Todisteet pitkästä muistista fokaalikohtaisten kohtausten keston aikana

Lisätietoja:ali.ma@wecistanche.com

Tiivistelmä Tavoite: Suurin epilepsiapotilaiden vamman lähde liittyy kohtausten ajoitukseen ja vaikeusasteeseen liittyvä epävarmuus. Vaikka potilaat raportoivat usein, että pitkiä kohtauksettomia aikavälejä seuraa vakavampia kohtauksia, on vain vähän kokeellista näyttöä tämän havainnon tueksi. Kohtausten vakavuuden optimaalisesta karakterisoinnista keskustellaan; kohtauksen kesto liittyy kuitenkin kohtauksen tyyppiin, ja se voidaan kvantifioida sähkögrafisissa tallennuksissa kliinisen kohtauksen vaikeusasteen rajoitettuna mittarina. Tässä kroonisen intrakraniaalisen elektroenkefalografian (cEEG) avulla tutkimme kohtausten välisen intervallin (ISI) ja seuraavan kohtauksen keston välistä suhdetta. Menetelmät: Suoritimme retrospektiivisen analyysin 14 koehenkilöstä, joille oli istutettu reagoiva neurostimulaatiolaite (RNS-järjestelmä), joka tarjoaa cEEG:n, mukaan lukien sähköisten kohtausten aikaleimat. Määritimme kohtausten keston yksittäisille kohtauksille ja edustaville kohtauksille klustereista, jotka määritettiin valvomattomilla menetelmillä. Kunkin koehenkilön pitkiä kohtauksia edeltävää ISI:n mediaania, joka määritellään kohtausten kestojen ylimmäksi kvintiiliksi, verrattiin ISI:n mediaaniin, joka edelsi kohtauksia, joiden kesto oli jäännöskvintiileissä. Ryhmäanalyysissä kohtausten keskimääräistä kestoa ja pitkäaikaisten kohtausten osuutta verrattiin eri pituisia ISI-kategorioita edustavien kohtausten välillä. Tulokset: Viidellä 14:stä koehenkilöstä (36 prosenttia) pitkiä kohtauksia edeltävä mediaani ISI oli merkittävästi suurempi kuin lyhytkestoisia kohtauksia edeltävä mediaani ISI. Ryhmäanalyysissä, kun ISI luokiteltiin pituuden mukaan, pitkäkestoisten kohtausten osuus korkean ISI-kategorian sisällä oli merkittävästi suurempi kuin matalan ISI-luokan (P < 0.001).="" merkitys:="" hyödyntämällä="" ceeg:tä="" ja="" huomioimalla="" kohtausten="" klusterit="" havaitsimme,="" että="" pitkäaikaisten="" kohtausten="" todennäköisyys="" korreloi="" positiivisesti="" isi:n="" pituuden="" kanssa="" yksilöiden="" alajoukossa.="" nämä="" havainnot="" vahvistavat="" anekdoottisia="" kliinisiä="" havaintoja="" ja="" tukevat="" kondensaattorin="" kaltaisten="">pitkä muistifokaalisten kohtausten dynamiikkaa sääteleviä prosesseja.

Napsauta Cistanches ja Cistanche muistia varten

KEYWORDS kapasitatiivinen vaikutus, krooninen EEG, kohtausten välinen intervalli, reagoiva neurostimulaatio

Joline M. Fan, Sharon Chiang, Vikram R. Rao

Neurologian laitos ja Weill Institute for Neurosciences, Kalifornian yliopisto, San Francisco, San Francisco, CA, USA

1. ESITTELY

Kohtausten arvaamattomuus on yksi epilepsian vammaisimmista tekijöistä.1 Ennalta-arvaamattomuus ei liity ainoastaan ​​kohtausten ajoitukseen, vaan myös kohtausten vakavuuteen.2–4 Esimerkiksi yksi pitkittynyt kouristuskohtaus voi aiheuttaa suuremman sairastuvuuden kuin lyhyiden fokusaalisten kohtausten ryhmä. . Vaikka menetelmiä kohtausten ajoituksen ennustamiseksi on tulossa, 5 menetelmiä kohtauksen vakavuuden ennakoimiseksi puuttuu edelleen.6,7

Potilaiden yleinen kliininen havainto on, että pidemmät kohtausvapauden jaksot näyttävät johtavan vakavampiin kohtauksiin.6 Jos viimeisestä kohtauksesta kulunut aika todellakin kertoo tulevien kohtausten vakavuuden, kohtausten ennustamismallit voivat mahdollisesti tarjota tietoa todennäköisestä sairastuvuudesta. tulevista kohtauksista. Tätä havaintoa tukevat kokeelliset todisteet ovat kuitenkin olleet rajallisia, koska tarve saada tarkkoja, kvantitatiivisia kohtausten vakavuuden mittareita. Vaikka useita indeksejä on kehitetty mittaamaan ajan mittaan aggregoitunut kohtaustaakka, yksittäisten kohtausten vakavuuden kvantifiointi on edelleen haastavaa. Kohtausten keston on osoitettu liittyvän kohtaustyyppiin 12–16 – fokaalinen tietoisuus, fokaalinen heikentynyt tietoisuus tai fokaalinen molemminpuoliseen tonic-klooniseen – ja kohtausten ryhmiin.17 Nämä yhteydet huomioon ottaen kohtausten kesto voi antaa kuvan taustalla olevasta fysiologiasta ja vakavuusasteesta. yksittäisistä kohtauksista, ja mikä tärkeintä, ne voidaan tutkia kvantitatiivisesti kroonisten tallenteiden avulla.

