Epigallokatekiini-3-gallaatti (EGCG): Uusia terapeuttisia näkökulmia hermosolujen suojaamiseen, ikääntymiseen ja hermotulehdukseen nykyaikana, osa 1

Abstrakti:

Alzheimerin ja Parkinsonin tauti ovat kaksi yleisintä neurodegeneratiivisten sairauksien muotoa. Näiden häiriöiden tarkkaa etiologiaa ei tunneta hyvin; kuitenkin ympäristö-, molekyyli- ja geneettisillä vaikutuksilla on tärkeä rooli näiden sairauksien patogeneesissä.

Sairauden ja muistin välinen suhde on erittäin huolestuttava aihe. Väestön ikääntymisen kiihtyessä ikääntyneiden muistiongelmat ovat yhä vakavampia. Samaan aikaan jotkut yleiset sairaudet voivat vaikuttaa myös ihmisten muistiin. Meidän on kuitenkin tarkasteltava tätä ongelmaa suoraan, koska on monia tapoja parantaa muistia ja estää muistiongelmien esiintyminen.

Ensinnäkin hyvä terveys on avain hyvän muistin ylläpitämiseen. Jotkut sairaudet voivat vaikuttaa ihmisten fyysiseen terveyteen ja siten myös muistiin. Esimerkiksi krooniset sairaudet, kuten korkea verenpaine ja diabetes, voivat vaikuttaa verenkiertoon, mikä johtaa riittämättömään verenkiertoon aivoissa ja vaikuttaa muistiin. Siksi sinun on pidettävä kehosi terveenä, valvottava ruokavaliotasi ja liikuntatottumuksiasi sekä estettävä kroonisten sairauksien esiintyminen.

Toiseksi sairauksiin liittyvät lääkkeet voivat vaikuttaa muistiimme. Monen tyyppiset lääkkeet, kuten masennuksen ja ahdistuksen hoitoon käytettävät lääkkeet, voivat vaikuttaa muistiin. Lääkehoitoa saavien tulee lukea ohjeet huolellisesti, ymmärtää lääkkeen sivuvaikutukset ja varotoimet, kommunikoida aktiivisesti lääkärin kanssa ja minimoida lääkkeen vaikutus muistiin.

Lisäksi jotkut sairaudet, kuten Alzheimerin tauti ja Parkinsonin tauti, voivat vaikuttaa ihmisen muistiin. Näiden sairauksien osalta sekä potilaiden että perheenjäsenten tulee kohdata ne aktiivisesti ja hakea ammattiapua. Samaan aikaan potilaiden tulee noudattaa säännöllistä elämäntapaa ja liikuntaa sekä olla aktiivisesti vuorovaikutuksessa perheen ja ystävien kanssa taudin etenemisen hidastamiseksi ja elämänlaadun parantamiseksi.

Lyhyesti sanottuna sairauden ja muistin välinen suhde on olemassa, mutta emme voi menettää optimistista asennettamme tämän vuoksi. Ylläpitämällä hyvää terveyttä, vähentämällä lääkkeiden vaikutusta muistiin, hoitamalla sairauksia varhaisessa vaiheessa sekä ylläpitämällä säännöllistä elämäntapaa ja liikuntaa voimme ehkäistä muistiongelmia ja ylläpitää mielen selkeyttä ja onnellista elämää. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola on perinteinen kiinalainen lääkeaine, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanche deserticolan teho johtuu sen sisältämistä useista aktiivisista ainesosista, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin eri tavoin.

Napsauta Tiedä 10 tapaa parantaa muistia

Käytettäessä Alzheimerin tautia (AD) arkkityyppinä patologisiin löydöksiin kuuluvat amyloidibeeta (A) -peptidien aggregaatio, mitokondrioiden toimintahäiriö, tulehduksen aiheuttama synaptinen hajoaminen, kohonneet reaktiiviset happilajit (ROS) ja aivoverenkiertohäiriöt.

Tässä arvostelussa korostetaan epigallokatekiini-3-gallaatin (EGCG) hermostoa tulehduksellista ja hermostoa suojaavaa roolia. Se on vihreän teen lääkeainekomponentti. Tunnettu ravintoaine on osoittanut lupaavuutta säädellä AD:n etenemistä antioksidanttisten, anti-inflammatoristen ja ikääntymistä ehkäisevien kykyjensä ansiosta.

