa karsinogeneesiin. Sappiteissä kolangiokarsinooma tuottaa kroonisen tulehduksellisen infiltraatin, joka johtuu Clonorchis Sinensis -infektiosta [42]. Helicobacter pylori edustaa yhtä pääasiallisista mahalaukun limakalvoon liittyvän adenokarsinooman ja lymfooman syistä [43]. Krooninen hepatiitti B- ja C-virusinfektio voi johtaa hepatosellulaariseen karsinoomaan, joka on kolmanneksi yleisin syöpäkuolemien syy [44]. Lopuksi, papilloomavirusinfektio on johtava peniksen ja anogenitaalisen syövän aiheuttaja ihmisillä. Lisäksi virtsarakon syövän kehittymisriski voi lisätä seuraavaa skistosomiaasia, samoin kuin riskiä saada Kaposin sarkooma ihmisen herpesvirustyypin 8 infektion jälkeen. Muut kroonisen tulehduksen muodot, mikrobi-infektioiden aiheuttamien tulehdusten lisäksi, voivat edistää karsinogeneesiä. Haiman, ruokatorven ja sappirakon syövän lisääntyneen riskin on kuvattu seurauksena tulehdussairauksista, kuten Barrettin metaplasiasta, ruokatorven tulehduksesta ja kroonisesta haimatulehduksesta [45, A46]. Mahdollisia yhteyksiä on havaittu myös Marjolin-haavan ja ihosyövän [47], asbestin ja mesoteliooman [48], tupakansavun ja keuhkoputkisyövän [48], kroonisen astman ja keuhkosyövän [49], haavajäkälän ja okasolusyövän välillä. 50], esinahan tulehdus/fimoosi ja penissyöpä [51 sekä lantion/munasarjatulehduksen ja munasarjasyövän välillä [52]. Eturauhassyöpä on yhdistetty krooniseen eturauhastulehdukseen, joka johtuu jatkuvasta bakteeri-infektiosta tai ei-infektoivista mekanismeista [53]. Siksi kroonisen tulehduksen ja syövän kehittymisen välistä yhteyttä näyttää tukevan kasvava määrä näyttöä.

Tässä suhteessa flavonoidit ovat osoittaneet kaksinkertaisen kyvyn vähentää tulehdusta ja kasvainsolujen lisääntymistä. Taksifoliinilla, havupuiden flavanonolilla, on joko anti-inflammatorisia tai antiproliferatiivisia vaikutuksia. Sveitsiläisissä albiinohiirissä altistettiin bentsopyreenille, mutageenille, jota esiintyy usein tupakansavussa ja auton pakokaasuissa. se tukahdutti tulehdusta stimuloimalla Nrf2:n (nukleaarinen tekijä erytroidi 2- liittyvä tekijä 2) signalointireittiä, jolla on keskeinen rooli vastustuskyvyn tarjoamisessa oksidatiiviselle stressille ja tulehdukselle estämällä NF-kB:tä [54,55]. Chrysin on aglykoni flavonoidi, jolla on anti-inflammatorisia toimintoja. Krysiinin antaminen hiirille, jotka oli altistettu LPS:llä (lipopolysakkaridi), vähensi keuhkovaurioiden kehittymistä estämällä inositolia vaativan entsyymin l/tioredoksiini-vuorovaikutusproteiinin/nukleotidiä sitovan oligomerointidomeenin kaltaisen reseptoriproteiinin 3-reitin [56]. Rotilla se esti hyperkolesterolemian laukaiseman oksidatiivisen stressin sydänlihaksen komplikaatioita aktivoimalla endoteelin typpioksidisyntaasi ja Nrf2-kohdegeenit, kuten SOD (superoksididismutaasi) ja katalaasi [57]. Lisäksi krysiini esti merkittävästi lisääntymistä ja indusoi apoptoosia ihmisen kohdunkaulan syöpäsoluissa [58] ja paksusuolen syöpäsoluissa [59] moduloimalla erilaisia ​​apoptoottisia geenejä ja AKT/MAPK-reitin geenejä. Nämä tulokset korostavat kahta erillistä mekanismia, joiden kautta flavonoidit määräävät vaikutukset tulehdukseen ja solujen lisääntymiseen: toisaalta ne aktivoivat Nrf2-reitin inhiboimaan NF-kB:tä ja laukaisemaan tulehdusta ehkäisevän vaikutuksen; toisaalta ne vaikuttavat solujen lisääntymiseen moduloimalla apoptoosiin osallistuvia geenejä ja AKT/MAPK (proteiinikinaasi B/mitogeenilla aktivoitu proteiinikinaasi) -reittiä.