Tässä tutkimuksessa käytämme RNS-järjestelmää karakterisoimaan ISI:n ja kohtauksen keston välistä suhdetta. Alustavat tutkimukset, joissa käytettiin NeuroVista-tietoaineistoa kohtausten keston ja ISI:n välisen suhteen tutkimiseksi6,23, osoittivat kohtausten keston ja ISI:n erillisiä ryhmittelyjä joillakin koehenkilöillä; kahdella viidestätoista koehenkilöstä lyhytkestoiset kohtaukset liittyivät tilastollisesti lyhyeen ISI:hen.6 Muut tutkimukset, mukaan lukien koiran epilepsiamallit,24 viittaavat siihen, että aikaisemman ISI:n ja kohtausten keston välinen suhde vaihtelee koehenkilöiden välillä. Tämä vaihtelu voi liittyä kohtausten ryhmien vaikutuksiin, joita ei otettu huomioon näissä analyyseissä, ja se voi hämärtää sen, missä määrin kohtausten kesto osoittaa "muisti" aiemmista tapahtumista. Pyrimme tässä selventämään edellisen ISI:n ja kohtauksen keston välistä suhdetta (a) hyödyntämällä erillistä tietojoukkoa, joka sisältää pitkän aikavälin cEEG:n RNS-järjestelmästä, (b) ottamalla huomioon takavariklusterit ja (c) tarjoamalla Pitkäkestoisten kohtausten todennäköisyyden tärkeimmät lisämittarit Kliinisten havaintojen perusteella oletimme, että ISI-pituus ennustaa kohtauksen keston.

2 MENETELMÄT

2.1 Aiheen valinta

Tässä tutkimuksessa huomioitiin 45 henkilöä, joita seurattiin Kalifornian yliopiston San Franciscon (UCSF) lääketieteellisesti refraktorisen fokaalisen epilepsian hoitokeskuksessa ja joille oli istutettu RNS-järjestelmä puhtaasti kliinisiä indikaatioita varten 8/2014 ja 2/2018 välisenä aikana. UCSF:n IRB hyväksyi tiedonkeruun, ja kirjallinen tietoinen suostumus saatiin kaikilta koehenkilöiltä.

2.2 Tiedonkeruu

Pitkien episodien (LE) aikaleimat ja kestoajat, ennalta määritellyn kynnyskeston ylittävän epileptiformisen aktiivisuuden jatkuvat havainnot hankittiin yhtiöltä NeuroPace, Inc. Sen määrittämiseksi, missä määrin LE edusti sähköisiä kohtauksia, tarkasteltiin silmämääräisesti LE:tä sisältäviä RNS-järjestelmän elektrokortikogrammeja (ECoG). kokenut epileptologi (VRR), kuten aiemmin on kuvattu.18 Jokaisen vakaan laitteen havaitsemisasetusten aikakauden aikana kaikki tallennetut LE:tä sisältävät EKG:t tarkasteltiin.18 Tunnistattiin 25 henkilöä, joille LE oli luotettava indikaattori sähkögrafisesta kohtauksesta. positiivinen ennustearvo (PPV) on yli 75 prosenttia. Koehenkilöt, joilla oli vähemmän kuin 15 yksittäistä kohtausta tai kohtausta tai kohtausten esiintymistiheys yli 1 päivässä, suljettiin pois ISI-pituuden rajoitetun vaihtelun vuoksi, joten tähän tutkimukseen jäi yhteensä 14 henkilöä. LE-aikaleimat ja -kestot saatiin kunkin kohteen pisimmästä vakaiden tunnistusasetusten ajanjaksosta. Jakson tunnistaminen vakailla tunnistusasetuksilla on olennainen vaihe, jotta voidaan välttää vaihtelu, joka johtuu pelkästään epileptiformisen aktiivisuuden kynnyksen tai havaitsemiskriteerien muutoksista.

2.3 Tietojen käsittely

Analyysissä käytettiin MATLAB R2019a:ta. Kohtausklusterit määriteltiin käyttämällä valvomatonta ajallista klusterointia muutospisteanalyysin avulla bootstrappingilla. Tämä lähestymistapa mahdollistaa valvomattoman kohtausrypäiden havaitsemisen samalla kun mahdollistaa säädöt kliinisten kriteerien täyttämiseksi.25 Muutospisteen kynnys on manuaalisesti säädetty parametri, joka ottaa huomioon kohtausten esiintymistiheyden erot, jotka vaikuttavat merkityksellisten kohtausryhmien määrittelyyn. Muutospisteen kynnys titrattiin kullekin koehenkilölle kahden kriteerin perusteella: (a) Suurin klusterinsisäinen ISI oli 6-24 tuntia ja (b) keskimääräinen klusterin sisäinen ISI oli lähimpänä 1,5 tuntia ylittämättä 1,5 tuntia, riippuen suunnasta. titraus (eli jos keskimääräinen klusterin sisäinen ISI oli alle 1,5 tuntia, arvoa nostettiin maksimiarvoon alle 1,5 tuntia ja päinvastoin, jos se oli yli 1,5 tuntia). Vaikka tällä hetkellä ei ole olemassa standardoitua menetelmää muutospisteen kynnyksen säätämiseen, tämä titrausmenetelmä mahdollisti yksilöllisen klusterin tunnistamisen siten, että matalampia kynnysarvoja käytettiin koehenkilöille, joilla oli lähes päivittäin kouristuskohtauksia, ja korkeampia kynnysarvoja kouristuskohtauksilla harvemmin. Kaikki tunnistetut kohtausklusterit tarkistettiin manuaalisesti (JMF). Keskimääräinen klusterinsisäinen ISI vaihteli välillä 1,11 - 2,78 tuntia, lukuun ottamatta koehenkilöä 8, joka tarvitsi pidemmän klusterin sisäisen ISI:n kaapatakseen klustereita vähäisen LE-määrän vuoksi (<5) involved="" in="" seizure="" clusters="" with="" relatively="" higher="" intracluster="" isis="" (table="" 2,="" figure="">

