Eksitotoksisuuden aiheuttama endosytoosi mahdollisena kohteena aivohalvauksen hermosuojalle, osa 2

TrkB-FL-endosytoosin ehkäisyllä on merkitystä aivohalvauksen hermosolujen suojauksessa invivo: Koska endosytoosi on nekroosin edellytys, on kehitetty yleisiä strategioita endosyyttiprosessin eri vaiheita välittävien avainproteiinien säätelemiseksi tai tyhjentämiseksi, ja niiden on osoitettu häiritsevän hermosolujen rappeutumista (Troulinaki ja Tavernarakis, 2012).

Viime vuosina aivohalvauksesta on tullut yleinen ongelma, ja koska aivohalvauksen aiheuttamat neurologiset vauriot vaikuttavat suoraan jokapäiväiseen elämäämme, muistin menetys on suhteellisen yleistä aivohalvauksen jälkeen. Siksi hermosolujen suojauksen ja muistin suhde aivohalvauksen jälkeen on myös tullut kuuma aihe.

Ensinnäkin meidän on ymmärrettävä, että aivohalvauksen jälkeen aivojen hermot vaurioituvat jossain määrin, millä on suora vaikutus muistiimme. Kuitenkin, jos ryhdymme ajoissa hoitoon ja ennaltaehkäiseviin toimenpiteisiin, voimme silti suojata tehokkaasti hermojamme ja parantaa muistiamme.

Kuinka suorittaa hermosuojaus? Ensinnäkin meidän on tehtävä oikea harjoitus. Tämä ei ainoastaan ​​paranna fyysistä kuntoamme, vaan se myös edistää hermojen kasvua ja palautumista. Toiseksi hyvien elintapojen kehittäminen, kuten riittävän unen ja asianmukaisen syömisen ylläpitäminen, auttaa myös suuresti hermosolujen suojauksessa. Lopuksi, hoitojakson aikana meidän on tehtävä aktiivisesti yhteistyötä lääkärin hoidon kanssa ja saatava kuntoutuskoulutusta nopeasti, jotta neurologinen toimintamme palautuu tehokkaasti.

Lisäksi voimme myös parantaa muistiamme joillakin menetelmillä. Voimme esimerkiksi kehittää hyviä tapoja, kuten lukemista, musiikin kuuntelua ja älyllisten pelien pelaamista, jotka voivat stimuloida aivojamme ja edistää muistojen muodostumista ja säilymistä. Samaan aikaan voimme myös kokeilla muistiharjoittelua, kuten sanojen, numeroiden, maantieteellisten paikkojen jne. lausumista. Nämä menetelmät voivat parantaa muistikykyämme tehokkaasti.

Vaikka aivohalvaus tuo elämäämme paljon haittaa, niin kauan kun teemme aktiivisesti yhteistyötä hoito- ja kuntoutuskoulutuksen kanssa sekä kehitämme hyviä asumis- ja opiskelutottumuksia, voimme silti elää aktiivista ja terveellistä elämää sekä suojella hermojamme ja muistiamme. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa merkittävästi muistia, koska Cistanche deserticolalla on antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään hapettumista ja tulehdusreaktioita aivoissa ja siten suojaamaan hermoston terveyttä. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkkojen yhteyttä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimista ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermostoa rappeuttavien sairauksien kehittymistä.

Napsauta tietää parantaaksesi lyhytaikaista muistia

Sen vuoksi geneeristä sismig ht be -lääkehoitoa pidetään terapeuttisena strategiana, joka voi vähentää akuuttien aivovaurioiden aiheuttamaa solukuolemaa. Mahdollisia varoituksia tälle lähestymistavalle ovat kuitenkin pleiotrooppiset haittavaikutukset, joita sillä saattaa olla, kun otetaan huomioon, että myös olennaiset fysiologiset soluprosessit estyisivät. Vaihtoehtona ehdotamme sellaisten molekyylien käyttöä, jotka voivat häiritä spesifisten hermosolujen selviytymisproteiinien patologista endosytoosia.
Yksi harkittava ehdokas on NMDAR, jonka sisäistää sen ylistimulaatio. GluN2B:tä sisältävien NMDAR:ien endosytoosin on osoitettu välittävän eksitotoksisuutta vielä tuntemattomilla mekanismeilla (Wu et al., 2017).
Tämän klatriinista riippuvaisen endosyyttisen prosessin estäminen käyttämällä soluun läpäisevää peptidiä (CPP) kykeni estämään eksitotoksisuuden viljellyissä aivokuoren neuroneissa. Tämä CPP (Tat-YEKL) sisältää ihmisen immuunikatoviruksen tyypin 1 Tatproteiinin 11 aa:n domeenin, joka mahdollistaa kiinnittyneiden lastien läpäisevän veri-aivoesteen ja plasmakalvon, mitä seuraa 12 aminohappoa GluN2B C-päästä, joka vastaa AP:ta{{9} } sidonta-aihe.