2.2. Flavonoidit ja oksidatiivinen stressi

Syöpäsolujen solunsisäisessä ympäristössä ROS-taso on korkeampi kuin normaalissa solussa, pääasiassa vetyperoksidia, johtuen antioksidanttijärjestelmästä, joka ei ole enää tehokas. Normaaleissa soluissa riittävä glutationi (GSH/GSSG) -suhde muuttaa vetyperoksidin vedeksi. Kun glutationisuhde pienenee, vetyperoksidi muuttuu hydroksyyliradikaaliksi (OH'), joka on erittäin reaktiivinen radikaali, joka johtaa DNA-vaurioihin ja mutaatioihin kasvainsuppressorigeeneissä, mikä on ensimmäinen kriittinen tapahtuma, joka laukaisee karsinogeneesin [60]. Ainakin kolme vaihetta luonnehtivat syövän kehittymistä: aloitus, edistäminen ja eteneminen.Oksidatiivista stressiäon mukana tämän prosessin kaikissa vaiheissa (kuva 4). Aloitusvaiheen aikana ROS voi vahingoittaa DNA:ta tuomalla geenimutaatioita ja rakenteellisia muutoksia DNA:han. Promootiovaiheessa ROS:lla on perustavanlaatuinen rooli solujen lisääntymisen lisäämisessä tai solujen apoptoosin vähentämisessä geeniekspression, solujen välisen viestinnän ja solunsisäisten signalointireittien muuttamisen seurauksena [61]. Lopuksi, oksidatiivinen stressi edistää kasvainprosessin etenemistä aloitetun solupopulaation lisämutageneesin kautta [62]. Monien syöpälääkkeiden terapeuttinen tavoite on nostaa kasvainsoluissa jo ennestään korkeaa ROS-tasoa apoptoosikaskadin laukaisemiseksi [63]. Jopa flavonoideilla, vaikka ne tunnetaan antioksidanttiaktiivisuudestaan, voi olla prooksidanttiaktiivisuutta ja siten laukaista apoptoosin syöpäsoluissa.

Naringeniini on flavanoni, jota esiintyy eniten greipin, mandariinin, appelsiinin, raa'an sitruunan ja limetin kuoressa. Se pysäytti solusyklin ja indusoi apoptoosia useissa ihmisen kasvainsoluissa [64,65] ja tukahdutti myös mahasyöpäsolujen ja hepatosellulaaristen karsinoomasolujen invasiivisuuden ja metastaattisen potentiaalin [66,67]. Naringeniinillä oli hapetusta edistävä vaikutus, koska se vähensi glutationireduktaasin, glutationi-S-transferaasin ja glyoksalaasin aktiivisuutta kasvainsoluissa, mikä puolestaan ​​vähensi vetyperoksidin myrkkyjen poistumismekanismeja, mikä suostui kerääntymään ja lisäämään lipidien peroksidaatiota ja aiheuttaen solukalvovaurioita. [68]. Mielenkiintoista on, että äskettäin päättynyt vaiheen 1 kliininen tutkimus on korostanut naringeniinin turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa [69]. Naringeniini, 4 tuntia kerta-annoksen Citrus sinensis -uutetta (makea appelsiini) annon jälkeen, havaittiin plasmassa pitoisuudella 43 μuM.