Jokaiselle yksittäiselle kohtaukselle tai klusterin ensimmäiselle kohtaukselle ISI laskettiin ajanjaksona kohtauksen ja viimeisimmän eristetyn kohtauksen tai kohtausryhmän lopun välillä. Ryhmäanalyysin koehenkilöiden vertailua varten ISI-arvot skaalattiin lineaarisesti standardoituun arvoon välillä 0 100:aan. Lineaarinen kerroin määritettiin jakamalla 100 kunkin kohteen enimmäis-ISI:llä. Kohtausklustereille kohtausklusterin edustava kesto asetettiin kohtauksen enimmäiskestoksi kohtausklusterin sisällä ja klusterin aika asetettiin klusterin ensimmäisen kohtauksen aikaan.

2.4 Tilastot

Kahta erillistä menetelmää käytettiin arvioimaan ISI:n ja kohtausten keston välistä yhteyttä yksittäisillä koehenkilöillä. Ensinnäkin kullekin koehenkilölle käytettiin Wilcoxon-testiä arvioimaan ISI-pituuden merkittävää eroa pitkäaikaisten kohtausten välillä, jotka määritellään kohtauksiksi kohtausten keston ylimmässä kvintiilissä, verrattuna lyhyempikestoisiin kohtauksiin, jotka määritellään jäännöskvintiileissä. (ala 80 prosenttia) kohtausten kestoista. Tilastollinen merkitsevyys määritettiin false discovery rate (FDR) -kontrollilla 0,15. Toiseksi, kmeans plus plus käytettiin klusteroimaan skaalatut ISI-pituudet K=3 ryhmään, jotka vastaavat "pieniä", "keskikokoisia" ja "korkeita" ISI-pituuksia. Klusterisentroidit alustettiin käyttämällä ISI:n 25., 50. ja 75. persentiiliä ja muunnettiin luonnollisella logaritmilla riittävän näytteenoton mahdollistamiseksi kaikille ISI-ryhmille. Tuloksena saadut "matala", "keskikokoinen" ja "korkea" ISI-ryhmät on esitetty kuvassa S2. Lisäksi suoritettiin kmeans plus plus -ryhmittelyjen herkkyys K=2 ja K=4 klustereille. Yksisuuntaista ANOVAa käytettiin arvioimaan merkittävää eroa pitkäaikaisten kohtausten osuudessa ja keskimääräisessä kohtausten kestossa ISI-luokkien välillä. Post hoc -parikohtainen tilastollinen merkitsevyys korjattiin useille vertailuille FDR:llä 0,05.

3 TULOSTA

3.1 Demografiset ominaisuudet ja kvantitatiiviset sähkögrafiset mittarit

Taulukossa 1 on esitetty tutkimusnäytteen demografiset ja RNS-järjestelmän ominaisuudet. Istutettujen henkilöiden keski-ikä oli 41,3 ± 15,1 vuotta. Keskimääräinen päivien lukumäärä vakaalla tunnistusasetuksella oli 710 ± 276 päivää (väli, 287-1385 päivää). Koehenkilöt edustivat laajaa valikoimaa RNS-järjestelmän johtopaikkoja, mukaan lukien bilateraalinen hippokampaalinen, neokortikaalinen ja sekamuotoinen (mesiaalinen temporaalinen ja neokortikaalinen). Kuudella koehenkilöllä oli fokaalisia tietoisia kouristuksia (FAS) tai fokaalisia heikentynyttä tietoisuutta kohtauksia (FIAS) ilman sekundaarista yleistymistä, ja yhdeksällä koehenkilöllä oli FAS ja/tai FIAS, johon liittyi fokaalisia tai bilateraalisia tonic-kloonisia kohtauksia (FBTCS). Taulukossa 2 on esitetty tunnistettujen sähköisten kohtausten ryhmien ominaisuudet, mukaan lukien keskimääräinen sähköisten kohtausten lukumäärä (LE) klusteria kohden, keskimääräinen klusterin välinen ja sisäinen ISI, maksimi klusterin sisäinen ISI ja kohtausryhmien keskimääräinen kesto. Keskimääräinen kohtausten määrä ryhmää kohti oli 3,0 ± 3,8 kohtausta (väli 1-15; taulukko 2a). Keskimääräinen klusterien välinen ISI, toisin sanoen ISI yksittäisten kohtausten tai kohtausryhmien välillä, vaihteli välillä 2–32 päivää, mikä kuvastaa suurta vaihtelua kohtausten esiintymistiheydessä lähes päivittäisistä kohtauksista kuukausittain (taulukko 2b). Keskimääräinen klusterin ISI oli<3 hours="" (except="" for="" subject="" 8,="" see="" methods;="" figure="" s1)="" with="" a="" maximum="" intracluster="" isi="" between="" 6.4="" and="" 22.4="" hours="" (table="" 2d).="" the="" average="" of="" all="" maximum="" duration="" seizures="" within="" each="" cluster="" and="" isolated="" seizures="" is="" shown="" in="" table="" 2e.="" consistent="" with="" prior="" studies,12–14="" subjects="" with="" fas,="" for="" example,="" subjects="" 4="" and="" 5,="" tended="" to="" have="" short-duration="" seizures,="" whereas="" those="" subjects="" with="" fbtcs="" (subjects="" 3,="" 4,="" 6-9,="" 13,="" and="" 14)="" tended="" to="" have="" long-duration="">

