Endogeeniset kantasolut homeostaasissa ja ikääntymisessä Osa 1

AbstraktiLähes kaikissa ihmisen kudoksissa ja elimissä aikuisen kantasolut tai kudoskantasolut ovat ainutlaatuisessa paikassa, ns. kantasolujen nichessä tai vastaavassa, joka täydentää jatkuvasti toiminnallisia erilaistuneita soluja. Näitä endogeenisiä kantasoluja voidaan laajentaa soluterapeuttisia aineita varten käyttämällä ex vivo -soluviljelmää tai palauttaa kudosten korjaamista varten in situ solukaupan ja kotiutumisen avulla. Ikääntymisprosessissa endogeenisen kantasoluvälitteisen paranemismekanismin tehottomuus voi johtua erilaisista häiriöistä, jotka kerääntyvät kantasolujen itseuudistumisen, toiminnan, erilaistumiskyvyn ja solujen autonomisten sisäisten reittien kautta tapahtuvaan kuljetukseen (esim. epigeneettiset muutokset) tai systeemiset ulkoiset reitit. Tässä katsauksessa tarkastellaan endogeenisten kantasolujen, erityisesti luuytimen kantasolujen, homeostaasia ja niiden säätelyhäiriöitä sairauksissa ja ikääntymisessä ja keskustellaan mahdollisista interventiostrategioista. Useita systeemisiä ikääntymistä edistäviä ja nuorentavia tekijöitä, jotka tunnistetaan heterokroonisessa parabioosissa tai ennenaikaisen ikääntymisen progeroidisissa eläinmalleissa, tarkastellaan mahdollisina anti-aging farmaseuttisina kohteina endogeenisten kantasolujen terveen ympäristön näkökulmasta. Erilaisia ​​epigeneettisiä modifikaatioita ja kromosomiarkkitehtuureja tarkastellaan solun sisäisenä ikääntymis- ja vanhentumisreittinä. Tulehdustaakan asteittaista lisääntymistä ikääntymisen aikana tarkastellaan myös. Lopuksi Substance-P:n, peptidin, joka stimuloi kantasolukuljetusta luuytimestä ja modifioi tulehdusvastetta, kudoksia korjaavista ja ikääntymistä ehkäisevistä vaikutuksista keskustellaan tulevaisuuden ikääntymistä estävänä kohteena.

Cistanchen glykosidi voi myös lisätä SOD:n aktiivisuutta sydämen ja maksan kudoksissa ja vähentää merkittävästi lipofussiinin ja MDA:n pitoisuutta kussakin kudoksessa, poistaen tehokkaasti erilaisia ​​reaktiivisia happiradikaaleja (OH-, H₂O₂ jne.) ja suojaamalla DNA-vaurioilta. OH-radikaalien toimesta. Cistanche-fenyylietanoidiglykosideilla on vahva vapaita radikaaleja poistava kyky, suurempi pelkistyskyky kuin C-vitamiini, ne parantavat SOD:n aktiivisuutta siittiösuspensiossa, vähentävät MDA-pitoisuutta ja niillä on tietty suojaava vaikutus siittiöiden kalvon toimintaan. Cistanche-polysakkaridit voivat lisätä SOD:n ja GSH-Px:n aktiivisuutta D-galaktoosin aiheuttamien kokeellisesti vanhenevien hiirten punasoluissa ja keuhkokudoksissa sekä vähentää MDA- ja kollageenipitoisuutta keuhkoissa ja plasmassa sekä lisätä elastiinipitoisuutta. hyvä huuhteluvaikutus DPPH:lle, pidentää hypoksian aikaa vanhenevilla hiirillä, parantaa SOD:n aktiivisuutta seerumissa ja viivyttää keuhkojen fysiologista rappeutumista kokeellisesti vanhenevilla hiirillä Solumorfologisen rappeutumisen yhteydessä kokeet ovat osoittaneet, että Cistanchella on hyvä antioksidanttikyky ja sillä on potentiaalia olla lääke ihon ikääntymisen sairauksien ehkäisyyn ja hoitoon. Samaan aikaan Cistanchen ekinakosidilla on merkittävä kyky poistaa DPPH-vapaita radikaaleja ja se voi poistaa reaktiivisia happilajeja, estää vapaiden radikaalien aiheuttaman kollageenin hajoamisen ja sillä on myös hyvä korjaava vaikutus tymiinin vapaiden radikaalien anionivaurioihin.