2.3. Flavonoidit ja apoptoosi/autofagia

Syövän vastaisten hoitojen etsintä keskittyy tällä hetkellä syöpäsolujen apoptoosin induktioon [70]. Valitettavasti syöpäsolut pystyvät välttämään apoptoottisen kaskadin aktivoitumisen puolustaen itseään solukuolemalta. Lisäksi lääkeresistenssin induktio edistää kasvaimen kehittymistä [71]. Bcl-2:n ja muiden proteiinien modulaatio mahdollistaa flavonoidien, kuten castingin, jotka on eristetty Vitex agnus-castus -lajeista, joita käytetään laajalti perinteisessä kiinalaisessa lääketieteessä tulehdusta ehkäisevänä aineena, laukaista apoptoosin moduloimalla Bcl{{ 5}} ja muut selviytymisen puolesta. Tämä molekyyli laukaisee apoptoosin luontaisen reitin alentamalla Bcl-2-, Bcl-xL-, surviviini- ja lisäämällä Bax-säätelyä, mikä näkyy useissa sappirakon syövän, ruokatorven syövän, paksusuolensyövän, leukemian ja glioblastooman kasvainlinjoissa [72]. . Samoin viteksiini on kiinalaisesta Crataegus pinnatifida -yrtistä uutettu luonnollinen flavonoidiyhdiste, jonka on osoitettu vähentävän Bcl-2/Bax-suhdetta, sytokromi c:n vapautumista mitokondrioista ja ihmisen ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä A549. solut, kaspaasi-3 pilkkominen [73].

Antiapoptoottisten molekyylien, kuten Bcl-2 ja Bcl-xL, ilmentymisen väheneminen ja pro-apoptoottisten molekyylien, kuten kaspaasin-3 ja kaspaasin-9, ilmentymisen lisääntyminen havaittiin ihmisen metastaattisen munasarjasyövän (PA-1) lisääntymisen esto, jonka aiheuttaa kversetiini [74], joka on yksi sipulin ja parsakaalin runsaimmista flavonoideista.

Autofagia on erittäin konservoitunut stressin aiheuttama katabolinen prosessi, joka säätelee positiivisesti solukuolemaprosessia. Useat syöpälääkkeet laukaisivat autofagian, ja siksi sen induktio edustaa mahdollista strategiaa syövän hoidossa J751. Maustepippurin vesiuute sisältää runsaasti erilaisia ​​flavonoideja. Rintasyöpäsoluissa se aktivoi autofagian in vitro ja in vivo ja aiheutti solukuoleman tukahduttamalla rapamysiinireitin (mTOR) Akt/nisäkäskohteen [76]. Vastaavasti ihmisen SK-HEP-1 maksasyöpäsoluissa kaempferoli indusoi autofagiaa Akt-signaloinnin ja adenosiinimonofosfaattiaktivoidun proteiinikinaasin (AMPK) kautta, ja CDK1/sykliini B:n alasäätelyn kautta johti G2/M-pysähdykseen [77 ]. Lisäksi genisteiinin autofagian induktio useissa eri syöpätyypeissä, kuten rinta-, eturauhas- ja kohtusyöpä, näyttää olevan sen kasvaimia estävän vaikutuksen taustalla [78].

2.4. Flavonoidit, jotka kohdistuvat syövän kantasoluihin

Syövän kantasolut (CSC:t) ovat pieni solujen alapopulaatio kasvaimessa, joka uusiutuu itsestään ja kykenee käynnistämään ja ylläpitämään kasvaimen kasvua. Lisäksi syövän CSC:illä on kriittinen rooli puhkeamisessa, ylläpidossa, etenemisessä, lääkeresistenssissä ja uusiutumisessa tai etäpesäkkeissä [79]. Kerääntyvät todisteet viittaavat siihen, että ravinnon fytokemikaalit, mukaan lukien flavonoidit, ovat lupaavia aineita torjumaan CSC:itä [80]. On esimerkiksi osoitettu, että naringeniini estää rintasyövän kantasoluja lisäämällä p53- ja estrogeenireseptoria samalla tavalla kuin hesperidiini [81].

Apigeniini on yleinen flavoni, jota löytyy pääasiassa kamomillasta, selleristä ja persiljasta. Apigeniinin syövänvastaista aktiivisuutta on havaittu glioblastoomassa (yleisin primaarinen ja aggressiivinen aivokasvain). Itse asiassa Kim ja kollegat [82] osoittivat, että apigeniini (ja kversetiini) kykenee häiritsemään glioblastooman kantasolujen itsensä uusiutumiskykyä ja invasiivisuutta c-Met-signalointireitin vaimenemisen kautta. Apigeniini lisää sisplatiinin antineoplastista aktiivisuutta CD44- ja eturauhassyövän kantasolupopulaatioissa [83] ja vaimentaa kolminegatiivisten rintasyöpäsolujen kantasolumaisia ​​ominaisuuksia ja tuumorigeenipotentiaalia [84]. Itseuudistumiskyvyn esto ja radioherkkyyden palautuminen on osoitettu suun syövän kantasoluissa luteoliinille [85], flavonille, jota löytyy monista ravinnonlähteistä, mukaan lukien selleri, porkkana, paprika, oliiviöljy, rosmariini, ja oreganoa. Flavonolikversetiini on lääketieteellisesti kiinnostava molekyyli, koska sillä on syöpää ehkäisevää potentiaalia [86]. Itse asiassa kversetiini kohdistuu useisiin CSC-tyyppeihin, mukaan lukien haiman [87], rintojen [88] ja mahalaukun [89] kantasolut.

