Estrogeeni ja estrogeenireseptorit munuaissairauksissa, osa 1

ABSTRAKTI

Akuutti munuaisvaurio (AKI) ja krooninen munuaissairaus (CKD) ovat suuri uhka maailmanlaajuiselle terveydelle tällä vuosisadalla. Tutkimukset ovat osoittaneet, että estrogeeni- ja estrogeenireseptoreilla (ER:illä) on tärkeä rooli monissa munuaisten fysiologisissa prosesseissa. Ne ovat esimerkiksi ratkaisevan tärkeitä mitokondrioiden homeostaasin ylläpitämisessä ja endoteliini-1 (ET-1) -järjestelmän moduloinnissa munuaisissa. Estrogeeni osallistuu munuaisten korjaamiseen ja uusiutumiseen reseptoriensa kautta. Estrogeeni osallistuu myös fosforin homeostaasin säätelyyn proksimaalisissa tiehyissä olevien reseptoriensa kautta. ERa-polymorfismit on liitetty useiden munuaissairauksien herkkyyteen ja tuloksiin. Tämän seurauksena muuttuneet tai epäsäännölliset estrogeenin/ER:n signaalireitit voivat myötävaikuttaa useisiin munuaissairauksiin, mukaan lukien eri syiden aiheuttama AKI, diabeettinen munuaissairaus (DKD), lupus nefriitti (LN), IgA-nefropatia (IgAN), CKD-komplikaatiot. jne. Kokeelliset ja kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että estrogeenin/ER:n signaalireittien kohdistamisella voi olla suojaavia vaikutuksia tiettyjä munuaissairauksia vastaan. Kuitenkin, monia ratkaisemattomia ongelmia on edelleen tiedossa estrogeenin ja ER:n rooleista erilaisissa munuaissairauksissa. Lisätutkimusta tarvitaan tämän alueen valaisemiseksi ja munuaissairauksien reittispesifisten hoitojen löytämisen mahdollistamiseksi.

ARTIKKELI HISTORIA

Vastaanotettu 18.12.2020 Tarkistettu 3.3.2021 Hyväksytty 6.3.2021

AVAINSANAT

estrogeeni; estrogeenireseptorit (ER:t); munuaissairaudet; akuutti munuaisvaurio (AKI); krooninen munuaissairaus (CKD)

Johdanto

Vaikka estrogeenia pidetään klassisesti lisääntymishormonina nisäkäslajeissa, sillä on myös tärkeä rooli monissa muissa fysiologisissa prosesseissa (esim. solujen kasvussa, kehityksessä ja erilaistumisessa, lipidien ja glukoosin homeostaasissa, munuaisten endokriinisessä toiminnassa, immuunitoiminnassa jne.) 1–5]. Estrogeenin vaikutuksia fysiologisissa ja patofysiologisissa olosuhteissa välittävät kaksi erilaista rakenteellista reseptoriluokkaa, nimittäin estrogeenireseptori (ER) a/b ja G-proteiiniin kytketty estrogeenireseptori (GPER) [6]. Estrogeeni ja sen reseptorit ovat osallisena erilaisten sairauksien, mukaan lukien syövän, osteoporoosin, endometrioosin, hermostoa rappeuttavien sairauksien sekä sydän- ja verisuonisairauksien, aineenvaihdunta- ja autoimmuunisairauksien kehittymiseen ja etenemiseen [7–12].

Akuutti munuaisvaurio (AKI) ja krooninen munuaissairaus (CKD) muodostavat huomattavia uhkia maailmanlaajuiselle terveydelle. AKI:n ja CKD:n keskinäinen riippuvuus lisää kliinistä kuvaa entisestään [13]. Viimeaikaiset kokeelliset ja kliiniset tutkimukset ovat ehdottaneet, että estrogeenilla ja ER:illä on patofysiologisia rooleja munuaissairauksissa, mukaan lukien AKI, diabeettinen munuaissairaus, lupus nefriitti, IgA-nefropatia, CKD:n komplikaatiot jne. Tässä katsauksessa tarkastellaan pääasiassa estrogeenin ja sen reseptorien roolia tietyissä sairauksissa. munuaisten sairaudet. Keskustelemme myös ER:iden rakenteista, toiminnoista, mekanismeista ja modulaatiosta, jotka tarjoavat perustan mahdollisille terapeuttisille interventioille.

Asiaankuuluvien tutkimusten mukaan cistanche on perinteinen kiinalainen yrtti, jota on käytetty vuosisatojen ajan erilaisten sairauksien hoitoon. Sillä on tieteellisesti todistettu olevan anti-inflammatorisia, ikääntymistä estäviä ja antioksidanttisia ominaisuuksia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että cistanche on hyödyllinen potilaille, jotka kärsivät munuaissairaudesta. Cistanchen aktiivisten aineiden tiedetään vähentävän tulehdusta, parantavan munuaisten toimintaa ja palauttavan heikentyneet munuaissolut. Siten cistanchen integroiminen munuaissairauden hoitosuunnitelmaan voi tarjota potilaille suuria etuja tilansa hallinnassa. Cistanche auttaa vähentämään proteinuriaa, alentaa BUN- ja kreatiniinitasoja ja vähentää munuaisvaurioiden riskiä. Lisäksi cistanche auttaa myös alentamaan kolesteroli- ja triglyseriditasoja, jotka voivat olla vaarallisia potilaille, jotka kärsivät munuaissairaudesta.

Cistanchen antioksidanttiset ja ikääntymistä estävät ominaisuudet auttavat suojaamaan munuaisia ​​hapettumiselta ja vapaiden radikaalien aiheuttamilta vaurioilta. Tämäparantaa munuaisten terveyttäja vähentää komplikaatioiden kehittymisen riskiä.Cistancheauttaa myös vahvistamaan immuunijärjestelmää, mikä on välttämätöntä munuaisinfektioiden torjunnassa ja munuaisten terveyden edistämisessä. Yhdistämällä perinteinen kiinalainen kasviperäinen lääketiede ja moderni länsimainen lääketiede, ne, jotka kärsivätmunuaissairausvoi olla kattavampi lähestymistapa sairauden hoitoon ja elämänlaadun parantamiseen. Cistanchea tulee käyttää osana hoitosuunnitelmaa, mutta sitä ei saa käyttää vaihtoehtona tavanomaisille lääketieteellisille hoidoille.

Napsauta Mistä voin ostaa Cistanchea munuaistautia varten

Kysy lisää:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

ER:iden rakenteet ja toiminnot

Tumareseptoriperheen jäseninä ER:itä löytyy pääasiassa tumasta, mutta myös sytoplasmasta ja mitokondrioista [14]. Klassinen ER-alaperhe koostuu pääasiassa ERa:sta ja ERb:stä [15]. Molemmat koostuvat kuudesta toiminnallisesta alueesta A–F. NH2-terminaalinen A/B-domeeni sisältää ligandista riippumattoman transaktivaatiofunktion-1 (AF-1). On huomionarvoista, että AF-1:n transaktivaatioteho vaihtelee ligandi-, solutyyppi- ja promoottorispesifisellä tavalla [3]. C-domeeni (DNA:ta sitova domeeni) sitoutuu DNA-motiiveihin, joita kutsutaan estrogeenivasteelementeiksi (ERE:t). Sillä on myös vähäisessä määrin osa ER-dimerisaation stabiilisuutta [3]. D-domeeni on sarana-alue C- ja E-domeenien välillä. Se osallistuu ER:n konformaatiomuutoksiin, vuorovaikutukseen muiden transkriptiotekijöiden kanssa, tuman translokaatiossa ja translaation jälkeisissä modifikaatioissa [16–18]. E-domeeni tunnistetaan ligandia sitovaksi domeeniksi (LBD) ja reseptorin pääasialliseksi dimerisaatiorajapinnaksi, joka sisältää ligandista riippuvan aktivointifunktion AF-2 [19,20]. F-domeeni on vähiten konservoitunut alue, jolla on suuri vaihtelu, ja monet tumareseptorit eivät sisällä tällaista aluetta [3]. ERa:lla ja ERb:llä on korkea säilyvyysaste C- ja E-domeeneissaan, kun taas muut domeenit ovat erilaisia ​​[21]. AF1:n ja AF2:n synergistinen vaikutus vaaditaan molempien reseptoreiden välittämässä transkription säätelyssä [22,23]. On kuitenkin edelleen epäselvää, kuinka ligandit säätelevät yhdessä AF-1- ja AF-2-aktiviteetteja. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että AF-2 sisältää AF-1-vaimennustoimintoelementin ja että AF-1 on säädelty AF-2-riippuvaisella tavalla [24,25].