3.2 Mittareiden johtaminen esimerkkiaiheesta

Yksittäisten koehenkilöiden kohtausten aikasarjat paljastivat, että kohtaukset esiintyvät yksittäisinä tapahtumina ja ryhminä (kuva 1A). Toisin kuin aikaisemmissa kliinisissä kohtausryhmissä tehdyissä havainnoissa,17 valvomattomilla tekniikoilla tunnistetut temporaaliset klusterit (katso menetelmät) paljastivat, että kohtaus, jonka enimmäiskesto oli klusterin sisällä, ei välttämättä ollut terminaalinen tapahtuma. Kaikista koehenkilöistä niiden kohtausten prosenttiosuus, joissa kohtauksen enimmäiskesto putosi klusterin terminaaliseen kohtaukseen, oli 42 ± 18 prosenttia (vaihteluväli 15 prosenttia -83 prosenttia). Maksimikestoisen kohtauksen vaihtelevan sijainnin huomioon ottamiseksi klusterin sisällä kohtausryhmä edusti ensimmäisen sähköisen kohtauksen alkamisaikaa ja kohtauksen enimmäiskestoa klusterin sisällä (kuva 1B, punaiset ympyrät). Kun otetaan huomioon sekä yksittäiset kohtaukset että kohtausten ryhmät, positiivinen yhteys ISI:n ja kohtauksen keston välillä näkyy esimerkkipotilaassa (kuva 1C). Kuvio 1C tarjoaa lisäksi kuvan ISI-ryhmittelystä pituuden ja kynnyksen mukaan, joita käytetään pitkäaikaisissa kohtauksissa, jotka määritellään kohtausten kestojen ylimmäksi kvintiiliksi.

3.3 ISI-pituuksien vertailu pidempi- ja lyhyempikestoisten kohtausten välillä

Sen määrittämiseksi, liittyivätkö pitkäkestoiset kohtaukset pidempään ISI:hen, pitkiä kohtauksia edeltäneiden ISI-kohtausten jakauma verrattuna lyhyempikestoisiin kohtauksiin, eli jäännösjakaumaan, jokaiselle henkilölle. Kuten kuvasta 2 nähdään, viidellä neljästätoista koehenkilöstä (36 prosenttia) pitkiä kohtauksia edeltäneen ISI:n mediaani oli keskimäärin 17,6 ± 14,8 päivää pidempi kuin lyhyempikestoisia kohtauksia edeltäneen mediaani ISI:n. Kaikkia koehenkilöitä edustava jakauma, keskiarvo ja mediaani on esitetty kuvassa S3 ja taulukossa S1.

3.4 Kohtausten kestojen ryhmävertailu korkean, keskitason ja alhaisen ISI:n osalta

Seuraavaksi, jotta voitaisiin jatkaa ryhmäanalyysiä potilaista, joiden ISI-jakaumat vaihtelivat, kunkin kohteen ISI-arvot skaalattiin lineaarisesti standardoituun arvoon ({{0}}) ja luokiteltiin pituuden mukaan "matalaksi". keskikokoinen" ja "korkea" ISI-luokat. Koehenkilöiden alajoukossa (5/14), joille pitkä ISI edelsi pitkiä kohtauksia, kohtausten keskimääräinen kesto oli 53,1 ± 16,2 sekuntia, 63,19 ± 19,1 sekuntia ja 83,4 ± 21,5 sekuntia matalan, keskitason ja korkean ISI-luokissa. (Kuva 3A). Kohtausten kesto ei eronnut merkittävästi ISI-ryhmien välillä (P=0.072, yksisuuntainen ANOVA) (kuva 3A). Ottaen huomioon, että eroja pitkäaikaisten kohtausten todennäköisyydessä ei ehkä paljasteta pelkästään kohtausten keston perusteella sen epätasaisen jakautumisen vuoksi,6 kysyimme, vaihteliko pitkäaikaisten kohtausten osuus ISI-luokkien välillä. Samassa potilaiden alaryhmässä (5/14) havaittiin merkittävä ero pitkäaikaisten kohtausten osuuden ja kolmen ISI-ryhmän välillä (P < 0,001,="" yksisuuntainen="" anova).="" parihypoteesitestaus="" paljasti="" merkittävästi="" pienemmän="" osuuden="" pitkäkestoisista="" kohtauksista="" matalan="" ja="" keskitason="" isi-ryhmissä="" verrattuna="" korkean="" isi:n="" ryhmiin="" (p="">< 0,001;="" kuva="" 3b).="" ero="" pitkäaikaisten="" kohtausten="" osuudessa="" ei="" ollut="" tilastollisesti="" merkitsevä="" matalan="" ja="" keskitason="" isi-luokkien="" välillä="" (p="0.12)." tulokset="" olivat="" vahvoja="" k="2-" ja="" k="4" -klustereille="" (kuva="">

Vertailun vuoksi, kohtausten keskimääräinen kesto ja pitkittyneiden kohtausten osuus "matala", "keskikokoinen" ja "korkea" ISI-ryhmille on esitetty 14 koehenkilön kokonaisryhmässä kuviossa 3C-D. Ei merkitsevää eroa kohtausten keskimääräisessä kestossa (P=0.591) tai pitkäaikaisten kohtausten osuudessa (P=0.064) kolmen ISI-ryhmän välillä kokonaisotoksessa. Nämä havainnot vahvistavat, että korkean ISI:n yhteys pidempiin kohtausten kestoon on ilmeistä vain osassa koehenkilöitä.