Tässä raportissa tarkastellaan myös uudelleen nykyistä kirjallisuutta ja tarjotaan innovatiivisia lähestymistapoja EGCG:n käyttöön ehkäisevänä toimenpiteenä AD:n ja muiden hermostoa rappeutuvien sairauksien lievittämiseksi.

Avainsanat: Alzheimerin tauti (AD); tulehdus; oksidatiivista stressiä; mikroglia; ikääntyminen ja epigallokatekiini-3-gallaatti (EGCG).

1. Esittely

Hermoston rappeutumissairauksien maailmanlaajuinen taakka kasvaa väestön ikääntymisen, eliniän pidentymisen ja muuttuvien ympäristöjen vuoksi. Maailman terveysjärjestö (WHO) on osoittanut, että neurologiset sairaudet muodostavat 12 prosenttia maailmanlaajuisesta kuolleisuudesta ja aiheuttavat 16,8 prosenttia kaikista kuolemista keskitason alaosassa ja 13 prosenttia korkean tulotason maissa [1]. Vuoteen 2030 mennessä neurologiset sairaudet, AD ja muut dementiat aiheuttavat 38 prosenttia maailmanlaajuisesta työkyvyttömyydestä laskettuna vamman vuoksi menetetyinä elinvuosina [1].

Maailman terveysjärjestön mukaan vuonna 2015 dementian kansainvälisten kustannusten ennustettiin olevan 818 miljardia Yhdysvaltain dollaria (noin 1,1 % maailman BKT:sta) [2]. Neurodegeneratiiviset sairaudet, kuten Huntingtonin tauti (HD), Parkinsonin tauti (PD), multippeliskleroosi (MS), amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) ja Alzheimerin tauti (AD), johtuvat erilaisista etiologisista tekijöistä, mukaan lukien ympäristöön liittyvät, molekyyliset ja geneettiset tekijät. tekijät.

Useita neurodegeneratiivisten sairauksien patogeneesin määrittäviä tekijöitä ovat tulehdus, kohonneet reaktiiviset happilajit (ROS), ikääntyminen ja epigeneettinen epävakaus. Saksalainen lääkäri ja patologi Alois Alzheimer tunnisti Alzheimerin taudin ensimmäisen kerran vuonna 1906, joka pystyi tunnistamaan plakin muodostumisen ja hermosäikeiset vyötärön. 51-vuotias naispotilas.

Silti vasta 70 vuotta myöhemmin sen syitä, prosesseja ja ominaisuuksia ymmärrettiin paremmin [3]. Hermosto on erittäin herkkä hermoston rappeutumiseen, koska se on anatomisesti eristetty ja vaatii paljon energiaa toimiakseen ja sen ei-regeneratiivisen kyvyn. Lopuksi, neurotransmissio on ensisijainen biologisen viestinnän lähde [3].

Gliasolut, ensisijaisesti astrosyytit ja mikrogliat, ovat hermosolujen rappeutumisen tärkeimmät kantasolut, koska ne tarjoavat immuunisäätelyn hermosolujen suojauksen. Alzheimerin taudeilla on yleinen patologia spesifisen proteiinin väärinlaskostumisesta, joka osittain avautuu fysiologisissa olosuhteissa ja muodostaa molekyylinsisäisen ristikkäisen beetalevyn. konformaatio, joka tuottaa myrkyllisiä liukenemattomia fibrillaarisia rakenteita [4].

Tämä toksisuus voi johtua seuraavista syistä: (1) toiminnan menetys, koska muuntaminen väärin laskostuneeksi konformaatioksi vähentää toiminnallisen proteiinin poolia; (2) epäjärjestyneet solukalvot; (3) dysfunktionaalinen mitokondrioiden toiminta ja ROS:n muodostuminen; ja (4) kuormitetut proteiinien homeostaasin säätelyverkostot [4].

Ikääntymisestä johtuvan proteiinien väärinlaskostumisen ja aggregaation on osoitettu tehostavan tulehdusvälittäjiä, eli proinflammatorisia sytokiineja/kemokiineja, typpioksidia ja mikrogliaa, jotka osallistuvat tulehdukseen, joka johtaa neurodegeneraatioon.