ERa

Ihmisillä ERa:ta koodaa geeni ESR1, joka sijaitsee kromosomissa 6, lokuksessa 6q25.1 [26]. ERa ilmentyy ensisijaisesti sukupuolielimissä (rinnat, kohtu ja munasarjat, kivekset, lisäkives, eturauhasen strooma), luussa, maksassa, rasvakudoksessa, sydämessä ja keskushermostossa (CNS) [27,28]. Klassinen täyspitkä 67 kDa:n ERa sisältää DNA:ta sitovan domeenin, ligandia sitovan domeenin ja kaksi transkription aktivointitoimintoa (AF-1 ja AF-2) [3]. Lisäksi on tunnistettu kaksi lyhyempää isoformia (46 kDa ERa46 ja 36 kDa ERa36). ERa46:lta puuttuu N-terminaalinen alue, joka sisältää AF-1, kun taas ERa36:lta puuttuu sekä AF-1 että AF-2 ja se koodaa ainutlaatuista 29 aminohapon sekvenssiä [29,30].

ERa:n toiminnallinen rooli havaittiin ensimmäisen kerran kliinisessä tilanteessa, jossa ERa-geenin mutaation omaavalle miehelle kehittyi ennenaikainen ja vaikea metabolinen oireyhtymä [31]. Nyt tiedetään, että ERa on energian homeostaasin ja glukoosiaineenvaihdunnan avainsäätelijä ja että ERa-reitti saattaa olla mahdollinen terapeuttinen kohde insuliiniresistenssin, tyypin 2 diabeteksen ja alkoholittomien rasvamaksasairauksien ehkäisyssä tai hoidossa [16 ,32]. Toisaalta ERa liittyy useisiin syöpiin ja etäpesäkkeisiin, mukaan lukien rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä, keuhkosyöpä ja eturauhassyöpä [33–36].

ERb

Ihmisillä ERb:tä koodaa ESR2-geeni, joka sijaitsee kromosomissa 14 (14q23–24), ja sillä on viisi isoformia (ERb1-5) [37]. Nämä viisi isoformia ovat olemassa viimeisen koodaavan eksonin (eksoni 8) vaihtoehtoisen silmukoinnin seurauksena. On huomionarvoista, että ERb1 on ainoa täysin toimiva isoformi natiivin LBD:n kanssa ja että muilla isoformeilla ei ole synnynnäistä aktiivisuutta homodimeerisissä muodoissaan, mutta ne voivat heterodimeroitua ERb1:n kanssa ja tehostaa ERb1--indusoitua transaktivaatiota ligandiriippuvaisessa. tavalla [38,39]. ERb:llä ja sen isoformeilla on laajempi kudosjakauma kuin ERa:lla ja ne ilmentyvät ensisijaisesti alkion kehityksen aikana sekä eturauhasen epiteelissä, virtsarakossa, munasarjoissa, paksusuolessa, keuhkoissa, rasvakudoksessa, immuunijärjestelmässä, sydän- ja verisuonijärjestelmässä ja keskushermostossa [27,40,41] .

Kuten ERa, ERb osallistuu solujen erilaistumiseen, mitokondrioiden bioenergetiikkaan, lipidi- ja glukoosiaineenvaihduntaan, energiankulutukseen jne. [42–44]. ERb:n uskotaan yleisesti olevan kasvainsuppressorigeeni, ja sen ilmentyminen on säädellyt eri syövissä [45–47]. Tietoisuus lisääntyy siitä, että ERb-signalointireittien valikoiva kohdentaminen saattaa olla hyödyllistä useiden tulehdus- ja proliferatiivisten sairauksien hoidossa [48,49]. Tutkimukset tukevat ajatusta, että ERb-agonisteja voidaan kohtuudella käyttää hormonikorvaushoidossa, varhaisen vaiheen eturauhas- ja paksusuolensyövissä, immuunijärjestelmän suppressiossa ilman kielteisiä vaikutuksia luuhun ja hermosolujen suojaukseen [50].

GPER

Viime vuosikymmeninä tehdyt tutkimukset ovat ehdottaneet, että klassisten steroidireseptorien ERa ja ERb lisäksi G-proteiiniin kytketty estrogeenireseptori (GPER, aiemmin tunnettu nimellä GPR30) välittää estrogeenin vaikutusta nopeaan signaalireittiin [51–53] . G-proteiinikytketyn reseptorisuperperheen jäsenenä GPER sijaitsee pääasiassa solunsisäisten kalvojen sisällä useimmissa solutyypeissä [54]. Se ilmentyy laajalti lukuisissa kudoksissa ja elimissä, mukaan lukien verisuonet, luustolihakset, aivot, sydän, munuaiset, haima ja lisääntymiselimet [55,56]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että GPER osallistuu moniin fysiologisiin vasteisiin, mukaan lukien verisuonten toonisuuden ja verenpaineen ylläpito, lisääntyminen, lipidi- ja glukoosiaineenvaihdunta, immuuni- ja tulehdusvasteet jne. [57–60]. Esimerkiksi hiirillä, joilta puuttui GPER, esiintyi metabolisia oireyhtymiä, kuten liikalihavuutta, heikentynyttä glukoositoleranssia tai dyslipidemiaa [59, 61]. GPER:n farmakologinen modulaatio voisi edistää haiman solujen selviytymistä ja parantaa glukoosinsietokykyä [62,63]. GPER:n vaikutukset välittyvät useiden signalointireittien kautta, mukaan lukien adenylyylisyklaasin (AC)/proteiinikinaasi A:n (PKA), epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR), PI3-kinaasien sekä solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasin (ERK) aktivaatio. polut ja G-proteiiniin kytketyt reitit [64].

Estrogeenin vaikutusmekanismit

Estrogeenin vaikutusmekanismit luokitellaan klassisiin (genomiseen) ja nopeaan (ei-genomiseen). Klassisessa reitissä estrogeeni sitoutuu sytoplasman ER:ihin, mikä johtaa ER:n dimerisoitumiseen ja translokaatioon tumaan, jossa estrogeeni-ER-kompleksi on vuorovaikutuksessa kohdegeenien ERE-sekvenssien kanssa [16]. Tämä prosessi tapahtuu tyypillisesti tunneissa [65]. Viime vuosikymmeninä on kuitenkin raportoitu estrogeenin nopeista tai "ei-genomisista" vaikutuksista (jota kutsutaan myös ei-ydin- tai kalvon käynnistämäksi steroidisignaaliksi) [66]. Tämä tapahtuu plasmakalvossa tai sen vieressä sijaitsevan ER:n kautta tai muiden ei-ER-plasmakalvoon liittyvien estrogeenia sitovien proteiinien kautta, mikä kestää yleensä sekunteja tai minuutteja [67]. GPER on tunnistettu yhdeksi tärkeimmistä estrogeeniherkistä reseptoreista, jotka vastaavat estrogeenin nopeasta ei-genomisesta vaikutuksesta [68]. Klassiset (genomiset) ja ei-genomiset estrogeenin signalointireitit on kuvattu kuvassa 1 [22,69].

ER:iden modulointi

Selektiiviset estrogeenireseptorimodulaattorit (SERM) ovat antiestrogeenejä, jotka on suunniteltu kilpailemaan estrogeenin kanssa ja moduloimaan ER-aktiivisuutta kudosspesifisellä tavalla [70,71]. Esimerkiksi tamoksifeenilla voi olla antagonistista vaikutusta rintarauhaskudokseen, kun taas sillä voi olla agonistisia vaikutuksia muihin kudoksiin, kuten kohtuun, luuhun ja sydämeen [72]. Raloksifeeni toimii estrogeeniagonistina luussa ja estrogeeniantagonistina kohdun ja rintojen kudoksissa [73]. Samalla tavalla batsedoksifeeni toimii puhtaana antagonistina rinnassa ja agonistina luussa [74]. Koska ER:t ovat tuman transkriptiotekijöitä, jotka osallistuvat useiden ihmisten fysiologisten ja patologisten prosessien säätelyyn, reseptorien moduloiminen joko SERM:illä tai agonisteilla/antagonisteilla saattaa olla hyödyllistä erilaisten sairauksien ehkäisyssä ja hoidossa [27].