2.5. Flavonoidien anti-angiogeeniset ja antimetastaattiset ominaisuudet

Flavonoideilla on mielenkiintoinen rooli angiogeneesin estäjinä. Angiogeneesi koostuu uusien verisuonten kehittymisestä, mikä on olennainen prosessi kudosten kasvulle, haavojen paranemiselle ja alkion kehitykselle, mutta se on negatiivinen piirre kasvaimen läsnäollessa, koska useammat verisuonet kuljettavat enemmän ravintoaineita syöpäsoluihin. jotta he voivat paremmin elää ja lisääntyä. Se on prosessi, jota hallitsevat tiukasti monet indusoijat, kuten verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF) ja adheesiomolekyylit sekä erilaiset estäjät, mukaan lukien angiostatiini ja trombospondiini, ja sitä stimuloivat monet tulehdukseen ja syöpää edistävät tekijät, mikä osoittaa, että että angiogeneesi, tulehdus ja syöpä liittyvät läheisesti toisiinsa [90]. Viime vuosina angiogeneesin estäjien kehittäminen on ollut syövänvastaisen tutkimuksen kuuma paikka, koska tämä hallitsematon prosessi on perustavanlaatuinen askel syövän kasvussa, invaasiossa ja etäpesäkkeissä. Tämän ponnistelun jälkeen FDA hyväksyi lukuisten angiogeneesin vastaisten lääkkeiden käytön syövän hoidossa [91]. Uusia molekyylejä, jotka pystyvät estämään kasvaimen angiogeneesiä, testataan. Wogoniini, O-metyloitu flavoni, flavonoidin kaltainen kemiallinen yhdiste, jonka Scutellaria baicalensis syntetisoi, estää LPS:n aiheuttamaa angiogeneesiä sekä in vitro että in vivo [92]. Genisteiini estää angiogeneesiä moduloimalla VEGF:n, metalloproteaasien (MMP) ja epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) ilmentymistä [93]. VEGF:n (HUVEC) stimuloimissa ihmisen napalaskimon endoteelisoluissa Kaempferol estää angiogeneesiä vaikuttamalla VEGF-reseptoriin 2. Tämä prosessi tapahtuu myös P13kt/Akt:n ja mitogeenin aktivoiman aineen vaimentamisen ansiosta. proteiinikinaasi (MEK) ja ERK-reitit [94].

Luteoliini (8-C- -D-glukopyranosidi), glykosyyliruokavalion flavonoidi, vähentää kasvaimen tunkeutumista 12-O-tetradekanoyyliforboli-13--asetaatilla (TPA) käsitellyksi MCF{{ 7}} rintasyöpäsolut, jotka estävät MMP-9 metalloproteinaasin ja interleukiini-8(IL-8)[95] ilmentymisen. Mahasyöpäsoluissa kversetiinillä oli antimetastaattisia vaikutuksia urokinaasiplasminogeeniaktivaattorin (uPA)/uPA-reseptorin (uPAR) toiminnan hajoamisen kautta moduloimalla NF-kB:tä, PKC-6, ERK1/2:ta ja AMPK:ta [96]. Äskettäin Yao et ai. raportoivat, että A375 ihmisen melanoomasoluissa luteoliini estää proliferaatiota, migraatiota ja invaasiota indusoimalla annoksesta riippuvaa apoptoosia. Samassa solumallissa havaittiin myös Akt- ja PI3K-fosforylaation esto. Samat kirjoittajat ovat keränneet kokeellisia todisteita siitä, että luteoliini sallii metalloproteinaasin (TIMP)-1 ja TIMP-2 kudosestäjien yli-ilmentämisen ja vähentää MMP-2- ja MMP{{23}-ilmentymistä. }]. Muut kokeelliset tulokset korostivat, että luteoliini vähensi merkittävästi A375-solujen kasvainten kasvua hiiren ksenograftimallissa, mikä vahvisti, että kasvainten vastainen aktiivisuus johtuu MMP-2- ja MMP-9-ekspression vaimenemisesta PI3K/Akt:n kautta. polku [97].