4. KESKUSTELU

Tämä tutkimus osoittaa, että koehenkilöiden osajoukossa korkea ISI liittyy lisääntyneeseen pitkäaikaisten kohtausten todennäköisyyteen. Käyttämällä kroonisia tallenteita RNS-järjestelmästä ja käyttämällä kohtausten kestoa kohtauksen vakavuuden vertailijana12,14 nämä havainnot vahvistavat anekdoottisia kliinisiä havaintoja siitä, että pitkät kohtausvapaat jaksot voivat aiheuttaa vakavampia kohtauksia joillakin henkilöillä.

Viidellä neljästätoista koehenkilöstä havaittiin korkea ISI-arvo, joka vastasi pitkiä kohtauksia. Lisäksi pitkäkestoisten kohtausten osuuden todettiin olevan herkempi mittari, ja se kasvoi ISI:n myötä verrattuna kohtausten keskimääräiseen kestoon. Muut tutkimukset6,24,26,27 ovat käyttäneet vaihtoehtoisia lähestymistapoja kohtausten keston ja edellisen ISI-pituuden välisen suhteen tutkimiseen. Yhteyttä tukevat stokastiset mallit jyrsijöillä27 osoittivat, että kohtauksen kesto voidaan mallintaa ISI:n funktiona, jonka osoitettiin edelleen olevan funktio aiemman kohtauksen kestosta. Koiramalleissa kohtausten keston ja ISI:n välillä havaittiin monimutkainen suhde, ja yksi kuudesta koirasta osoitti positiivista korrelaatiota.24 Vaikka Gregg et al:n tutkimuksessa lyijykohtaukset ja ryhmittyneet kohtaukset mainittiin, klusterien väliset ISI:t liittyvät määritelmän mukaan vain lyijyyn. kohtaus.

Cook ym. kuvasivat sähköisten kohtausten monimutkaisia ​​unimodaalisia tai bimodaalisia jakaumia ihmisen kroonisissa tallennuksissa ja tunnistivat kaksi henkilöä, joilla lyhytkestoiset kohtaukset liittyivät todennäköisemmin lyhyeen ISI:hen.6 Nykyinen tutkimus tukee ja edistää aikaisempia tutkimuksia ottamalla huomioon kohtaukset. klustereita, jotka muutoin muuttaisivat suuresti ISI:n tulkintaa yksittäisten tapahtumien suhteen. Jos esimerkiksi kohtausklustereita ei oteta huomioon, pitkäkestoinen klusterin sisäinen kohtaus voidaan katsoa johtuvan lyhyestä ISI:stä, mitattuna klusterin sisällä, sen sijaan, että se olisi asianmukaisemmin mitattu aikaisemmasta klusterista tai erillisestä kohtauksesta, joka on kaukana nykyisestä klusterista. Lisäksi klusterien välinen ISI yhdistettäisiin vain johtokohtaukseen sen sijaan, että se punnittaisiin asianmukaisesti koko kohtausklusterin huomioon ottamiseksi. Jos kohtausryhmiä ei oteta huomioon, ISI:n ja keston välisellä yhteydellä on taipumus laimentua.

Toisin kuin aikaisemmissa tutkimuksissa,17 havaitsimme, että kohtausten enimmäiskesto kohtausklusterin sisällä tapahtui vaihtelevissa kohdissa klusterin sisällä, mikä on yhteensopiva muiden kroonista kallonsisäisiä tallenteita käyttävien tutkimusten havaintojen kanssa.6,24 Näiden havaintojen vuoksi enimmäiskesto Kohtauksen kestoa klusterille käytettiin klusterin sisällä johto- tai päätekohtauksen sijaan. Ero näissä löydöissä verrattuna itselaukaisuhypoteesiin17 voi liittyä eroihin klusterointimenetelmissä tai ympäristötekijöissä. Ferastraoarun et al.17 tutkimus suoritettiin ambulatorisen sijasta video-EEG-valvontayksikössä, jossa lääkkeitä vaihdetaan usein päivittäin.

Pitkäkestoisen kohtauksen todennäköisyys havaittiin vaihtoehtoiseksi ja mahdollisesti herkemmäksi yhteenvetotilastoksi kohtauksen vakavuuden suhteen. Tämä havainto tukee aikaisempaa havaintoa, jonka mukaan kesto ei kasva lineaarisesti,6 koska kohtausten kesto ei ole jakautunut tasaisesti, vaan ne ovat usein multimodaalisia6 ja heijastavat erillisiä kohtaustyyppejä.12–16 ISI:n klusterointi kahdesta neljään ryhmään osoittaa, että nämä havainnot ovat riippumattomia. ryhmien lukumäärästä. Koska pitkäkestoiset kohtaukset liittyvät FBTCS:ään, tämä havainto viittaa siihen, että pidemmät ISI:t voivat lisätä FBTCS:n todennäköisyyttä. Vaikka kohtauksen kesto antaa jonkinlaisen käsityksen kohtauksen tyypistä,12,14 kohtaustyypin ja ISI:n välinen yhteys ei kuulu tutkimuksen piiriin, ja se olisi kiinnostavaa jatkotyöskentelyä varten. Tärkeää on, että pitkäaikaisen kohtauksen määritelmä oli potilaskohtainen; kuten kuvasta S2 nähdään, ylempi kvintiili määriteltiin yksittäisen potilaan perusteella. Tässä mielessä suhteellinen metriikka puhuu suoremmin omaa kohtausdynamiikkaansa tuntevien potilaiden kuvaamaa kliinistä havaintoa. Vaikka tämän tutkimuksen ulkopuolellakin, potilaan kohtausten vakavuuden ja kohtausten todellisen keston välisen korrelaation tutkiminen, joka on arvioitu cEEG:llä, olisi kiinnostavaa tulevaa työtä varten. Kliinisten fenotyyppien lisäanalyysi potilailla, joilla oli yhteys ISI:n ja pitkittyneiden kohtausten välillä, ei paljastanut mitään ilmeisiä yhteisiä piirteitä demografisissa tai RNS-järjestelmän ominaisuuksissa, mukaan lukien johdon sijainti tai kohtaustyyppi.