Estrogeeni ja ER:t munuaissairauksissa

Akuutti munuaisvaurio (AKI)

Sukupuolierot AKI-epidemiologiassa

AKI:n ilmaantuvuus on kasvanut tasaisesti erityisesti iäkkäillä sairaalahoidossa olevilla potilailla [75]. Epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että AKI-potilaiden kuolleisuusaste sairaalaympäristöissä (mukaan lukien tehohoitoyksiköt) vaihteli 17,5 prosentista 64,7 prosenttiin [75,76]. AKI:lle on laaja kliininen oireyhtymä, joka kattaa eri etiologiat, ja sille on ominaista glomerulusfiltraationopeuden äkillinen lasku, johon liittyy korkea sairastuvuus ja kuolleisuus [77]. Eri etiologiat sisältävät prerenaalinen atsotemia, akuutti tubulusnekroosi, akuutti glomerulaarinen/interstitiaalinen nefriitti, akuutit vaskuliittiset munuaissairaudet, akuutti munuaisten jälkeinen obstruktiivinen nefropatia ja sekamuodot [78].

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että sukupuolten väliset erot saattavat vaikuttaa herkkyyteen, etenemiseen ja terapeuttiseen vasteeseen AKI:lle [79–81] ja että naissukupuolella saattaa olla suojaava vaikutus AKI:n kehittymiseen [79,82]. Vaikka äskettäin tehty retrospektiivinen kohorttitutkimus AKI:sta, joka vaikeutti akuuttia sydäninfarktiin liittyvää kardiogeenista shokkia, ehdotti, että naissukupuoli liittyi itsenäisesti korkeampaan sairaalakuolleisuuteen, siinä mainittiin, että AKI:tä sairastavat naiset olivat vanhempia (74 ± 12 vuotta), mikä korosti estrogeenin mahdollinen rooli AKI:ssa [83]. Toinen mielenkiintoinen ilmiö on, että naisiin verrattuna miehillä oli pienempi mitokondrioiden hengityskapasiteetti ja huono antioksidanttinen puolustusjärjestelmä, ja niissä oli hajanaisia ​​ja pienempiä mitokondrioita [84,85]. Ottaen huomioon, että häiriintyneellä mitokondrioiden homeostaasilla on merkittävä rooli AKI:n [86] patogeneesissä, tämä saattaa osittain selittää AKI:n sukupuolierot. Sukupuolidimorfia havaittiin myös eläinkokeissa, joissa uroshiirillä/rotilla esiintyi vakavampia AKI-ilmiöitä kuin niiden naaraspuolisilla vastineilla eri mekanismien kautta [87–91].

Hiljaisen pariutumisen tyyppisen tietoregulaattorin 2 homologin 1 (SIRT1) roolia estrogeenin renoprotektiivisten vaikutusten välittämisessä AKI:lle on tarkasteltu viime aikoina systemaattisesti [92]. Kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että SIRT1:llä on suojaava vaikutus AKI:tä vastaan ​​säätelemällä oksidatiivista stressiä, mitokondrioiden biogeneesiä, energia-aineenvaihduntaa, tulehdusta ja apoptoosia [93–97]. Toiminnallista vuorovaikutusta estrogeenin/ER:n ja SIRT1:n välillä on tutkittu erilaisissa sairausmalleissa. Estrogeenilla on suojaavia vaikutuksia tulehduksia ja mitokondrioiden toimintahäiriöitä vastaan ​​ERa/SIRT1-reitin kautta [98,99]. SIRT1 toimii ERa-koaktivaattorina ja tarvitaan ERa-signalointireittien modulointiin [100]. Tässä suhteessa ehdotetaan, että estrogeeni SIRT1:n kautta voisi suojata AKI:lta [92].

Estrogeeni ja ER:t AKI-asetuksissa

Munuaisiskemia-reperfuusiovaurio (IRI). Munuaisten IRI:lle on ominaista tilapäinen puute ja sitä seuraava veren ja hapen toimituksen palautuminen munuaisiin, mikä käynnistää haitallisten soluvasteiden sarjan, joka johtaa ROS:n muodostumiseen, tulehdukseen ja tubulussolukuolemaan, mikä johtaa AKI:hen [101,102]. Munuaisten IRI on yksi AKI:n tärkeimmistä syistä, ja sitä esiintyy usein munuaisensiirron, leikkauksen jälkeisen hypotension, traumaattisen verenvuodon, sydän- ja verisuonikirurgian, sydänpysähdyksen ja sydän- ja keuhkoelvytyksen yhteydessä [103–108].

Kliinisissä tutkimuksissa sukupuolen ja munuaissiirteen tuloksista on saatu ristiriitaisia ​​tuloksia. Vaikka jotkin kliiniset havainnot viittaavat siihen, että naispuolisilla vastaanottajilla oli yleensä parempi siirteen toiminta ja eloonjääminen kuin miehillä, toiset osoittivat, että siirteen epäonnistumisen riski vaihteli iän ja luovuttajan sukupuolen mukaan luokiteltuilla naisilla [109–112]. Vaikka sukupuolten välisen eron vaikutus IRI:n herkkyyteen ja patogeneesiin siirretyssä munuaisessa on vähemmän todettu ihmisillä, suurin osa kokeellisista tutkimuksista osoittaa, että naisilla oli parempi munuaisensiirtotulos kuin miehillä lisääntyneen IRI-toleranssin vuoksi [113]. Nämä sukupuoleen liittyvät erot IRI:n aiheuttamassa AKI:ssa saattavat johtua munuaisten sympaattisen hermoston lamaantumisesta endogeenisen estrogeenin vaikutuksesta ja sitä seuranneesta alentuneesta alueellisesta tai adrenaliinitasosta [89,114,115]. Kuten odotettiin, estrogeenin lisäys ennen IRI:n induktiota suojasi munuaisten toimintaa naarashiirillä ja steriloiduilla uroksilla. Tutkimukset paljastivat myös, että estrogeenin antaminen sydämenpysähdyksen ja elvyttämisen jälkeen paransi AKI:ta sekä uros- että naarashiirillä [116,117]. Sitä vastoin testosteroni lisää munuaisten herkkyyttä IRI:lle estämällä typpioksidisyntaasien (NO) aktivoitumista ja Akt-signalointia [118]. Erityisesti munuaisten IRI paheni naaraspuolisilla ERa-poistohiirillä [113].

Estrogeenin ja ER:iden roolit IRI-indusoidun AKI:n signalointimekanismeissa on raportoitu. Estrogeeni heikensi munuaisten IRI:tä aktivoimalla peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptorin c (PPARc), tumareseptorin, jolla on tärkeä rooli munuaisten metabolisen homeostaasin ylläpitämisessä [119–121]. Munuaisten endoteliinin-1 (ET-1), jolla on ratkaiseva rooli AKI:n alkamisessa ja sitä seuranneessa siirtymisessä krooniseen munuaistautiin kahden reseptorinsa ETA:n ja ETB:n kautta, ylituotanto tukahdutettiin estrogeenin antamisella. rotilla, jotka on altistettu IRI:lle [122–125]. Tämä vaikutus oli luultavasti munuaisten ERb:n ja GPER1:n välittämä [126,127]. Estrogeeni vähensi myös tulehdusta ja kiihdytti vaurioituneiden tubulussolujen regeneraatiota urosrotilla IRI-indusoidun AKI:n jälkeen [128]. IRI:n uni-nefrektomoidussa rotan mallissa estrogeenin renoprotektiivista vaikutusta välitti PI3K/Akt-reitin aktivaatio, jota seurasi lisääntynyt endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) fosforylaatio sairastuneissa munuaisissa [129]. Toinen mekanismi voisi olla estrogeenivälitteinen antagonismi N-metyyli-D-aspartaattireseptoreihin (NMDAR), jotka ilmentyivät nefroneissa [130]. GPER1:n aktivaatio suojasi myös munuaista IRI:ltä tehostamalla munuaiskerästen endoteelin estetoimintoa ja säätelemällä NO-pitoisuutta munuaisvaltimon sileiden lihasten ja endoteelisoluissa [131,132]. Munuaisten Naþ/Kþ-ATPaasi on hyvin tunnettu energiasta riippuvainen natriumpumppu, joka auttaa ylläpitämään elektrolyytti- ja nestetasapainoa manipuloimalla tiettyjen liuenneiden aineiden kuljetusta [133,134]. Munuaisten IRI:n olosuhteissa Naþ/Kþ-ATPaasin heikentynyt aktiivisuus vaikutti epänormaaliin hydroelektrolyyttitilaan [135,136]. Sukupuoliero tämän entsyymin muutoksissa havaittiin munuaisten IRI:n jälkeen, mikä suosi estrogeenin suojaavaa roolia Naþ/Kþ-ATPaasin stabiilisuudessa ja modulaatiossa erilaisten munuaisvaurioiden yhteydessä [137,138].