Fytokemikaalit ovat osoittautuneet lupaaviksi proteiinien väärin laskostumisen toksisuuden olosuhteiden moduloinnissa johtuen niiden roolista antioksidantteina, tulehduskipulääkkeinä ja rautakelaattoreina [5]. Yksi näistä fytokemikaaleista on EGCG, joka estää amyloidin aggregaatiota olemalla suora vuorovaikutus väärin laskostuneiden proteiinien kanssa. On myös oletettu, että EGCG voi parantaa amyloidifibrillitransformaatiota [4,6].

EGCG:n potentiaali hermoja suojaavana fytokemikaalina voi olla mahdollisesti hyödyllinen AD:n etenemiseen liittyvien neuroimmunologisten mekanismien lievittämisessä. Lisäksi EGCG voi kyetä lievittämään AD:n etenemistä nuorentamalla immunosensenssia ja vähentämällä metabolista stressiä (eli diabetesta ja liikalihavuutta), mikä voi pahentaa AD:n etenemistä.

2. Neurodegeneraatio: Kahden yleisen neuroregressiivisen häiriön tutkiminen

Neurodegeneratiivisen sairauden patologia koostuu monista molekyylitekijöistä, kuten kuvassa 1 näkyy: (a) erikoinen proteiinidynamiikka yhdistettynä virheelliseen proteiinien hajoamiseen ja aggregaatioon, (b) oksidatiivinen stressi ja vapaiden radikaalien kehittyminen, (c) puutteellinen bioenergetiikka ja mitokondrioiden toimintahäiriö ja (d) altistuminen metallimyrkyllisyyteen ja torjunta-aineisiin [7]. Hermoston heikkeneminen lisääntyy iän myötä ja on huomattava iäkkäillä henkilöillä, mikä ilmenee monissa neuropatologioissa.

2.1. Parkinsonin tauti (PD)

Laajimmin tutkitut hermostoa rappeuttavat sairaudet ovat olleet PD ja AD. PD on laajalle levinnyt ikääntyvässä väestössä (yli 65-vuotiaat henkilöt) ja on toiseksi vain AD:n jälkeen. Se sisältää hermosolujen kuoleman substantia nigrassa, mikä johtaa instriataaliseen dopamiinin puutteeseen ja Lewyn kappaleisiin: solunsisäiseen roskaan, joka sisältää alfa-synukleiinin fragmentteja (S; -synukleiini) [8].

PD:n oireita ovat lepovapina, jäykkyys, bradykinesia, kävelyvaikeudet ja asennon epävakaus; ei-motorisia oireita ovat masennus, ahdistuneisuus, emotionaaliset muutokset, kognitiiviset häiriöt, univaikeudet ja hajuaisti [9]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että neuromelaniinin väheneminen johtuu neuromelaniinin vähenemisestä, mikä osoittaa tummanharmaan pigmentin häviämisen tällä alueella [10].

Ikääntymisestä johtuvat dopaminergisten hermosolujen fysiologiset muutokset johtavat dopamiinitasojen laskuun ja dopaminergisen fenotyypin ilmentymisen menetykseen [11]. Myös muut ei-dopaminergiset neuronit, jotka ovat yhteydessä dopaminergisiin hermosoluihin, ovat vaikuttaneet, kuten pedunkulopontiiniytimen kolinergiset neuronit ja intralaminaarisen talamuksen ytimen glutamatergiset neuronit.

PD:n yhteys mikrogliaan ja hermotulehdukseen käsittää yliaktiivisen mikroglian, joka voi myös vapauttaa lukemattomia määriä sytokiinejä ja kemokiineja, mikä johtaa hermosolujen rappeutumiseen ikääntymiseen [12,13]. Uusi tieteellinen tutkimus osoittaa, että S:llä on kaksinkertainen rooli patologisena progenitorina sen roolissa proteiinien aggregaatiossa, mutta myös normaalissa immuunitoiminnassa [13–15].

PD, joka on samanlainen kuin AD, osoittaa aivojen ikääntymisen seuraukset [16]. Tähän mennessä ikääntymisen aiheuttamat epigeneettiset DNA-metylaation muutokset vaikuttavat myös hermoston rappeutumiseen, joka ilmenee sekä AD- että PD-patologioissa [16]. Parkinsonin taudin patogeneesi ei liity ainoastaan ​​ikääntymiseen ja genetiikkaan, vaan myös ympäristötekijöihin, kuten tupakointi ja altistuminen torjunta-aineet [11].