ISI:n ja kohtauksen keston välisen suhteen taustalla olevaa mekanismia ei tunneta, mutta ne voivat liittyäpitkäaikaismuistiepileptisen verkon prosessit.26 Eläimillä ja ihmisillä kohtauksia ei esiinny satunnaisesti; niillä on taipumus klusteroitua ajassa28–31 ja puhjeta syklisissä rytmeissä,18,23,32,33, mikä tarkoittaa, että epileptisellä verkostolla onluontainen muisti23 Yksittäiset kohtaukset ja klusterit on liitetty pitkiin kohtausvapausjaksoihin,34 joiden on ajateltu liittyvän pitkiin postiktaalisen tukahdutuksen kestoon.35 Riittämätön postiktaalinen esto17,36 tai liiallinen kiihtyvyys37 on myös osallisena kohtausten ryhmissä. . Inhiboivan ja kiihottavan tasapainon taustalla olevat mekanismit, jotka ohjaavat kohtausten ajoitusta ja luontaistaverkkomuistioletetaan olevan mahdollinen rooli tässä nähtyssä "kapasitatiivisessa vaikutuksessa". Tarkemmin sanottuna pidempiä kohtausvapausjaksoja muutoin muuttumattomassa verkossa lisääntynyt viritys, joka syrjäyttää hiipuvan eston, voi ajan myötä johtaa verkostoon, joka ylläpitää kohtauksen etenemistä, mikä pidentää seuraavan kohtauksen kestoa.

Tällä tutkimuksella on rajoituksia. RNS-järjestelmä ei ole pelkkä tallennuslaite; pikemminkin se soveltaa sähköistä stimulaatiota vasteena epileptiformisen aktiivisuuden havaitsemiseen. Toistuvan stimulaation vaikutukset ovat edelleen tuntemattomia, mutta pitkäaikaiset neuroplastisuusvaikutukset ovat todennäköisiä.38 Esimerkiksi tutkimushenkilö 6 osoitti kohtausten esiintymistiheyden asteittaista vähenemistä ilman tunnistettavia käyttäytymis- tai farmakologisia toimenpiteitä (kuva S5), mikä mahdollisesti heijastaa kroonisen stimulaation hermomodulatorisia vaikutuksia. . Tämän seurauksena pidempiä ISI:itä esiintyi tämän kohteen myöhemmillä ajanjaksoilla. Korkea ISI-ryhmittely heijastaa siis viime kädessä ajanjaksoa, jolloin koehenkilö saavutti parantuneen kohtausten hallinnan. Parempi kohtausten hallinta voi vaikuttaa tietoihin lisäämällä taipumusta korkeampiin ISI-arvoihin ja lyhyempiin kohtausten kestoihin.

Toinen rajoitus liittyy näiden havaintojen yleistettävyyteen. Tarkemmin sanottuna tässä cEEG:llä tutkittu kohortti edustaa valittua alaryhmää potilaita, joilla on lääketieteellisesti refraktorinen fokaalinen epilepsia. Esimerkiksi potilaat, joilla on primaarisesti yleistynyt epilepsia tai lääketieteellisesti kontrolloitu epilepsia, eivät ole mukana tässä tutkimuksessa, ja siksi ei voida päätellä, missä määrin samanlaista dynamiikkaa esiintyy laajemmassa epilepsiapotilaspopulaatiossa. Muiden kohtausten vakavuuden näkökohtien, kuten potilaan käsityksen, käsittelemiseksi tulevissa tutkimuksissa voitaisiin tarkastella sähköisiä kohtauspäiväkirjoja. On huomattava, että tämän tutkimuksen päälöydös – korkean ISI:n ja pitkäaikaisten kohtausten todennäköisyyden välinen yhteys potilasalalla – ei auta ennustamaan kohtausten ajoitusta. Pikemminkin nämä havainnot täydentävät meneillään olevia ponnisteluja kohtausten esiintymisen ennustamiseksi39,40 tarjoamalla tietoa, joka voi auttaa ennakoimaan muita kohtausdynamiikan ulottuvuuksia.

Lisäksi kohtauksen keston käytöllä kohtauksen vakavuuden vertaamisessa on tärkeitä rajoituksia, joilla on monia objektiivisia ja subjektiivisia tekijöitä, kuten kohtauksen tyyppi, esiintymistiheys, tietoisuuden menetys ja potilaan ja/tai tarkkailijan havainto.2,3,{{ 2}} Tässä sähkögrafista kohtauksen kestoa, objektiivista mittaa, käytetään kohtauksen vakavuuden yhden näkökohdan mittaamiseen. Muita huomioita ovat se mahdollisuus, että potilaat voivat tulla itsetyytyväisemmiksi pidempien kohtausvapauden jaksojen jälkeen, mikä johtaa lääkkeiden noudattamatta jättämiseen tai sitoutumiseen riskialttiisiin käyttäytymismalleihin, jotka voivat laukaista vakavampia kohtauksia. Vaikka keskityimme ISI:ään kohtauksen keston mahdollisena ennustajana, muita mahdollisia ennustajia, joita ei tutkittu, ovat verkon taustalla oleva tila41 ja interiktaalisen toiminnan syklit18, jotka molemmat vaikuttavat kohtausriskiin ja voivat siten vaikuttaa myös kohtausten kestoon.