Nämä CPP:t aivohalvaushoitoon hermosuojaa suojaaviksi työkaluiksi vaikuttavat erityisen sopivalta. NEURAL REGENERAATIOTUTKIMUS｜Vo 16｜No.2｜Helmikuu 2021｜301 Kuva 1 ｜ Neurosuojaavan peptidin vaikutusmekanismi (TFL457) on luultavasti TFL-kalvo kilpailee kanssa TrkB:n kanssa vuorovaikuttava proteiini (oranssi), joka on tärkeä eksitotoksisuuden aiheuttaman endosytoosin kannalta, mikä estää sekundäärisen reseptorin prosessoinnin ja hermosolujen kuoleman.

TrkB:n vuorovaikutus tämän tunnistamattoman proteiinin kanssa säilyy kontrollipeptidin TMyc (violetti ympyrä) läsnä ollessa ja eksitotoksisuus aiheuttaa hermosolujen kuoleman. CPP: soluun tunkeutuva peptidi; TFL457 jaTMyc: Tat-peräiset CPP:t; TrkB: tropomyosiiniin liittyvä kinaasi B; TrkB-FL: katalyyttisesti aktiivinen täyspitkä reseptori.

koska iskeemisen alueen erittäin endosyyttiset neuronit lisäävät Tat-peräisten peptidien ottoa (Vaslin et al., 2009), mikä johtaa potentiaalisten neuroprotektiivisten CPP:iden valikoivaan kohdentamiseen vaurioituneisiin hermosoluihin. Tulevaisuudessa on mielenkiintoista selvittää, onko tällä CPP:llä samanlainen hermostoa suojaava aine. vaikutukset käytettäessä in vivo ja voivat spesifisesti estää NMDAR:n yliaktivaation kuolemaa edistäviä vaikutuksia säilyttäen samalla muut reseptoritoiminnot.

Toinen mahdollinen ehdokas, jota tutkitaan hermostoa suojaavana kohteena, on 220 kDa:n kinaasi D:n kanssa vuorovaikutuksessa oleva substraatti (Kidins220), joka on neurotrofiinireseptorien ja neuronien elinkelpoisuuden kannalta välttämättömien NMDAR:ien alavirtaan vaikuttava tekijä. Olemme osoittaneet, että Kidins220:n prosessointi kalpaiinilla eksitotoksisuudesta on toissijaista tämän proteiinin siirtyessä Golgin laitteeseen ja Rap1-GTPaasin varhaiseen aktivoitumiseen (LópezMenéndez et al., 2019).

Eksitotoksisen prosessin myöhemmissä vaiheissa Kidins220-sääntely hallitsee Rap1:n inaktivaatiota, joka liittyy ERK-aktiivisuuden vähenemiseen, mikä vaarantaa neuronaalisen eloonjäämisen. Siksi eksitotoksisuuden aiheuttaman Kidins220-endosytoosin ehkäisyä voidaan tutkia tapana estää Rap1-aktivaatiokompleksien kalpaiinikäsittelyä ja siten häiritä Kidins220/Rap1/ERK-selviytymiskaskadien sulkemista.

Lopuksi olemme jo osoittaneet, että TrkB-FL-endosytoosin häiritseminen on relevantti neuroprotektiivinen strategia sekä in vitro että in vivo. Olemme havainneet, että eksitotoksisuus alentaa tämän reseptorin pintatasoja ja peräkkäin edistää sen solunsisäistä prosessointia useiden proteaasien toimesta (Tejeda etal., 2019). TrkB-FL-alassäätelyn tärkein mekanismi on sen solunsisäisen kalvonsisäisen alueen pilkkominen kalpaiinin vaikutuksesta (Vidaurre etal., 2012; kuva 1).

Toissijainen mekanismi TrkB-FL:lle, mutta ensisijainen TrkB-T1:n säätelylle, on säädelty kalvonsisäinen proteolyysi peräkkäisellä metalloproteinaasi/-sekretaasitoiminnalla, mikä tuottaa identtisten reseptorin ektodomeenien irtoamisen näillä isoformeilla, joiden olemme osoittaneet toimivan BDNF:n poistajina (Tejeda et al., 2016).

Kaiken kaikkiaan nämä mekanismit aiheuttavat perusteellisen muutoksen BDNF-signalointiin eksitotoksisuuden vuoksi, mikä havaitaan paitsi aivohalvauksessa myös muissa neurologisissa häiriöissä (Tejeda ja Diaz-Guerra, 2017).

Säilyttääksemme BDNF-säädellyt selviytymisreitit olemme suunnitelleet Tat-peräisen CPP:n (TFL 457), joka sisältää lyhyen TrkB-FLjuxtamembrane-sekvenssin (aa 457–471), jonka oletimme olevan tärkeä reseptorin stabiilisuuden ja toiminnan ineksitotoksisuuden hallinnassa.

Valittu sekvenssi on osa solunsisäistä aluetta, joka on todettu tärkeäksi TrkB-FL:n sijainnin ja toiminnan säätelylle vuorovaikutuksen kautta erilaisten proteiinien kanssa, jotka sisältävät Hrs:n (Huang et al., 2009).