Yhdessä nämä tulokset osoittavat, että IRI-indusoidussa AKI:ssa on sukupuolidimorfismi. Tätä näkökohtaa koskevien kliinisten havaintojen ja kokeellisten tulosten välinen ero on kuitenkin vielä tutkimatta. Estrogeenilla ja ER:illä saattaa olla potentiaalisia terapeuttisia vaikutuksia munuaisten IRI:n hoidossa, mutta viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että eksogeenisen estrogeenin renoprotektiivinen vaikutus tulee ilmeiseksi vain, kun niitä annetaan fysiologisen tason yläpuolella [139]. On myös epäilty, voisiko estrogeeni pysäyttää munuaisten IRI:n (eli myöhemmän munuaisfibroosin) seuraukset. Siksi olemassa olevista eläinkokeista saatujen estrogeenin ja sen analogien terapeuttista vaikutusta on tulkittava varoen, kun niitä käytetään ihmispotilaille.

Septinen AKI.Sepsiksen aiheuttama AKI on yleisin AKI:n aiheuttaja tehohoidossa (ICU), ja se aiheuttaa lähes puolet kaikista AKI-tapahtumista, mikä liittyy lisääntyneeseen kuolleisuuteen ja sairastuvuuteen [106 140]. Monikeskustutkimus, johon sisältyi 1177 teho-osastolla olevaa sepsispotilasta 24 Euroopan maassa, raportoi 51,2 prosentin AKI:n ilmaantuvuuden ja 41,2 prosentin kuolleisuuden [141]. Monikeskusta koskeva retrospektiivinen tutkimus [146,148]. Kiinalaiset sairaalahoidossa olevat aikuiset havaitsivat AKI:n 47,1 prosentissa sepsistapauksista [142].

Estrogeenin roolia septisessä AKI:ssa koskevilla tutkimuksilla on ristiriitaisia ​​tuloksia. Feng et ai. havaitsivat, että seerumin estrogeenitasot korreloivat munuaisten vajaatoiminnan vaikeusasteen kanssa ja että kohonneet estrogeenitasot ennustivat vasta alkaneen AKI:n kehittymisen kuukauden sisällä [143]. Äskettäinen posthoc-analyysi sepsispotilaista satunnaistetussa arvioinnissa normaalin ja lisätyn tason munuaiskorvaushoitoa (RENAL) -tutkimuksesta viittasi siihen, että naissukupuoli liittyi parantuneeseen eloonjäämiseen septisilla potilailla, joilla oli vaikea AKI [82]. Trentzsch et ai. havaitsivat, että naispotilailla oli vähemmän sepsis- ja munuaisten vajaatoimintaa kuin miehillä traumaattisen vamman ja verenvuotosokin jälkeen [144]. Eläintutkimukset osoittivat myös, että estrogeenilla ja sen selektiivisellä modulaattorilla raloksifeenilla oli suojaavia vaikutuksia munuaisten toimintaan rotilla, joilta oli poistettu munasarjat ja joilla oli sepsis autofagian aktivoitumisen kautta [145,146]. Useat prekliiniset tutkimukset osoittivat, että ER:iden (pääasiassa ERa:n ja ERb:n) aktivaatio voisi säädellä tulehdusvasteita ja kontrolloida sepsiksen aiheuttamaa monielimen toimintahäiriötä [147–149].

Tarkat mekanismit, jotka vastaavat estrogeenin ja ER:iden rooleista septisessä AKI:ssa, ovat vielä selvittämättä. Lisätutkimuksia tarvitaan estrogeenin ja ER:iden mahdollisten osien paljastamiseksi septisen AKI:n sukupuolierojen välittämisessä. Vaikka suurin osa kokeellisista tutkimuksista on osoittanut estrogeenin ja ER-agonistien terveelliset vaikutukset sepsiksen aiheuttaman usean elimen vajaatoiminnan, mukaan lukien AKI, lopputulokseen, kliinisissä tutkimuksissa ei ole päästy yksimielisyyteen tässä suhteessa. Penkin ja sängyn välissä oleva rako saa meidät ottamaan huomioon erilaiset kliiniset tutkimuskäytännöt. Esimerkiksi potilaan hormonaalinen tila tai estrogeenitaso sepsiksen aikana voi vaikuttaa kliiniseen lopputulokseen [150,151]. Tutkimuksia, jotka antavat tietoa hormonaalisesta tilasta (oraaliset ehkäisyvalmisteet, kuukautiskierto ja hormonikorvaushoito) potilaiden rekisteröinnin yhteydessä, suositellaan. On tärkeää huomata, että munuaiset ovat vain yksi monista sepsikseen osallistuvista elimistä ja että estrogeenin kokonaisvaikutuksia muihin elimiin tai järjestelmiin on käsiteltävä. Lisäksi nesteen elvytys ja antibiootit ovat edelleen sepsispotilaiden hoidon peruskeinoja, ja siksi estrogeeniin liittyviä hoitoja voidaan kehittää yksittäisen potilaan edun mukaisesti.

Huumeiden aiheuttama AKI.Lääkkeiden aiheuttama AKI muodostaa 0,7 prosentista 26 prosenttiin AKI-tapauksista sairaalapotilaiden keskuudessa [152–154]. Erilaiset lääkkeet, jotka metaboloituvat munuaisissa ja poistuvat glomerulussuodatuksen ja/tai tubuluserityksen kautta, voivat indusoida AKI:ta useista eri mekanismeista [155]. Proksimaalisissa tubuluksissa aminoglykosidien apikaalinen kuljetus ja sisplatiinin basolateraalinen kuljetus lisäävät AKI:n riskiä [156]. Akuutti interstitiaalinen nefriitti on toinen lääkkeiden aiheuttaman AKI:n muoto, joka tyypillisesti kehittyy allergisen reaktion aiheuttavista lääkkeistä (esim. antibiootit, protonipumpun estäjät, ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet jne.) [157–159].

Tutkimukset, jotka koskevat sukupuolieroja herkkyydessä huumeiden aiheuttamalle AKI:lle, ovat ristiriitaisia ​​tuloksia. Jotkut ehdottivat, että naiset olivat alttiita aminoglykosidin ja sisplatiinin aiheuttamalle munuaistoksiselle vaikutukselle, kun taas toiset eivät löytäneet tällaisia ​​sukupuolten välisiä eroja [160–162]. Ainakin lääkkeiden aiheuttaman akuutin interstitiaalisen nefriitin alalla epidemiologiset ominaisuudet osoittivat naisten hallitsevan [159,163]. Tämä saattaa johtua sukupuolten välisistä eroista lääkekuljettajien ilmentymisessä proksimaalisissa munuaistiehyissä [164]. Kuitenkin kysymys sukupuolten välisistä eroista herkkyydessä nefrotoksiineille on paljon vivahteikas. Sukupuolella ei ole vaikutusta joidenkin tärkeiden lääkekuljettajien proteiinitasoihin ihmisen munuaisnäytteissä, kuten nestekromatografia-tandemmassaspektrometriaan perustuva kohdennettu proteomiikka paljastaa [165,166]. Toisaalta sukupuolierot tiettyjen lääkkeiden metaboliasta vastaavien munuaisgeenien ilmentymisessä on vahvistettu kokeellisissa tutkimuksissa [164,167]. Esimerkiksi naaraat pystyivät paremmin käsittelemään elohopeakloridin aiheuttamaa tubulusvauriota, koska heidän vastaavasti lisääntynyt munuaisekspressio orgaanisen anionin kuljettaja 1/3 (OAT1/3) ja monilääkeresistenssiin liittyvä proteiini 2, mikä johtaa korkeampaan elohopean erittymiseen ja pienempään todennäköisyyteen AKI [168]. Sukupuolihormoneista riippuvainen OAT2:n ilmentymismalli havaittiin myös hiiren ja rotan munuaisissa (eli estrogeeni ja progesteroni saattoivat lisätä OAT2:ta) [169].