2.6. Flavonoidit ja syöpäsolujen erilaistuminen

Erilaistumisterapian tavoitteena on indusoida syöpäsolujen erilaistumista; vähentäen siten niiden leviämistä [68]. Erotushoidolla tavanomaiseen kemoterapiaan verrattuna on se etu, että se on vähemmän myrkyllistä ja aiheuttaa siten vähemmän sivuvaikutuksia potilaalle [98]. Kvertsetiini ja pelargonidiini indusoivat erilaistumista erittäin metastaattisissa hiiren B16-F10-melanoomasoluissa mekanismilla, johon liittyy tyypin 2 transglutaminaasi [99]. All-trans-retinoiinihapolla (ATRA) on laaja kliininen käyttö erilaistumishoidossa potilailla, joilla on akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL). Pitkäaikainen hoito johtaa kuitenkin lääkeresistenssiin ja vaatii yhä suuremman annoksen [100]. Lääkeresistenssiilmiöiden ilmaantuminen vaatii uusien aineiden kehittämistä, joilla on suurempi erilaistumista induktioaktiivisuus. Flavonoideilla on tässä mielessä mielenkiintoisia ominaisuuksia. Itse asiassa ne pystyvät indusoimaan APL-solujen solujen erilaistumista. Flavonirakenne voi kuitenkin olla ratkaiseva solujen erilaistumisen induktiossa. Itse asiassa APL-soluissa kversetiini indusoi niiden erilaistumisen monosyyteiksi ja apigeniini ja luteoliini indusoivat niiden erilaistumisen granulosyyteiksi. Päinvastoin, galangiini, kaempferoli ja naringeniini eivät indusoineet mitään erilaistumista APL-soluissa [100].

Äskettäin Moradzadeh et ai. [101] raportoi, että epigallokatekiinigallaatilla (EGCG), vihreän teen polyfenolilla, on APL:n HL-60- ja NB4-solujen granulosyyttien erilaistumisessa samanlainen vaikutus kuin ATRA:lla. Molemmissa näissä solulinjoissa EGCG vähensi histonideasetylaasi 1:n ilmentymistä. Lisäksi NB4-soluissa EGCG vähensi myös relevantin kliinisen markkerin PML-RARo ilmentymistä. Solujen erilaistumisen indusoi wogoniini K562-solulinjassa, primaarisen kroonisen myelooisen leukemian (CML) solumallissa. Sama tulos havaittiin potilaista peräisin olevassa primaarisessa KML:ssä, joka oli herkkä ja resistentti imatinibille. Näissä soluissa havaittiin myös transkriptiotekijän GATA-1 lisääntymistä ja lisääntynyttä sitoutumista GATA-1:n ja transkription koaktivaattorin FOG-1 välillä [102]. Useat havainnot tarjoavat näyttöä flavonoidien mahdollisen käytön tukemiseksi potilaiden hoidossa, joilla on erilaisia ​​syöpätyyppejä. Erilaisista kiinteistä kasvaimista, kuten pahanlaatuisesta melanoomasta, rintasyövästä, glioomasta ja hepatoomasta, eristetyissä kasvainsoluissa on osoitettu flavonoidihoidon aiheuttamaa erilaistumista [103]. Erityisesti rintasyövän kantasoluissa on havaittu genisteiinin [78,93] ja lakritsista (Glycyrrhiza sp.) eristetyn flavonoidin, isoliquiritigeniinin, indusoimaa solujen erilaistumista [104].