Nämä on yhdistetty mitokondrioiden toimintahäiriöihin, jotka johtavat PD-patologiaan. Aivojen neurotoksiinit voivat johtaa oksidatiiviseen stressiin ja hermovälityksen pysähtymiseen, millä voi olla haitallisia vaikutuksia tyviganglioihin [17]. Reaktiivisten happilajien (ROS) tuotanto tapahtuu, kun vetyperoksidista muodostuu hydroksyyliradikaaleja Fenton Haber Weissin reaktiossa.

Tämä reaktio voi aiheuttaa oksidatiivista stressiä ja hermotoksisuutta erilaisille soluosastoille, mikä vaikuttaa ensisijaisesti mitokondrioihin hydroksyyliradikaalien kautta, jotka reagoivat deoksiribonukleiinihappoon (DNA), kalvon lipideihin ja solun proteiineihin, mikä myötävaikuttaa niiden mahdolliseen toimintahäiriöön.

Viimeisin saatavilla oleva hoito on levodopahoito, joka yhdistettynä karbidopaan näyttää lupaavalta perifeerisenä dopadekarboksylaasi-inhibiittorina. Toinen hoitomuoto on dopamiiniagonistien, katekolimetyylitransferaasin (COMT) estäjien, antikolinergisten lääkkeiden ja monoamiinioksidaasin estäjien (Mao-B) käyttö. Subtalamista stimulaatiota suositellaan vain kliinisesti ja biologisesti terveille [18].

2.2. Alzheimerin tauti (AD)

AD on yleisin hermostoa rappeuttava sairaus, jota sairastaa yli 35 miljoonaa ihmistä maailmassa (5,5 miljoonaa Yhdysvalloissa). Merkittävä riskitekijä on ikääntyminen, joka kaksinkertaistuu joka viides vuosi 65 vuoden jälkeen, ja taudin yleisyyden lisääntyminen (13,2–16 miljoonaa tapausta Yhdysvalloissa) vuosisadan puoliväliin mennessä [19].

Afroamerikkalaiset (AA), latinalaiset ja latinalaisamerikkalaiset ovat alttiimpia kognitiivisille häiriöille ja viivästyneelle alkamiselle kuin valkoihoiset sydän- ja aivoverenkiertohäiriöiden, genetiikan, sosioekonomiikan, androtuun/etnisen syrjinnän yleisyyden vuoksi [20]. AD on geneettisesti monimutkainen sairaus, ja yli 100 harvinaista mutaatiota on kuvattu [21].

AD:lla on geneettisiä determinantteja varhaisen alkamisen (EOAD) tai familiaalisen AD (FAD) muodossa, mikä sisältää yhden kolmesta geenistä, amyloidiprekursoriproteiinin (APP), preseniliini 1:n (PSEN1) tai preseniliini 2:n (PSEN2) mutaation. Nämä geneettiset muutokset mahdollistavat AD:n varhaisen kehittymisen (30–50-vuotiaat).

Vaikka se on harvinainen (vaikuttaa alle 1 %:iin kaikista AD-tapauksista) autosomaalisesti hallitseva perinnöllinen AD:n muoto, se on lisännyt tieteellistä tietoa AD:n kehityksestä ja patologiasta (erityisesti neurofibrilliset vyöt ja tau-hyperfosforylaatiot).

APP on laajimmin tutkittu, koska se liittyy amyloidi-betaan, mutta preseniliinit ovat merkittäviä fragmentteja epätyypillisistä aspartyylikomplekseista, jotka toimivat -sekretaasin pilkkomisessa APP:ksi, ja PSEN1 on vastuussa EOAD:sta [22]. Toinen muoto on satunnainen tai myöhään alkava AD (LOAD), joka on ei-dominoiva ja sisältää alleelin Apolipoprotein ε4 (APOE4), joka muodostaa 95 % AD-tapauksista [23–25].