Estrogeenin ja ER:iden roolia lääkkeiden aiheuttamassa AKI:ssa on tutkittu. Prekliiniset tutkimukset osoittivat, että nuorilla naisilla oli vähentynyt herkkyys sisplatiinin aiheuttamalle AKI:lle, mikä korosti estrogeenin mahdollista roolia [154,170,171]. Lisäksi estrogeenilla ja GPER1-agonistilla G-1 oli suojaavia vaikutuksia metotreksaatin indusoimaa ihmisen tubulusepiteelisoluvauriota vastaan ​​[172]. Raskasmetallien aiheuttaman AKI:n rottamallissa tamoksifeeni esti elohopean aiheuttaman toksisuuden mitokondrioiden energiariippuvaisiin toimintoihin munuaisissa [173]. Sitä vastoin fulvestrantti, ERa:n alasäätäjä, pahensi munuaisvaurioita rotilla, joilla oli gentamysiinin aiheuttama AKI [174,175]. Lisätutkimukset ovat perusteltuja estrogeenin ja ER:iden roolin määrittämiseksi lääkkeiden aiheuttamassa AKI:ssa.

On tunnettua, että munuaistiehyet ovat hyvin herkkiä erilaisille loukkauksille, mukaan lukien useille yleisesti käytetyille lääkkeille [176]. Munuaisten eri osien tai alueiden välillä on kuitenkin selviä eroja koskien haavoittuvuutta tietyille lääkkeille. Vielä ei tiedetä, tarjoavatko estrogeeni tai ER:t kattavan suojan munuaisissa. Lisäksi lääkkeiden aiheuttamaan nefropatiaan voi liittyä myös muita elinhäiriöitä, kuten maksatoksisuus ja trombosytopenia [177,178]. Näiden rinnakkaissairauksien hallinta on siksi yhtä tärkeää. Lääkärillä tulee olla korkea epäilys lääkkeiden aiheuttamaan AKI:hen liittyvistä riskitekijöistä, koska potilaiden taustalla olevat terveydentilat voivat vaikuttaa suuresti kliiniseen lopputulokseen. Riskitekijöiden korjaamista ja perussairauksien hoitoa tulee korostaa.

Krooninen munuaissairaus (CKD)

Sukupuolten väliset erot CKD-epidemiologiassa

Vuoden 2017 KDIGO-ohjeiden mukaan CKD määritellään munuaisten rakenteen tai toiminnan poikkeavuuksiksi, jotka ovat jatkuneet yli 3 kuukautta ja joilla on terveysvaikutuksia [179]. CKD:n tärkeimpiä syitä ovat diabeettinen nefropatia, IgA-nefropatia, lupusnefriitti ja kalvonefropatia [180,181].

Epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että naisten munuaisten toiminta heikkeni hitaammin kuin miehillä, mikä johtui mahdollisesti estrogeenin suojaavasta vaikutuksesta tai testosteronin vahingollisesta vaikutuksesta [182,183]. Tutkimukset osoittivat myös, että premenopausaalisilla naisilla (erityisesti alle 45-vuotiailla), joille tehtiin molemminpuolinen munanpoistoleikkaus, oli suurempi riski saada krooninen munuaistauti [184], mikä korostaa estrogeenin renoprotektiivista vaikutusta [185,186]. Toisaalta CKD itsessään liittyy hypotalamuksen, aivolisäkkeen ja munasarjojen toimintahäiriöön, mikä johtaa vaihdevuosien aikaisempaan alkamiseen ureemisilla naisilla [187]. Estrogeenipohjainen hormonikorvaushoito näyttää parantavan munuaisten vajaatoimintaa ja hidastavan CKD:n etenemistä postmenopausaalisilla potilailla, mikä saattaa osittain johtua lisääntyneestä munuaisten NO-tuotannosta ja vähentyneestä oksidatiivisesta stressistä [188–190]. Samoin eläintutkimukset osoittivat myös, että munuaissairauden eteneminen oli hitaampaa naisilla.

Estrogeeni ja ER:t CKD-asetuksissa

Diabeettinen munuaissairaus (DKD). Diabetes mellituksen tärkeimpänä mikrovaskulaarisena komplikaationa DKD on yleisin loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) syy kehittyneissä maissa. DKD:llä on vakavia yksilöllisiä ja yhteiskunnallisia seurauksia sen korkean sairastuvuuden, kuolleisuuden ja terveydenhuoltokustannusten vuoksi [191]. Kliiniset tutkimukset sukupuolikohtaisista eroista DKD:n esiintyvyyden ja etenemisen suhteen ovat epäjohdonmukaisia. Jotkut tutkimukset raportoivat DKD:n ja sitä seuranneen ESRD:n suuremman ilmaantuvuuden miespopulaatiossa, kun taas toiset viittaavat naisten vallitsevaan määrään tai ei tällaisia ​​eroja [192–194]. Erilaiset tutkimusprotokollat ​​(esim. ikä, rotu, diabeteksen tyypit jne.) ja hämmentävät tekijät saattavat selittää tämän epäselvän yhteyden sukupuolen ja DKD:n välillä [195]. Sukupuolihormonien, mukaan lukien estrogeenin, roolia DKD:n taustalla ei ole vielä määritetty. Suurin osa tutkimuksista on kuitenkin osoittanut, että sukupuolihormonien epätasapaino on olemassa sekä mies- että naispotilailla, joilla on diabetes [196,197]. Toisaalta eläintutkimukset tukivat DKD:n munuaisten suojauksen käsitettä estrogeenilla [198–200].

Estrogeenin ja ER:n roolia DKD:ssä on tutkittu. Raportoitiin, että estrogeenin puute (ovariektomia) voisi pahentaa munuaisten patologisia ilmenemismuotoja (esim. glomeruloskleroosi ja tubulointerstitiaalinen fibroosi) rotilla, joilla on streptotsotosiinin (STZ) aiheuttama diabetes. Estrogeenin tai raloksifeenin lisäys vaimensi näitä muutoksia vähentämällä lipidiperoksidaatiota ja oksidatiivista stressiä [199, 201, 202]. Samoin urospuolisilla diabeettisilla hiirillä, joilla oli orkiektomia tai ei, estrogeeni esti tehokkaasti DKD:n etenemistä (esim. vähensi glomeruloskleroosia, albuminuriaa ja glomerulusten hyperfiltraatiota) [198]. Spontaanien DKD:n mallissa estrogeenihoito heikensi mesangiaalista laajenemista ja glomerulusten tyvikalvon (GBM) paksuuntumista, mutta ei parantanut proteinuriaa ja glomeruloskleroosia urospuolisilla Otsuka-Long-Evans-Tokushima-Fatty-rotilla [203]. Mekanistiset tutkimukset osoittivat, että estrogeeni osoitti renoprotektiivisen vaikutuksensa DKD:hen nostamalla matriisin metalloproteinaasia (MMP)-2 ja MMP-9 nopeuttaen ekstrasellulaarisen matriisin (ECM) hajoamista [204]. Lisäksi estrogeeni heikensi albuminuriaa ja ECM-kertymiä säätelemällä transformoivan kasvutekijä-b1:n (TGF-b1) ilmentymistä ja sen alavirran signaalireittiä [205]. Lisäksi sekä estrogeeni että raloksifeeni paransivat albuminuriaa ja mesangiaalista laajentumista db/db-hiirissä, joilta oli poistettu munasarjat, mahdollisesti estämällä TGF-b1-indusoitua fibronektiinin transkriptiota ja aktivaattoriproteiinin -1 (AP-1) aktiivisuutta [ 206].

ERa-geenin polymorfismit on liitetty riskiin sairastua kroonisesti tyypin 2 diabetekseen afroamerikkalaisväestössä ja DKD:n kehittymiseen tyypin 1 diabetesta sairastavilla tytöillä [207,208]. ERa:lla ja sen silmukointivarianteilla oli suojaavia vaikutuksia STZ:n indusoimaa DKD:tä vastaan ​​naarashiirillä, mistä on osoituksena glomerulusten koon pieneneminen, hyperfiltraatio, makrofagien infiltraatio ja proteinuria [209]. ERa-signalointia ehdotettiin yhdeksi munuaissignalointireiteistä, jotka osallistuvat DKD:n patogeneesiin, ja se voisi olla lupaava kohde diabeettisten potilaiden nefropatian hoidossa [210].