Käsiteltäessä APL NB4 -soluja dihydromyrisetiinillä (DMY), dihydroflavonolilla, joka on uutettu Ampelopsis sp.:stä, havaittiin, että tämä synergisoitui ATRA:n kanssa edistääkseen solujen erilaistumista [105]. ATRA-indusoitu p38-MAPK:iden fosforylaatio aktivoi STAT1:n, ja STAT1:llä on avainrooli myeloidisolujen terminaalisessa erilaistumisprosessissa säätelemällä solusyklin proteiineja ja spesifisiä myeloidisia transkriptiotekijöitä. DMY-tehostettu erilaistuminen yhdistettynä ATRA:n kanssa riippui p38MAPK/STAT1-signalointireitin lisääntyneestä aktivoinnista. Mielenkiintoista on, että DMY yksinään ei kyennyt aktivoimaan erilaistumista ja vähensi p38 MAPK:n fosforylaatiota, minkä seurauksena STAT1-aktiivisuus väheni [105]. Tämä yllättävän erilainen käyttäytyminen reitin aktivoinnissa viittaa siihen, että ei ole mahdollista ennustaa geneerisen flavonoidin ja tavanomaisen lääkkeen yhdistelmästä saatua biologista vaikutusta pelkästään yksittäisillä hoidoilla tutkitun niiden vaikutusmekanismin tiedon perusteella. koska se ei välttämättä ole sama. Siksi kaikki flavonoidit voisivat olla mahdollisia erilaistumisen tehostajia yhdessä tavanomaisten lääkkeiden kanssa.

2.7. Flavonoidit parantamaan herkkyyttä kemoterapialle

Yhdistelmähoidot useilla molekyyleillä voivat parantaa nykyisten syöpälääkkeiden yleistä kliinistä tehoa [68,106]. Monen lääkeresistenssin ja kasvaimen uusiutumisen vuoksi uusien strategioiden kehittäminen kemoterapiaherkkyyden parantamiseksi ja haitallisten sivuvaikutusten minimoimiseksi on edelleen kiireellistä. Tässä suhteessa flavonoideja on pidetty lupaavina ehdokkaina niiden syövänvastaisen vaikutuksensa vuoksi (kuva 5). Yuan et al.[107] antoi todisteita arseniitin ja delfinidiinin (jälkimmäinen on yksi antosyaniiniyhdisteistä) yhdistelmän antiproliferatiivisesta tehosta ihmisen NB4- ja HL-60 APL-soluihin. Delfinidiini herkisti arseniittiresistentit leukemiasolut apoptoosille moduloimalla glutationin määrää ja vähentäen NF-kB:n aktiivisuutta. He osoittivat myös, että yhdistetty hoito oli selektiivistä, koska se lisäsi arseniitin sytotoksisuutta syöpäsoluja vastaan, mutta ei ihmisen ääreisveren mononukleaarisoluja vastaan ​​[107].

Lisäksi yhdistetyllä hoidolla flavonoideilla oli hyödyllisiä vaikutuksia eri solutyypeissä, jotka oli stabiloitu kiinteistä kasvaimista. Kversetiinin on osoitettu herkistävän ihmisen glioblastooma U87- ja U251-soluja temotsolomidille, suun kautta otettavalle alkyloivalle kemoterapeuttiselle aineelle, in vitro estämällä lämpösokkiproteiinia 27 [108]. Flavonoidit pääsevät aivoihin [109]. Isoflavonin biokaniini A:n yhdistelmän syövänvastainen potentiaali

ja temotsolomidi glioblastooma U87- ja T98G-soluja vastaan ​​liittyi p-p53:n lisääntyneeseen ilmentymiseen, solujen elinkelpoisuuden estämiseen ja solujen eloonjäämisproteiinien EGFR, p-Akt, p-ERK, kalvotyyppi-MMP1 ja c-myc ilmentymiseen. 110]. Yhdistetty hoito syöpäsoluissa aiheutti solusyklin pysähtymisen G1-vaiheessa ja merkittävän muutoksen energia-aineenvaihdunnassa anaerobisesta aerobiseen [95]. Paksusuolen syöpäsoluissa casting tehosti TNF:ään liittyvän apoptoosia indusoivan ligandin (TRAIL) indusoimaa apoptoosia lisäämällä kuolemanreseptori 5:n säätelyä ja alentamalla selviytymisproteiinien, kuten surviviinin, Bdl-xL:n, Bcl-2:n ja solujen FLICE:n toimintaa. -kaltainen estävä proteiini (cFLIP) ja X-kytketty apoptoosiproteiinin (XIAP) estäjä[95]. Ihmisen kolorektaalisen adenokarsinooman LoVo-soluissa Palko-Labuzet al. osoitti äskettäin, että flavonoidibaicaleiini voimistaa statiinien antiproliferatiivista ja pro-apoptoottista vaikutusta, mikä tekee doksorubisiinihoidosta tehokkaan muuten resistentissä solulinjassa [111]. Lisäksi vihreän teen EGCG-katekiini estää kasvainten kasvua ja lisää lääkkeiden terapeuttista tehoa erilaisissa syöpissä, kuten 5-fluorourasiilin (5-FU) tehoa paksusuolensyöpäsoluissa estämällä glukoosin säätelemää proteiinia 78 (GRP78)/NF-kB/miR-155-5p/MDR1-reitti [112].