Havaitsimme, että peptidi TFL457 esti spesifisesti eksitotoksisuuden aktivoiman varhaisen TrkB-FL-endosytoosin, toisin kuin negatiivinen kontrolli CPP, joka sisälsi ei-sukuisia sekvenssejä (TMyc). Oletimme, että TFL457 saattaisi kilpailla joidenkin proteiinien/proteiinien vuorovaikutuksen kanssa/joka on määritetty TrkB-FL:n sekvenssillä 457–471, jota tarvitaan eksitotoksisuuden aiheuttaman endosytoosin edistämiseen.

Koska tämä peptidi vaikuttaa vain TrkB-FL:n spesifisesti vahvistamiin vuorovaikutuksiin, muiden pintaproteiinien endosytoosi ei vaikuta. Pitämällä prosessoimattoman reseptorin solun pinnalla, TFL457 häiritsee toissijaisesti TrkB-FL:n pilkkoutumista kalpaiinilla ja säädellyllä kalvonsisäisellä proteolyysillä ja siten reseptorin Tyr816 fosforylaatio ja BDNF/TrkB/PLC-signalointi säilyvät.

Tuloksena on cAMP-vaste-elementtejä sitovan proteiinin ja myosyyttien tehostajatekijä 2 -promoottoriaktiivisuuksien säilyminen tämän kaskadin jälkeen, mikä käynnistää palautemekanismin, joka suosii kriittisten prosurvival-proteiinien, kuten BDNF:n tai itse TrkBreceptorin, lisääntynyttä ekspressiota hermosoluissa, mikä johtaa lisääntyneeseen hermosolujen elävyyteen.

Kehitetty neuroprotektiivinen peptidi voisi olla erittäin merkityksellinen aivohalvauksen hoidossa, koska pysyvän iskemian hiirimallissa se estää TrkB-FL:n alasäätelyä infarktissa ja vähentää tehokkaasti infarktin määrää lähes 30 % (Tejeda et al., 2019).

Lisäksi TFL457 parantaa neurologista tulosta, mikä näkyy 42 %:n laskuna keskimääräisessä lipsahduksissa tasapainoa ja motorista koordinaatiota arvioivassa testissä.

Siksi nämä tulokset paljastavat eksitotoksisuuden aiheuttaman TrkB-FL:n endosytoosin uudeksi ja erittäin merkitykselliseksi aivohalvaushoidon kohteena ja avaavat uusia väyliä uusien lääkkeiden kehittämiseen, jotka on erityisesti suunnattu muihin selviytymisproteiineihin.

Margarita Díaz-Guerra*

Instituto de Investigaciones Biomédicas "AlbertoSols", Consejo Superior de InvestigacionesCientíficas-Universidad Autónoma de Madrid (CSIC-UAM), Madrid, Espanja

Tekijänoikeuslisenssisopimus: Tekijänoikeuslisenssisopimus on allekirjoitettu ennen julkaisemista.

Plagiointitarkistus: iThenticate on tarkistanut kahdesti. Vertaisarviointi: Ulkopuolinen vertaisarvioitu.

Avoimen pääsyn lausunto: Tämä on avoimen pääsyn julkaisu, ja artikkeleita jaetaan Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0 Lisenssi, jonka avulla muut voivat remiksoida, muokata ja rakentaa työtä ei-kaupallisesti niin kauan kuin asianmukainen luotto myönnetään ja uudet luomukset lisensoidaan samoilla ehdoilla.

Avaa vertaisarvioija: Rayudu Gopalakrishna, University of Southern California, USA.Lisätiedosto: Avaa vertaisarviointiraportti 1.

Viitteet

1. Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H (2002) Ekstrasynaptiset NMDAR:t vastustavat synaptisia NMDAR:ita laukaisemalla CREB-sulku- ja solukuolemareittejä. NatNeurosci 5:405-414.

2. Huang SH, Zhao L, Sun ZP, Li XZ, Geng Z, Zhang KD, ChaoMV, Chen ZY (2009) Hrs:n olennainen rooli täyspitkän TrkB-reseptorin endosyyttisessä kierrätyksessä, mutta ei sen isoformissa TrkB.T1. J Biol Chem 284:15126-15136.

3. López-Menéndez C, Simón-García A, Gamir-Morralla A, Pose-Utrilla J, Luján R, Mochizuki N, Díaz-Guerra M, Iglesias T (2019) Kidins220:n eksitotoksinen kohdistus Golgi-laitteeseen edeltää Rainpclean avaruusapua 1-aktivointikompleksit. Cell Death Dis 10:535.

4. Rudinskiy N, Grishchuk Y, Vaslin A, Puyal J, DelacourteA, Hirling H, Clarke PG, Luthi-Carter R (2009) Alfa- ja beeta2-adaptiinien kalpaiinihydrolyysi vähentää sklatriinista riippuvaa endosytoosia ja voi edistää neurodegeneraatiota. J Biol Chem 284:12447-12458.

5. Scott DB, Michailidis I, Mu Y, Logothetis D, Ehlers MD (2004) Endosytoosi ja NMDA-reseptorien hajoava lajittelu konservoituneiden kalvoproksimaalisten signaalien avulla. JNeurosci 24:7096-7109.

For more information:1950477648nn@gmail.com