Koska glomerulaariset mesangiaalisolut (MC) ja podosyyttivauriot liittyvät proteinurian ja DKD:n etenemiseen, monet tutkimukset ovat keskittyneet estrogeenin ja ER:iden vaikutuksiin näiden soluprosessien moduloinnissa [211]. Sekä ERa että ERb ilmentyvät ihmisen/hiiren MC:issä ja podosyyteissä [212,213]. Osoitettiin, että estrogeenilla oli suojaava rooli näiden solujen proliferaation ja apoptoosin säätelyssä reseptoriensa kautta. Esimerkiksi estrogeeni voi lisätä ECM:n hajoamista hidastaakseen DKD:n etenemistä lisäämällä MMP:tä-9 MC:issä [213]. Se esti myös podosyyttien apoptoosia sitoutumalla ERb:hen, mikä liittyi JAK2/STAT3-signalointireitin aktivoitumiseen [214]. Lisäksi estrogeeni tai tamoksifeeni voisi parantaa albumiinin erittymistä, pienentää glomerulusten kokoa ja vähentää matriisin kertymistä lisäämällä ERb:n ilmentymistä ja vähentämällä TGF-b:tä db/db-hiirten podosyyteissä [215]. Näistä hiiristä eristetyissä podosyyteissä oli korkeampi F-aktiinitaso ja pienempi kaspaasitaso-9, mikä osoittaa, että estrogeeni saattaa suojata podosyyttivauriolta DKD:ssä säätelemällä sekä aktiinin sytoskeletoa että apoptoosia [216]. ERa-poistohiirillä kehittyi podosyyttivaurio (lisääntynyt desmiini ja vähentynyt nefriini ja Wilms-kasvain-1) ja apoptoosi, ja estrogeenihoito voisi estää nämä muutokset aktivoimalla solunulkoisen signaalin säätelemän proteiinikinaasin (ERK) signaalireitin. [217 218].

GPER1:n roolia DKD:ssä koskevat tutkimukset ovat rajallisia. GPER1-agonistin icariinin raportoitiin suojaavan oksidatiivista stressiä ja fibroosia vastaan ​​urosrotilla, joilla on STZ:n indusoima DKD [219]. GPER1 oli ratkaisevan tärkeä säädettäessä MC-migraatiota ja ECM-tuotantoa vasteena TGF-b1:lle [220]. GPER1:n kautta icariin vähensi korkean glukoosin aiheuttaman tyypin IV kollageenin ja fibronektiinin kerrostumista ihmisen/rotan MC:issä estämällä TGF-b/Smad- ja ERK1/2-signalointireittejä [221]. GPER1:n aktivaatio esti myös korkean glukoosin aiheuttamaa podosyyttien apoptoosia moduloimalla Bcl-2-ekspressiota ja mitokondrioiden translokaatiota [222].

Muuttuneella reniini-angiotensiinijärjestelmällä (RAS) on ratkaiseva rooli DKD:n yhteydessä. Urospuolisilla STZ-indusoiduilla diabeettisilla hiirillä, joille annettiin angiotensiini II:ta, oli enemmän albuminuriaa, glomerulusten hypertrofiaa ja mesangiaalista laajentumista kuin naarailla [223]. Naarasrotilla oli alhaisemmat albuminuria- ja munuaisten angiotensinogeenin (AOGEN) mRNA-tasot verrattuna urosrotteihin STZ-indusoidun DKD:n kehittyessä [224]. Tämä osoittaa sukupuolidimorfismin suhteessa RAS:iin DKD:ssä, mikä korostaa estrogeenin mahdollista roolia tässä taudissa.

Lupuksen hiirimalleissa naarashiiret olivat alttiimpia glomerulonefriitin kehittymiselle [248] ja estrogeenihoito kiihdytti LN:n etenemistä [249]. Tämä sukupuoliero viittaa estrogeenin mahdolliseen rooliin tässä autoimmuunisairaudessa. Suurin osa eläintutkimuksista päätteli, että estrogeenilla saattaa olla haitallinen rooli LN:n patogeneesissä. Estrogeenihoito voi indusoida lupusfenotyypin, johon liittyy munuaisvaurioita villityypin hiirissä, ja johtaa useampaan immuunisoluun, jotka ilmentävät ERa:ta (esim. CD4þ- ja CD8þ-T-solut, dendriittisolut ja makrofagit) autoimmuunialttiissa hiirissä [250]. Estrogeenin antaminen lupukselle alttiille hiirille lisäsi BAFF- sekä anti-C1q- ja anti-dsDNA-vasta-aineiden tasoja ja laajensi itsereaktiivisten idiotyyppisten B- ja T-solujen populaatiota, mikä nopeuttai glomerulonefriitin etenemistä lupuksessa [249,251 ]. Sitoutuessaan ER:iin ympäristön estrogeenit (esim. dietyylistilbestroli ja bisfenoli-A), jotka matkivat estrogeenista aktiivisuutta, lisäsivät myös autovasta-aineiden tuotantoa ja IgG-immuunikompleksin kertymistä munuaisiin lupukseen taipuvaisilla hiirillä orkiektomian jälkeen [252].

Tutkimukset ER:istä LN:n ja muiden immuunivälitteisten glomerulaaristen sairauksien patogeneesissä ovat antaneet ristiriitaisia ​​tuloksia. ER:iden haitallisen roolin kannattajat väittivät, että ERa toimi B-soluille ominaisella tavalla edistäen B-solujen aktivaatiota spesifisesti lupukselle alttiissa naarashiirissä ja että sen deleetio B-soluista heikensi autovasta-aineiden tuotantoa ja glomerulaarisia immuunikomplekseja [253]. Lisäksi ERa knockout -naarashiiret kehittivät vähemmän vakavan munuaistoksisen seerumin indusoiman munuaistulehduksen, samalla kun ne ilmenivät normaalia autoimmuunista humoraalista vastetta [12]. Samoin muut tutkimukset osoittivat, että ERa-puutos antoi suojan proteinuriaa ja tubulusvaurioita vastaan ​​lupukselle alttiilla naarashiirillä [254,255]. Kuitenkin Scott et ai. huomautti, että aiemmin raportoidut "ERa-poistohiiret" eivät itse asiassa olleet ERa-nolla, vaan ne ilmensivät N-terminaalisesti katkaistua ERa:ta (ERa lyhyt, samanlainen kuin endogeenisesti ekspressoitunut ERa46-variantti), ja että nämä hiiret suojattiin LN:ltä munasarjan poiston jälkeen vain, jos niitä täydennettiin estrogeenin kanssa [256 257]. Tämä viittasi siihen, että ERa-lyhyellä proteiinilla oli suojaava rooli LN:ssä ja että endogeeniset ERa-variantit saattoivat edustaa potentiaalista terapeuttista kohdetta. Samoin Shim et ai. ehdottivat, että hiirillä, joilta puuttui ERa pikemminkin kuin ERb, kehittyi autoimmuuninen glomerulonefriitti, proteinuria ja plasmasoluinfiltraatio munuaisissa ilman antigeenialtistusta [258]. Kliiniset tiedot ovat osoittaneet, että ERa-polymorfismi liittyy SLE-alttiuteen koko väestössä ja Aasiassa sekä munuaisten ja ihon vaurioihin [259–261].

Mekanistiset tutkimukset estrogeenin ja ER:iden roolista LN:ssä ja immuunivälitteisessä glomerulaarisessa vauriossa ovat rajallisia. Estrogeenin raportoitiin tehostavan tavanomaisten DC:iden aktivaatiota moduloimalla IFN-riippuvaisia ​​ja riippumattomia reittejä sekä villityypin että lupukseen taipuvaisissa hiirissä [262]. ERa vaadittiin Toll-like reseptorin (TLR) indusoimalle tulehdukselle ja sekä plasmasytoidisten DC:iden että interleukiinia - 17 (IL-17) ​​tuottavien solujen muodostumiselle, jotka kaikki liittyvät SLE:hen [263,264] . Toinen mahdollinen mekanismi oli, että ERa:n kautta estrogeenin aiheuttama tuumorinekroositekijän kaltaisen heikon apoptoosin indusoijan (TWEAK) ilmentyminen ja pahensi LN:ää [265].