Napsauta Cistanche Herbaa

【Lisätietoja:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

AvainsanatHematopoieettinen kantasolu · Luuytimen kantasolu · Endoteelin esiastesolu · Ikääntymisen nuorentaminen

1. Esittely

Ikääntyminen on luonnollinen ilmiö, jolle on ominaista kehon homeostaattisten ja regeneratiivisten toimintojen asteittainen heikkeneminen, mukaan lukien ikään liittyvä kantasolutoimintojen heikkeneminen [1]. Viimeaikaiset tutkimukset nuorten ja vanhojen eläinten ja ihmisten välillä ovat paljastaneet ikään liittyviä muutoksia kantasolujen ominaisuuksissa, kantasoluvarannon koossa ja erilaistumisen monimuotoisuudessa [2–4]. Ikääntyneissä kantasoluissa kertyy soluautonomisia epigeneettisiä muutoksia, jotka voivat aiheuttaa kanta-/esisolujen vanhenemista ja heikentää sekä kantasolupoolia että kantasolujen toimintaa. Nuorten ja vanhojen eläinten välillä tehdyt heterokrooniset parabioosikokeet ovat osoittaneet ikään liittyvien muutosten olemassaolon systeemisissä ja paikallisissa ympäristöissä, mukaan lukien systeemiset nuorentavat ja ikääntymistä edistävät tekijät [5–7], jotka voivat hallita endogeenisten kantasolujen ja kantasolujen toimintaa ja elinikää. solujen markkinarakoja. Selvemmin kokeet ovat paljastaneet ikääntymiseen liittyvän tulehduksellisten sytokiinien nousun ja kroonisen tulehduksen [8–10], jotka voivat myös vaikuttaa kantasolujen toimintaan, kantasolujen markkinarakoon, kantasolujen kauppaan ja erilaistumisen monimuotoisuuteen. Raportit ikääntymisestä ja rappeuttavista sairauksista, kuten Parkinsonin taudista, Alzheimerin taudista, diabeteksesta, kroonisesta verisuonisairaudesta ja nivelrikosta, ovat osoittaneet mahdollisia yhteyksiä kantasolujen tilan ja taudin etiologian välillä sekä kantasolujen tilan ja elinajanodotteen välillä.

Vuonna 2013 Carlos Lopez-Otin et al. [2] tunnisti ja luokitteli yhdeksän solujen ja molekyylien tunnusmerkkiä, jotka vaikuttavat ikääntymisprosessiin: genominen epävakaus, telomeerien hankautuminen, epigeneettiset muutokset, proteostaasin menetys, ravinteiden tunnistushäiriöt, mitokondrioiden toimintahäiriöt, solujen vanheneminen, kantasolujen uupumus ja muuttunut solujen välinen viestintä. Suurin osa ikään liittyvistä vaurioista ja rappeutumisesta kertyy vähitellen ajan myötä, mitä on tutkittu laajasti syövän, aineenvaihduntasairauksien ja rappeutumissairauksien aloilla. Erityisesti kantasolujen uupumisen käsite solun autonomisten sisäisten tai ulkoisten reittien kautta voisi selittää useiden ikääntymiseen liittyvien vaurioiden integratiiviset seuraukset ja regeneratiivisen potentiaalin heikkenemisen [11, 12]. Progeroidihiiret ja viimeaikaiset parabioosikokeet nuorilla ja vanhoilla hiirillä ovat osoittaneet, että systeemiset tekijät, kuten hepatosyyttikasvutekijäaktivaattori (HGFA), joita on runsaasti nuorilla hiirillä, voivat kääntää hermo- ja lihaskantasolujen toiminnan heikkenemisen, joka havaitaan vanhoilla tai progeroidisilla hiirillä [13]. –15]. Nämä perustyöt ehdottavat, että systeemiset ulkoiset tekijät, jotka toimivat farmakologisena interventiona, voisivat stimuloida kantasolujen nuorentumista ja kääntää ikääntymisen fenotyypin.

Tässä katsauksessa käsitellään endogeenisiä kantasoluja in vivo, erityisesti luuytimen kantasoluja, kuten hematopoieettisia kantasoluja (HSC), luuytimen stromaalisia (tai mesenkymaalisia) kantasoluja (BMSC) ja endoteelin esiastesoluja (EPC) niiden ontogeenisuuden perusteella, normaalit toiminnot ja ikään liittyvät toiminnalliset muutokset. Toiseksi ikääntymiseen liittyviä muutoksia systeemisissä tekijöissä, jotka ovat ehdokkaita ikääntymistä ehkäiseviin tai ikääntymistä edistäviin tekijöihin, tarkastellaan niiden mahdollisten yhteyksien vuoksi kantasolujen homeostaasiin ja ikääntymiseen sekä niiden potentiaalin vuoksi farmakologisina kohteina hidastaa tai hallita ikääntymisprosessia. Kolmanneksi tarkastellaan ikään liittyviä muutoksia luuytimen kantasoluissa. Neljänneksi, ikääntymisen aikana tapahtuvia epigeneettisiä muutoksia kantasoluissa, niin kutsuttua solujen autonomista kantasolujen ikääntymistä, tarkastellaan ja keskustellaan histonien modifikaatiosta, DNA:n metylaatiosta ja ei-koodaavasta RNA:sta. Viidenneksi, ikääntymisen aikana lisääntyneiden tulehdusreaktioiden vaikutuksia käsitellään erityisesti ikääntymiseen liittyvissä rappeutumissairauksissa ja kudosvaurioiden korjaamisessa. Päätelmiin ja tulevaisuuden tutkimusnäkymiin kuuluu pohtia, voidaanko endogeenisten kantasolujen ja niiden ympäristön ikääntymiseen liittyvää heikkenemistä hallita, sekä uusia farmakologisia kohteita ihmisten terveydelle.