Koska epilepsian arvaamattomuus vaikuttaa negatiivisesti elämänlaatuun, seuraavan sukupolven kohtausten ennustejärjestelmät voisivat ihanteellisesti arvioida sekä tulevien kohtausten ajoituksen että vakavuuden. Tulevat neurostimulaatiolaitteet, jotka sisältävät tietoa aikaisemmista tapahtumista, voisivat mahdollisesti optimoida kliinisen vasteen tarjoamalla ajallisesti vaihtelevaa, riskeihin perustuvaa hoitoa, joka on räätälöitysisäiset muistiprosessitaivoverkoissa.

VIITTEET

1 Loring DW, Meador KJ, Lee GP. Elämänlaadun määrääviä tekijöitä epilepsiassa. Epilepsiakäyttäytyminen. 2004;5(6):976–80.

2. Baker GA, Smith DF, Jacoby A, Hayes JA, Chadwick DW. Liverpoolin kohtauksen vakavuusasteikko tarkistettiin. Kohtaus. 1998;7(3):201–5.

3. Smith DF, Baker GA, Dewey M, Jacoby A, Chadwick DW. Kohtausten tiheys, potilaan havaitsema kohtausten vakavuus ja vaikean epilepsian psykososiaaliset seuraukset. Epilepsy Res. 1991;9(3):231–41.

4. Schulze-Bonhage A, Khn A. Kohtausten arvaamattomuus ja epilepsian taakka. Julkaisussa: Schelter B, Timmer J, Schulze-Bonhage A, toimittajat. Kohtausten ennustaminen epilepsiassa. Saksa: Wiley-VCH

5. Verlag GmbH & Co. KGaA, 2008; s. 1–10. Karoly PJ, Cook MJ, Maturana M, sairaanhoitaja ES, Payne D, Brinkmann BH, et al. Ennustavat kohtauksen todennäköisyyden syklit. Epilepsia. 2020;61(4):776–86.

6. Cook MJ, Karoly PJ, Freestone DR, Himes D, Leyde K, Berkovic S, et ai. Ihmisen fokaaliset kohtaukset ovat ominaisia ​​populaatioille, joiden kesto ja intervalli on kiinteä. Epilepsia. 2016;57(3):359–68.

7. Donos C, Maliia MD, Dümpelmann M, Schulze-Bonhage A. Kohtauksen alkaminen ennustaa sen tyypin. Epilepsia. 2018;59(3):650–60.

8. Baker GA, Smith DF, Dewey M, Morrow J, Crawford PM, Chadwick DW, et al. Kohtauksen vakavuusasteikon kehittäminen epilepsian tulosmittauksena. Epilepsia Res. 1991;8:245–51.

9. Duncan JS, Sander JWAS. Chalfontin kohtauksen vakavuusasteikko. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991;54:873–6.

10. O'Donoghue MF, Duncan JS, Sander JWAS. Kansallisen sairaalan kohtauksen vakavuusasteikko: Chalfontin kohtauksen vakavuusasteikon jatkokehitys. Epilepsia. 1996;37(6):563–71.

11. Cramer JA, French J. Kohtausten vakavuuden kvantitatiivinen arviointi kliinisissä tutkimuksissa: Kohtauksen komponenttien lähestymistapojen katsaus. Epilepsia. 2001;42(1):119–29.

12. Jenssen S, Gracely EJ, Sperling MR. Kuinka kauan useimmat kohtaukset kestävät? Epilepsian seurantayksikköön tallennettujen kohtausten systemaattinen vertailu. Epilepsia. 2006;47(9):1499–503.

13. Kim D, Cho JW, Lee J et ai Kohtausten kesto määritetty subduraalisten elektrodien tallennuksista aikuisilla potilailla, joilla on vaikea fokaalinen epilepsia. J Epilepsy Res. 2011;1(2):57–64.

14. Afra P, Jouny CC, Bergey GK. Monimutkaisten osittaisten kohtausten kesto: kallonsisäinen EEG-tutkimus. Epilepsia. 2008;49(4):677–84.

15. Theodore WH, Porter RJ, Penry JK. Monimutkaiset osittaiset kohtaukset: kliiniset ominaisuudet ja erotusdiagnoosi. Neurologia. 1983;33(9):1115–21.

16. Chang BL, Leite M, Snowball A, Lieb A, Chabrol E, Walker MC, et ai. Semiologia, klusterointi, jaksollisuus ja kohtausten luonnollinen historia kokeellisessa okcipitaalisen aivokuoren epilepsiamallissa. Dis Model Mech. 2018;11(12):dmm036194.

17. Ferastraoaru V, Schulze-Bonhage A, Lipton RB, et al. Kohtausryhmien lopettaminen liittyy fokaalisten kohtausten kestoon. Epilepsia. 2016;57(6):889–95.

18. Baud MO, Kleen JK, Mirro EA, Andrechak JC, King-Stephens D, Chang EF, et ai. Monipäiväiset rytmit moduloivat kohtausriskiä epilepsiassa. Nat Commun. 2018;9(1):88.

19. Quraishi IH, Mercier MR, Skarpaas TL, Hirsch LJ. Varhaisen havaitsemisnopeuden muutokset aivoihin reagoivasta neurostimulaatiojärjestelmästä ennustavat äskettäin lisättyjen kouristuslääkkeiden tehokkuuden. Epilepsia. 2020;61(1):138–48.