Yhteenvetona voidaan todeta, että epidemiologiset tutkimukset ja suurin osa eläintutkimuksista korostavat mahdollisuutta, että estrogeeni/ER:t voivat osallistua LN:n patofysiologiaan. Sen roolin taustalla olevat erityismekanismit vaativat lisätutkimuksia. Äskettäinen tutkimus paljasti, että steroidireseptorien, mukaan lukien ERa:n, poikkeava posttranslationaalinen modifikaatio T-soluissa vaikutti SLE:n sukupuoliharhaan ja että ERa:n kohdistaminen voisi parantaa lupuspotilaiden oireita [266]. Koska rajallisissa kliinisissä tutkimuksissa tutkitaan ERa-antagonismin tehokkuutta näillä potilailla, tämä uraauurtava löydös voi tarjota uudenlaisen molekyyliperustan tulevalle tarkkuushoidolle.

IgA-nefropatia (IgAN).IgAN on maailmanlaajuisesti yleisin glomerulonefriitti, joka johtaa ESRD:hen [267]. Mesangiaalinen hypersellulaarisuus ja IgA:ta sisältävien immuunikompleksien kerääntyminen on yksi tärkeimmistä patologisista piirteistä.

Miesten sukupuoli oli itsenäinen riskitekijä ESRD:n kehittymiselle IgAN-potilailla, ja miespotilailla oli huonompia kliiniset patologisia oireita kuin naisilla [268 269]. Eläintutkimus ehdotti johdonmukaisesti, että trikotekeenivomitoksiinin (VT) indusoimalla IgAN:lla oli urospuolinen mieltymys B6C3F1-hiiriin ja että näillä miehillä oli vakavampia sairausmalleja [270]. Estrogeenin roolin IgAN:ssa tutkimiseksi edelleen tutkimuksessa todettiin, että naaraspuolisten B6C3F1-hiirten kastraatio lisäsi VT:n aiheuttaman IgAN:n vakavuutta, mutta estrogeenin lisäys ei heikentänyt tätä vaikutusta, vaan pikemminkin lisäsi sairauden vakavuutta [271].

ERa-geenin polymorfismi saattaa liittyä IgAN:n patogeneesiin [272]. Useista MC:iden proliferaatiota IgANissa säätelevistä reiteistä ERa toimi keskusproteiinina, joka saattoi vaikuttaa joukkoon proteiineja ja transkriptiotekijöitä, jotka osallistuvat sairausprosessiin [273]. Äskettäisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin Gene Expression Omnibus -tietokantaan perustuvaa bioinformatiikka-analyysiä, havaittiin, että jotkin IgAN:ssa lisääntyneistä avaingeeneistä olivat yhteydessä estrogeenin signalointireittiin [274]. Toisessa tutkimuksessa raportoitiin, että munuaiskerästen ERa:n ilmentyminen IgAN-munuaiskudoksessa väheni sairauden vaikeusasteella, mikä ehdotti ERa:a itsenäiseksi tekijäksi, joka vaikuttaa IgAN-potilaiden ennusteeseen [275]. Lisätutkimuksia tarvitaan estrogeenin ja sen reseptorien roolin selvittämiseksi IgAN:n patogeneesissä.

Muut CKD mallit.Kroonisen munuaistaudin eläinmalleissa estrogeenin raportoitiin suojaavan munuaissairauksia (esim. munuaiskerästen liikakasvua, atrofisia tubuluksia, podosyyttien häviämistä jne.) vastaan ​​oksidatiivista stressiä ja tulehdusta vähentämällä [276–278]. Ikääntyvillä Dahl-suolaherkillä (DSS) rotilla, joilta on poistettu munasarjat, estrogeeni voi heikentää glomeruloskleroosia ja tubulointerstitiaalista fibroosia [279]. Spontaani hypertensiiviset aivohalvausalttiit (SHRSP) rotat, joilta oli poistettu uninefrektomia ja joita hoidettiin estrogeenilla, vähensivät albuminuriaa, glomeruloskleroosia ja tubulointerstitiaalista fibroosia [276]. Estrogeeni säilytti myös kontralateraalisen munuaistoiminnan rotilla, joilla oli yksipuolinen virtsanjohtimen tukos (UUO), mikä paljasti TGF-b:n ja a-sileänlihaksen aktiinin (a-SMA) vähentyneestä ilmentymisestä [280]. SERM:nä tamoksifeeni antoi suojan UUO:n indusoimaa munuaisfibroosia vastaan ​​moduloimalla ERa-välitteistä TGF-b1/Smad-reittiä [281]. Sen antifibroottinen vaikutus vahvistettiin myös kroonisen nefropatian mallissa (hypertensiivinen nefroskleroosi kroonisen NO-synteesin eston vuoksi), jossa hoidetuilla rotilla oli vähemmän albuminuriaa, glomeruloskleroosia ja interstitiaalista fibroosia kuin hoitamattomilla [282].

Myös ensiaputyöntekijöiden roolia on tutkittu. Adeniini-indusoidussa CKD-mallissa urosrotille kehittyi vakavampi munuaisvaurio kuin naarasrotille, mikä saattoi liittyä vähentyneeseen ERa:n munuaisekspressioon [283]. Kuitenkin tutkimus puuvillarotilla simuloimaan spontaania CKD:tä vanhuksilla osoitti, että sekä ERa että ERb olivat vahvasti läsnä munuaistiehyissä, mikä korreloi munuaisten kystisten leesioiden, tulehduksen ja fibroosin kanssa [284]. Munuaisten tubulaaristen epiteelisolujen regeneraatio ja proliferaatio edistävät kroonista munuaisfibroosia, joka lopulta johtaa krooniseen munuaistautiin [285,286]. Estrogeeni osallistui munuaistiehyiden regeneraatioprosessiin moduloimalla solujen lisääntymistä sekä ERa- että GPER1-reseptoreiden aktivoinnin kautta [287]. ERa:n rooli munuaisten regeneraatiossa ja kasvussa vahvistettiin edelleen eläinmallissa, jossa ERa-poistoperäiset naarashiiret osoittivat vähentynyttä kompensoivaa munuaisten kasvua [288].

Kaiken kaikkiaan suurin osa tutkimuksista viittaa siihen, että estrogeenilla saattaa olla suojaavia vaikutuksia CKD:tä vastaan ​​parantamalla munuaisfibroosia ja että SERM:t voivat olla CKD:n kannalta kiinnostava lääkeryhmä. Kuitenkin CKD:n farmakokinetiikka tulee ottaa huomioon, koska munuais- ja ei-renaalinen lääkepuhdistuma on muuttunut tässä populaatiossa [289]. SERM:ien, kuten tamoksifeenin ja raloksifeenin, on vahvistettu liittyvän syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian riskeihin [290,291]. Näiden aineiden pitkän aikavälin turvallisuus ja tehokkuus on tutkittava. Lisäksi munuaisfibroosin ehkäisyssä ja kumoamisessa on tähän mennessä edistytty vain vähän. Vielä on epäselvää, antavatko nämä lääkkeet suojan CKD-potilaille.

CKD:n komplikaatiot

Krooninen munuaissairaus-mineraali- ja luusairaus (CKD-MBD)

CKD-MBD on CKD:n merkittävä komplikaatio, jolle ovat tunnusomaisia ​​biokemialliset poikkeavuudet, luusairaudet ja verisuonten/pehmytkudosten kalkkeutuminen, mikä edistää sydän- ja verisuonisairauksia ja kuolleisuutta [292]. Kalsiumin, fosforin, lisäkilpirauhashormonin (PTH) ja D-vitamiinin epänormaali aineenvaihdunta ovat keskeisiä CKD-MBD:n häiriöitä [293].

Fysiologisesti estrogeeni osallistuu fosforin homeostaasin säätelyyn aktivoimalla ERa/ERb-välitteistä fosfaattikuljettajaa NaPi-IIa munuaisten proksimaalisissa tubuluksissa [294]. Estrogeenin vaikutusta fosfaattiaineenvaihduntaan koskevat tutkimukset rajoittuvat pääasiassa yleiseen väestöön. Ikääntyneiden miesten endogeeniset estrogeenitasot olivat käänteisesti yhteydessä seerumin fosforipitoisuuksiin [295]. Jatkuvasti estrogeenihoitoa saavilla postmenopausaalisilla naisilla oli alhaisemmat seerumin fosforipitoisuudet lisäämällä fosforin erittymistä virtsaan [296]. Toinen SERM, batsedoksifeeni, voisi alentaa seerumin fosforitasoja ja parantaa siten munuaisten toimintaa postmenopausaalisilla osteoporoottisilla naisilla, joilla ei ole vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa [297].