2 Endogeeniset kantasolut luuytimessä ja ikääntyminen

Kehon endogeeniset kudoskantasolut ylläpitävät ja stimuloivat jatkuvasti homeostaasia, kudosten korjausta ja regeneraatiota. Luuydin on kantasoluvarasto HSC:ille, BMSC:ille, EPC:ille ja muille kantasoluille, joita ei ole vielä tunnistettu. Luuytimen kantasolut osallistuvat elintärkeästi kudosten uusiutumiseen, ja näiden kantasolujen ikääntyminen tai toiminnan menetys on pääasiallinen syy kudosten homeostaasin ja korjauksen epäonnistumiseen (kuva 1) [4].

HSC:t toimittavat jatkuvasti verisoluja, mukaan lukien immuunisolut, punasolut ja valkosolut, koko elämän ajan. Hematopoieettinen toimintahäiriö ilmaantuu iän myötä, mikä johtaa vähentyneeseen adaptiiviseen immuunivasteeseen ja lisääntyneeseen myelooiseen vasteeseen ja anemiaan. Huomattava ikääntymiseen liittyvä muutos, niin kutsuttu tulehdus, kytevä pro-inflammatorinen fenotyyppi [9, 16], voi myös johtua HSC:n toimintahäiriöstä tai erilaistumisen monimuotoisuuden katoamisesta. BMSC:t ovat luuytimessä olevia stroomasoluja, jotka voivat tukea hematopoieesia kantasolujen niche-soluina sekä osteogeneesiä luun muodostumista varten. Ikääntyneillä myös BMSC:t vähenevät, ja niiden erilaistumispotentiaali vinoutuu kohti adipogeneesiä, mikä johtaa keltaiseen ytimeen ja osteoporoosiin. EPC:t, endoteelisolujen esiasteet, vähenevät myös ikääntymisen aikana, mikä heikentää verisuonten korjausta ja heikentää verisuonten niche-toimintaa HSC: ille.

2.1 HSC-määritelmä/ontogenia/ikääntyminen

HSC:t ovat ainoat solut, jotka voivat tuottaa koko verisolulinjan. Ne tuottavat * 1 9 1010 punasolua ja * 1 9 108 valkosolua joka tunti koko elämän ajan [11]. Tämä jatkuva kypsien verisolujen tuotannon prosessi, jota kutsutaan hematopoieesiksi, sisältää HSC:iden proliferaation, itsensä uusiutumisen ja erilaistumisen sekä kypsien esisolujen poistumisen kiertävään vereen [12]. Hematopoieesi tapahtuu ontogeneettisissä virroissa. Primitiiviset ja lopulliset vaiheet tuottavat todellisia HSC:itä. Alkukantaisten HSC:iden ilmaantuminen alkaa ihmisillä 30 vuorokautta hedelmöittymisen jälkeen ja siirtyy sitten allantoiseen ja istukkaan. 4 viikkoa hedelmöittymisen jälkeen (wpc) ihmisillä ja E10.5 hiirillä HSC:t sijaitsevat aorta-gonad mesonephros -alueella, alkion mesodermin alueella, joka aiheuttaa lopullisia HSC:itä. Sen jälkeen HSC:t ympätään istukkaan, kateenkorvaan ja maksaan 5 wpc ihmisillä ja E11 hiirillä, pernaan 8 wpc ihmisillä ja E14 hiirillä ja luuytimeen 12 wpc ihmisillä ja E18 hiirillä. Syntymän jälkeen HSC:itä on vain luuytimessä ja kateenkorvassa, ja luuydin tukee suurinta osaa hematopoieesista [17]. HSC:t synnyttävät sekä yhteisiä myeloidisia progenitorisoluja (CMP) että yhteisiä lymfoidisia progenitorisoluja (CLP:itä) kaikkien verisolujen tuottamiseksi. CMP:t erilaistuvat monosyyteiksi, makrofageiksi, dendriittisoluiksi, neutrofiileiksi, basofiileiksi, eosinofiileiksi, erytrosyyteiksi, megakaryosyyteiksi ja verihiutaleiksi. CLP:t erilaistuvat T-soluiksi, B-soluiksi ja NK-soluiksi (kuvio 2).