20. Hirsch LJ, Mirro EA, Salanova V, Witt TC, Drees CN, Brown MG, et ai. Mesiaalinen temporaalinen resektio pitkäaikaisen ambulatorisen kallonsisäisen EEG-monitoroinnin jälkeen suoraan aivoihin reagoivalla neurostimulaatiojärjestelmällä. Epilepsia. 2020;61(3):408–20.

21. King-Stephens D, Mirro E, Weber PB, Laxer KD, Van Ness PC, Salanova V, et ai. Mesiaalisen ohimolohkon epilepsian lateralisaatio kroonisella ambulatorisella elektrokortikografialla. Epilepsia. 2015;56(6):959–67.

22. Chan AY, Knowlton RC, Chang EF, Rao VR. Kohtausten paikantaminen kroonisella ambulatorisella elektrokortikografialla. Clin Neurophysiol Pract. 2018; 3:174–6.

23. Karoly PJ, sairaanhoitaja ES, Freestone DR, Ung H, Cook MJ, Boston R. Kohtauspurkaukset ihmisen fokaalisen epilepsian pitkäaikaisissa tallennuksissa. Epilepsia. 2017;58(3):363–72.

24. Gregg NM, Nasseri M, Kremen V, Patterson EE, Sturges BK, Denison TJ et ai. Circadian ja monipäiväiset kohtausten jaksot ja kohtausrypäleet koiran epilepsiassa. Brain Commun. 2020;2(1):fcaa008.

25. Chiang S, Haut SR, Ferastraoaru V, Rao VR, Baud MO, Theodore WH, et al. Kohtausklustereiden määritelmän yksilöiminen ajallisen klusterointianalyysin perusteella. Epilepsy Res. 2020;163:106330.

26. Cook MJ, Varsavsky A, Himes D, Leyde K, Berkovic SF, O'Brien T et al. Epilepsiaaivojen dynamiikka paljastaa pitkiä muistiprosesseja. Etu Neurol. 2014; 5:217.

27. Sunderam S, Osorio I, Frei MG, Watkins JF. Stokastinen mallintaminen ja kokeellisten kohtausten ennustaminen Sprague-Dawley-rotilla. J Clin Neurophysiol. 2001;18(3):275–82.

28. Beggs JM, Plenz D. Neuronaaliset lumivyöryt neokortikaalisissa piireissä. J Neurosci. 2003;23(35):11167–77.

29. Haut SR, Shinnar S, Moshé SL. Kohtausten klusterointi: riskit ja tulokset. Epilepsia. 2005;46(1):146–9.

30. Rose AB, McCabe PH, Gilliam FG, Smith BJ, Boggs JG, Ficker DM, et ai. Kohtausklusterien ja status epilepticuksen esiintyminen sairaalan video-EEG-monitoroinnin aikana. Neurologia. 2003;60(6):975–8.

31. Asadi-Pooya AA, Nei M, Sharan A, Sperling MR. Kohtausklusterit lääkeresistentissä fokaalisessa epilepsiassa. Epilepsia. 2016;57(9):e187–e190.

32. Pitsch J, Becker AJ, Schoch S, Müller JA, de Curtis M, Gnatkovsky V. Spontaanien epileptisten kohtausten vuorokausirytmikko ilmaantuu pilokarpiinin aiheuttaman status epilepticuksen jälkeen. Epilepsia. 2017;58(7):1159–71.

33. Bortel A, Lévesque M, Biagini G, Gotman J, Avoli M. Convulsive status epilepticus kesto in determinant for epileptogenesis and interictal vastuuvapauden muodostuminen rotan limbisessä järjestelmässä. Neurobiol Dis. 2010;40(2):478–89.

34. Lim JA, Moon J, Kim TJ, Jun JS, Park B, Byun JI, et ai. Spontaanien toistuvien kohtausten klusterointi pitkien kohtauksettomien jaksojen välillä: laajennettu video-EEG-seurantatutkimus pilokarpiinihiirimallista. PLoS One. 2018;13(3):e0194552.

35. Payne DE, Karoly PJ, Freestone DR, Boston R, D'Souza W, sairaanhoitaja E, et al. Postiktaalinen suppressio ja kohtausten kesto: potilaskohtainen, pitkäaikainen iEEG-analyysi. Epilepsia. 2018;59(5):1027–36.

36. Osorio I, Frei MG, Sornette D, Milton J. Lääkeresistentit kohtaukset: Itselaukaisukyky, mittakaavattomat ominaisuudet ja ennustettavuus? Eur J Neurosci. 2009;30(8):1554–8.

37. Dudek FE. Epileptogeneesi: uusi käänne virityksen ja eston tasapainossa. Epilepsia Curr. 2009;9(6):174–6.

38. Kokkinos V, Sisterson ND, Wozny TA, Richardson RM. Suljetun kierron aivojen stimulaation neurofysiologisten ominaisuuksien yhdistäminen kohtausten hallintaan fokaalista epilepsiaa sairastavilla potilailla. JAMA Neurol. 2019;76(7):800–8.

39. Kuhlmann L, Lehnertz K, Richardson MP, Schelter B, Zaveri HP. Kohtauksen ennustus – valmiina uuteen aikakauteen. Nat Rev Neurol. 2018;14(10):618–30.

40. Mormann F, Andrzejak RG, Elger CE, Lehnertz K. Kohtauksen ennuste: Pitkä ja mutkainen tie. Aivot. 2007;130(2):314–33.

41. Kramer MA, Cash SS. Epilepsia aivokuoren verkoston häiriönä. Neurotieteilijä. 2012;18(4):360–72.