CKD:hen liittyvä osteoporoosi on näkyvämpi postmenopausaalisilla ureemisilla potilailla, mikä korostaa estrogeenin mahdollista roolia sairausprosessissa [298, 299]. Esimerkiksi raloksifeeni paransi tehokkaasti luun mineraalitiheyttä (BMD) postmenopausaalisilla osteoporoottisilla naisilla, joilla oli krooninen munuaistauti [300–303]. Lisätutkimukset paljastivat, että ERa-geenin polymorfismi saattaa sanella erilaisia ​​BMD-tuloksia postmenopausaalisilla hemodialyysipotilailla, jotka saivat raloksifeenia [304]. Eläintutkimukset osoittivat, että estrogeenin puute (ovariektomia) vaikutti heikentyneeseen titaani-implanttien kiinnittymiseen reisiluun ja lisää luun menetystä ureemisten hiirten alaleuassa (5/6 nefrektomia) [305,306]. Progressiivisen CKD:n eläinmallissa (urospuoliset Cy/þ-rotat, joilla oli autosomaalinen dominantinen kystinen munuaissairaus) raloksifeeni paransi luuston materiaalin ominaisuuksia (luumassasta riippumattomia) ja rakenteellisia ominaisuuksia [307]. Mekanistiset tutkimukset paljastivat, että estrogeeni voisi estää PTH:n stimuloimaa osteoklastien kaltaista solujen muodostumista estämällä sekä cAMP-riippuvaisen proteiinikinaasin (PKA) että kalsium/PKC-reitin [308,309].

Verisuonten kalkkeutuminen on erittäin yleistä CKD-populaatiossa, ja se liittyy merkittäviin haitallisiin kardiovaskulaarisiin tapahtumiin. Hyperfosfatemia ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän poikkeavuus vaikuttavat tähän ilmiöön [310,311]. Tutkimukset, joissa keskityttiin estrogeenin vaikutuksiin fosfaatti/angiotensiini II:n indusoimien verisuonten sileälihassolujen (VSMC) proliferaatioon, paljastivat, että estrogeeni ja raloksifeeni estivät VSMC:iden mineralisoitumista [312]. Lisäanalyysi paljasti, että tätä suojaavaa vaikutusta välitti kasvupysähdysspesifisen geenin 6 (Gas6) transaktivaatio ja maksakinaasi B1:n (LKB1) lisääntyminen ERa:n läsnä ollessa [313,314]. Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus ehdotti, että estrogeeni, jolla oli suotuisa vaikutus oksidatiiviseen stressiin, saattaa suojata ateroskleroottiselta sydän- ja verisuonisairaudelta postmenopausaalisilla naisilla, joilla on ESRD hemodialyysissä [315].

Yhteenvetona voidaan todeta, että nämä tulokset viittaavat siihen, että estrogeenilla ja SERM:illä on kliinistä merkitystä CKD-MBD:n hoidossa biokemiallisten poikkeavuuksien, luusairauksien ja verisuonten kalkkeutumisen vähentämisen kautta. Näiden aineiden mahdollisista haittavaikutuksista on vielä varoitettava, erityisesti hemodialyysipotilailla. Vaikka edellä mainituissa tutkimuksissa ei raportoitu raloksifeenin käyttöön liittyvää rintasyöpää tai tromboemboliaa, SERM-lääkkeiden pitkän aikavälin turvallisuus ja teho on vahvistettava laajemmilla prospektiivisillä tutkimuksilla, joissa on pidempi seuranta. Lisäksi CKD-MBD:n hoidon peruspilareina ovat ruokavalion fosforin rajoittaminen, dialyysireseptien muuttaminen, fosfaatin sitojat, kalsitrioli- tai D-vitamiinianalogit ja kalsimimeetit [316]. Lisäkilpirauhasen poistoa (PTX) harkitaan, kun potilaalle kehittyy lääkeresistenssi tai sivuvaikutuksia [317]. Viimeaikaiset tutkimukset vahvistivat myös mikroaaltoablaatiohoidon toteutettavuuden ja tehokkuuden potilailla, jotka eivät kelpaa PTX:ään [318 319]. Siksi tarvitaan lisää tutkimuksia sen arvioimiseksi, onko estrogeenin tai SERM:ien lisäämisestä vakiintuneeseen hoito-ohjelmaan lisähyötyä.

Ureeminen koagulopatia

Epidemiologiset tutkimukset paljastivat dialyysipotilaiden lisääntyneen alttiuden vakaville verenvuototapahtumille [320 321]. Mahdollisia syitä ovat verihiutaleiden toimintahäiriö, huonokuntoinen von Willebrand -tekijä, vähentynyt tromboksaanin tuotanto, ureemiset toksiinit ja anemia [322,323]. Verenvuototaipumusta ureemisilla potilailla monimutkaisi tai pahensi heidän liitännäissairaudensa ja lääkkeensä (esim. verenpainetauti, eteisvärinä varfariinihoidolla, aivoverisuonitauti antikoagulanttien kanssa) [318,324–326]. Potilaille, jotka eivät kestäneet ureemisen verenvuodon rutiinitoimenpiteitä, konjugoidut estrogeenit voivat olla toinen vaihtoehto [327–329]. Kaiken kaikkiaan heillä ei ole konkreettista tietoa estrogeenin tehosta verenvuodon ehkäisyssä ja hoidossa kroonista taudista kärsivillä potilailla. Suurin osa estrogeenin hemostaattista vaikutusta tutkivista tutkimuksista rajoittui yleiseen väestöön, erityisesti valtimo-laskimon epämuodostumien toistuvien verenvuotojen yhteydessä, ja silti tulokset olivat ristiriitaisia ​​[330 331]. Useat tapausraportit ovat ehdottaneet, että estrogeeni osana hormonihoitoa saattaa olla tehokas toistuvan verenvuodon tai hematooman hoidossa ureemisilla potilailla [332–334]. Eläintutkimus ehdotti, että estrogeeni voisi lyhentää pidentynyttä verenvuotoaikaa ureemisilla rotilla ja että ER-antagonistit neutraloivat tämän hemostaattisen vaikutuksen [335]. Mahdollinen hypoteesi oli, että heikentynyt Larginiini-NO-signalointi ureemisissa olosuhteissa johti akuuttiin endogeeniseen estrogeenin puutteeseen ja johti verihiutaleiden aggregaation ja adheesion estymiseen [336–338].

Women's Health Initiative -tutkimuksessa ja siihen liittyvissä tutkimuksissa on kuvattu hyvin estrogeenin pitkäaikaiset vaikutukset hormonihoidon osana postmenopausaalisilla naisilla, ja on päästy yksimielisyyteen siitä, että naiset, jotka aloittavat hormonihoidon 10 vuoden kuluessa vaihdevuosien alkamisesta, voivat pienempi tromboembolisten komplikaatioiden riski [339 340]. Tämä käsite on kuitenkin otettava varovaisesti CKD-populaatiossa, kuten KDOQI:n ohjeissa ja useissa tutkimuksissa ehdotetaan [341–343]. CKD on vakiintunut riskitekijä laskimotromboembolialle [344 345]. CKD-potilailla on suuri riski saada tromboembolisia tapahtumia endoteelin toimintahäiriön ja indolisten liuenneiden aineiden pidättymisen vuoksi [346 347]. Estrogeeni voi aiheuttaa tromboosia nostamalla protromboottisten tekijöiden tasoa ja alentamalla S-proteiinin ja antitrombiinin tasoja [348]. Koska lääkkeen farmakokinetiikka on muuttunut kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla, eksogeeninen estrogeenihoito saattaa liittyä lisääntyneeseen valtimolaskimotukosriskiin [348–350]. Samoin eläintutkimus ehdotti, että estrogeenilisä rotilla, joilla oli munuaisten vajaatoiminta, aiheutti tromboottisia mikroangiopaattisia vaurioita munuaisissa [351].

Estrogeenin kaksoisvaikutus ureemisessa koagulopatiassa vaatii lisätutkimuksia. Estrogeenisten aineiden kliininen käyttö ureemisen verenvuodon hoidossa vaatii enemmän tutkimista. Estrogeenin riski-hyötysuhde postmenopausaalisilla naisilla, joilla on pitkälle edennyt CKD, ei ole vielä tiedossa, ja tähän ongelmaan tarvitaan kliinisiä tutkimuksia.

Kysy lisää: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501