On ehdotettu, että teessä oleva EGCG-polyfenoli voi olla terapeuttinen adjuvantti ihmisen metastaattista rintasyöpää vastaan ​​[113]. Kliininen tutkimus osoitti, että rintasyöpäpotilailla, joille oli annettu sädehoitoa ja oraalista EGCG:tä, MMP-9/MMP-2 aktivoituminen oli vähentynyt, ja VEGF:n ja hepatosyyttien kasvutekijän (HGF) seerumitasot olivat alhaiset[113]. Ihmisen MDA-MB-231 rintasyöpäsolulinjassa luteoliini tehostaa doksorubisiinin ja paklitakselin toimintaa tukahduttamalla Nrf{6}}-välitteisen signaloinnin ja estämällä STAT3:n [95,114]. Samanlainen aktiivisuus havaittiin flavonoidglabridiinilla rintasyöpäsolulinjoissa, MDA-MB-231/MDR1-resistenteissä (P-GP:n yli-ilmentyessä) ja MCF-7/ADR-soluissa (P:n yli-ilmentyessä -GP ja MRP2). Glabridiinin herkistävä vaikutus saattaa johtua sen kyvystä lisätä doksorubisiinin kertymistä MDA-MB-231/MDR1-soluihin estämällä P-GP:n ilmentymistä ja estämällä kilpailevasti P-GP:n ulosvirtauspumppua, mikä tehostaa doksorubisiinin apoptoottista aktiivisuutta. [115]. Kundur et ai. ovat osoittaneet, että kversetiinillä ja kurkumiinilla yhdessä annettuna on synergistinen antituumorivaikutus kolminegatiivisiin rintasyöpäsoluihin (TNBC), mukaan lukien MDA-MB-231 -linja, mikä lisää rintasyövän tyypin 1 herkkyysproteiinin ilmentymistä [116].

Äskettäin Moon ja kollegat raportoivat, että hoito nobiletiinilla lisäsi solunsisäisen adriamysiinin (ADR) kertymistä ihmisen NSCLC A549/ADR -solulinjaan edistämällä hoidon tehokkuutta mekanismin kautta, johon liittyy neuroblastoomasta peräisin olevan MYCN:n (MYCN) Akt:n ilmentymisen vähenemistä. ), GSK-3, MRP1 ja -kateniini [117]. Lisäksi EGFR-mutanttiresistenteissä NSCLC-soluissa apigeniini yhdistettynä EGFR-tyrosiinikinaasi-inhibiittoriin gefitinibi esti tärkeitä onkogeenisiä tekijöitä, kuten c-Myc, hypoksian aiheuttama tekijä 1 alfa (HIF{10}}a) ja EGFR sekä myös vähensi glukoosin käyttöä estämällä sen kuljettajan ilmentymistä, mikä viittaa näiden kahden molekyylin yhdistelmän mahdolliseen käyttöön kliinisessä käytännössä [118]. Sisäisen apoptoosireitin aktivointi G1-faasin pysäyttämisellä ja fosfataasin ilmentymisellä lisäsi paklitakselin sytotoksisuutta eturauhassyöpäsoluissa, joita oli käsitelty sitrushedelmäperäisellä polyfenolisella flavonoidilla, naringeniinilla. Yksi PI3K/Akt-signalointireitin tärkeimmistä negatiivisista säätelijöistä, tensiinihomologi, joka on poistettu kromosomista 10 (PTEN), on myös mukana tässä mekanismissa, samoin kuin NF-kB:n, Snail-, Twist- ja c-Myc-säätely. mRNA:n ilmentyminen ja solumigraatioiden suppressio [119]. Nämä tulokset näiden kahden molekyylin yhteiskäytöstä in vitro korostavat niiden terapeuttista potentiaalia eturauhassyövässä, vaikka yhteisvaikutuksen taustalla olevan mekanismin yksityiskohtainen arviointi in vivo on ilmeisesti myös tarpeen.