APOE ε4:n on yhdistetty suurempaan AD-riskiin potilailla, joilla on Down-oireyhtymä, traumaattinen aivovamma ja aivohalvaus. Se on myös yhdistetty metaboliseen riskiin sen vastuun vuoksi kolesteroli/triglyseridiaineenvaihdunnassa [22].

APOE kiinnittyy tiettyihin reseptoreihin, eli LDL-reseptoriin liittyvään proteiini 1:een (Lrp1) ja erittäin matalatiheyksiseen lipoproteiinireseptoriin (VLDLR), jotka karkottavat kylomikroni- ja VLDL-jäännöksiä verenkierrosta mahdollistaen normaalin triglyseridipitoisen lipoproteiinikatabolian [26,27]. Monia hypoteeseja on ehdotettu AD:n alkuperälle - kolinerginen hypoteesi, A- ja tulehdushypoteesi.

Amyloidikaskadihypoteesi viittaa siihen, että hermoston rappeutuminen johtuu tapahtumasarjasta, jonka aktivoi amyloidi-beeta-prekursoriproteiinin (APP) epänormaali prosessointi [8,28]. Kolinerginen hypoteesi viittaa siihen, että kolinergisen stabiilisuus johtaa AD-patologiaan. Sillä välin hermosolujen sytoskeletaalin rappeumahypoteesi osoittaa, että syynä ovat solun tukirangan muutokset.

Lisäksi metalliteoria väittää, että metalli-ionit ovat vastuussa AD:n syntymisestä. Lisäksi tulehdus on liitetty mikrogliaaktivaatioon, reaktiivisiin astrosyytteihin ja lisääntyneeseen sytokiinien ilmentymiseen, mikä johtaa AD:hen [29]. Tulehdusyhteyden takana oleva teoria AD:hen on, että yhden järjestelmän tulehdusprosessit ovat synonyymejä toisen järjestelmän tulehdusprosessien kanssa.

Tulehduksen säätelijät näyttävät tehostuneen alueilla, joilla on korkea AD-patologia (kuten frontaalinen neocortex ja limbiccortex). Lisäksi stimuloidut mikrogliat ja reaktiiviset astrosyytit aggregoituvat säikemäisten plakkien lähellä. Kroonisesti stimuloitu mikroglia vapauttaa kemokiineja ja johtaa vaurioittavien sytokiinien tapahtumasarjaan, eli interleukiinit IL-1, IL-6 ja tuumorinekroositekijä- (TNF-).

Microglia sisältää reseptoreita korkeamman tason glykaation lopputuotteille, jotka sitovat A:ta, mikä lisää sytokiinien, glutamaatin ja typpioksidin (NO) tuotantoa. Mikrogliat myös syrjäyttävät alfa-1-antikymotrypsiiniä (ACT), alfa-2- makroglobuliini (A2M) ja c-reaktiivinen proteiini (CRP), jotka voivat tehostaa AD:ta [30]. Yksi AD:n tärkeimmistä kliinisistä ominaisuuksista on proteiinien aggregoituminen solunulkoisten amyloidi-beeta (A) plakkien ja solunsisäisten neurofibrillaaristen vyyhtymien muodossa ( NFT).

Potilailla on pitkittynyt kognitiivinen heikkeneminen, mikä ilmenee ajan kulumisena ja unohtamisena. Se voi edelleen vaikuttaa puheeseen, korkeamman asteen päättelyyn, visuaalisiin kykyihin ja käyttäytymisen muutoksiin. Myöhemmissä vaiheissa potilas menettää täydellisen kyvyn suorittaa alkeellisia toimintoja, kuten syömistä, vessassa käymistä ja pukeutumista, mikä johtaa täydelliseen hoitajaan.

Nykyinen diagnoosi perustuu potilaan historian arviointiin, joka arvioi mielentilaa kognitiivisten toimintojen testillä ja fyysisellä tutkimuksella, joka tutkii verisuoni- ja neurologisia oireita.

Nykyinen AD:n lääkehoito on ollut rajallista tehokkaiden biomarkkerien puutteen, monimutkaisten kliinisten tutkimusten suunnitelmien, epämääräisten kliinisten mittausten, muista dementioista eroamisen estäneen keskittymisen, keskushermoston sairauden taustalla olevien sairauksien hoitoon keskittymisen ja ennustavien eläinmallien puutteen vuoksi [31].

For more information:1950477648nn@gmail.com