3. Johtopäätökset

Flavonoidit ovat osoittaneet erityisen tehokkaita ominaisuuksia tuumorin kasvun estämisessä ja syöpäsolujen tekemisessä vastustuskykyisiksi tavanomaisille hoidoille. Nykyisen kirjallisuuden nykyisen tiedon kokoelman avulla on pyritty tuomaan esiin flavonoidien potentiaalia syövän hoidossa, käytettiinpä niitä sitten yksinään tai yhdessä kemoterapeuttisten aineiden kanssa. Vaikka flavonoidien mahdollista tehoa tuumorin kasvun estämisessä on korostettu, vaikutusmekanismien etsiminen vie vielä kauan.

Tekijän panokset: CFand SB saivat idean kirjoittaa tämä arvostelu. CF, MRIB, GF, GP, CT, CM ja SB osallistuivat kirjallisuuden etsimiseen ja kirjoittamiseen. CF, SB, CM ja CT tarkistivat paperia. CTeditti paperia. Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus: Tämä tutkimus ei saanut ulkopuolista rahoitusta.

Kiitokset: MRand GParen tohtorin tutkinnon saajat. Evoluutiobiologian ja ekologian ohjelma, Biologian laitos, Rooman yliopisto Tor Vergata, Via Della Ricerca Scientifica, 00133 Rooma, Italia). CT:tä tuki Fondazione Umberto Veronesi, mikä on kiitollinen.

Eturistiriitoja: Kirjoittajat eivät ilmoittaneet eturistiriitaa.

Viitteet

1. Steck, SE; Murphy, EA Ruokavaliomallit ja syöpäriski. Nat. Pastori Syöpä. 2020, 20, 125–138. [CrossRef]

2. Marai, JPJ; Deavours, B.; Dixon, RA; Ferreira, D. The Stereochemistry of Flavonoids. julkaisussa The Science of Flavonoids; Springer: New York, NY, USA, 2007; s. 1–35.

3. Panche, AN; Diwan, AD; Chandra, SR Flavonoidit: Yleiskatsaus. J. Nutr. Sci. 2016, 5, e47. [CrossRef]

4. Middleton, E. Flavonoidit. Trends Pharmacol. Sci. 1984, 5, 335-338. 5. Xiong, Y.; Zhang, P.; Warner, RD; Fang, Z. 3-Deoksiantosyanidiiniväriaine: luonto-, terveys-, synteesi- ja elintarvikesovellukset. Compr. Rev. Food Sci. Ruoka Saf. 2019, 18, 1533–1549. [CrossRef] [PubMed]

6. Khoo, HE; Azlan, A.; Tang, ST; Lim, SM Antosyanidiinit ja antosyaanit: värilliset pigmentit elintarvikkeina, lääkkeiden ainesosat ja mahdolliset terveyshyödyt. Ruoka Nutr. Res. 2017, 61, 1361779. [CrossRef]

7. Hostetler, GL; Ralston, RA; Schwartz, SJ Flavones: Ruokalähteet, biologinen hyötyosuus, aineenvaihdunta ja bioaktiivisuus. Adv. Nutr. 2017, 8, 423–435. [CrossRef]

8. Aherne, SA; O'Brien, NM Ruokavalion flavonolit: kemia, ruokasisältö ja aineenvaihdunta. Nutrition 2002, 18, 75–81. [CrossRef]

9. Mazur, WM; Duke, JA; Wähälä, K.; Rasku, S.; Adlercreutz, H. Isoflflavonoidit ja lignaanit palkokasveissa: Ravitsemus- ja terveysnäkökohdat ihmisillä. Nutr. Biochem. 1998, 9, 193–200. [CrossRef]

10. Hammerstone, FJ; Lazarus, SA; Schmitz, HH Prosyanidiinipitoisuus ja vaihtelu joissakin yleisesti kulutetuissa elintarvikkeissa. J. Nutr. 2020, 130, 2086S–2092S. [CrossRef]