HSC-hierarkia voidaan määritellä luuytimen uudelleenpopulaatiokapasiteetin, erilaistumispotentiaalin ja useiden pintamarkkerien ilmentymisen perusteella. Vuonna 1994 Spangrude et ai. [18, 19] jakoivat HSC-populaation kolmeen monipotenttityyppiin: pitkäkestoiset (LT)-HSC:t, lyhytaikaiset (ST)-HSC:t ja multipotentit progenitorit (MPP). He tunnistivat nämä solut käyttämällä erilaisia ​​​​erilaistumismarkkereita, kuten CD34, CD38, CD90, CD133, CD105, CD45 ja kantasolutekijä c-kit. Vuonna 2005 Morrison et al. tunnistaa toiminnallisesti erillisen HSC:iden alapopulaation ei-itseuudistuvista MPP:istä. [20, 21] raportoivat, että signalointilymfosyyttiaktivaatiomolekyyli (SLAM) -reseptoriperhe, mukaan lukien CD150 (slamf1), CD48 (slamf2), CD229 (slamf3) ja CD224 (slamf4), ekspressoitui eri tavalla toiminnallisesti erilaisten kantasolujen ja kantasolujen välillä. hiirissä. Lisäksi heikkoa värjäystä elintärkeillä väriaineilla, kuten Hoechst 33342 (sivupopulaatio) tai rodamiini 123, voidaan käyttää HSC:iden eristämiseen pienikokoisilla soluilla. Hematopoieettisten progenitorien kykyä lisääntyä ja erilaistua pesäkkeiksi tutkitaan pesäkettä muodostavalla yksiköllä (CFU) käyttämällä metyyliselluloosapohjaista puolikiinteää väliainetta vasteena lymfosyyttien (CFU-L), pre-B-solujen (CFU-) sytokiinistimulaatiolle. Pre-B), granulosyytit, erytrosyytit, makrofagit ja megakaryosyytit (CFU-GEMM). Solusyklin tilan tunnistamiseen käytetään Ki-67-leimausta, BrdU-inkorporaatioanalyysiä ja fluoresenssi-ubikvitinaatioon perustuvaa solusyklin ilmaisinjärjestelmää (Fucci). Käyttämällä fluoresoivien proteiinien fuusiota solusyklispesifisiin proteiineihin geminiini, cdt1 ja p27, Fucci-järjestelmä voi visualisoida solut värjäämällä solujen tumat solusyklin vaiheissa G1, S/G2/M ja G0 syaanilla, vihreä ja punainen [22].

Useita ikään liittyviä solu- ja molekyylimuutoksia HSC:issä ja hematopoieesissa on raportoitu. HSC-toiminnassa ikääntyminen johtaa HSC:iden yliproliferaatioon, kun taas ikääntyminen vähentää kantasolujen määrää ja solusyklin aktiivisuutta luurankolihasten kantasoluissa, ituradan kantasoluissa ja hermokantasoluissa [1, 23]. On epäselvää, kuinka näitä muutoksia valvotaan ja säännellään. Kuitenkin raportoitiin, että ikääntyneet HSC:t osoittivat vähentynyttä itseuudistumista, solupolariteetin menetystä, pääsyä verenkiertoon, heikentynyttä kotiutumiskykyä ja myeloidi- ja verihiutalelähtöistä erilaistumista [12, 24].

Ikään liittyvät muutokset systeemisissä tekijöissä, solunsisäisissä signalointireiteissä ja solusykliä säätelevissä molekyyleissä näyttävät myös liittyvän HSC:n itsensä uusiutumiseen ja erilaistumisen monimuotoisuuteen. TGF-b1 tehostaa myeloidin erilaistumista mieluummin kuin lymfaattien erilaistumista [25], ja lymfaattisen erilaistumisen aikana indusoituva kromatiininsäätelijä Satb1 pienenee ikääntyneissä HSC:issä [26]. Ikääntyneet HSC:t aktivoivat ei-kanonisen Wnt-signalointireitin kanonisen Wnt-reitin sijaan, mikä lisää Wnt5a:n ilmentymistä ja aktivoi solujakautumista säätelevän proteiinin 42 (Cdc42) polariteetin. Cdc42-polariteetin ja jakautumisen säätely on tärkeää regeneratiivisen kapasiteetin ja luuytimen ohjautumisen kannalta [27]. Myös ikääntyneillä solusyklin tarkistuspisteet, kuten p16INK4a, BCL-2, BATF ja p53, aktivoituvat. P16INK4a:n poistaminen lisää luuytimestä ja aivoista peräisin olevien kantasolujen regeneraatiopotentiaalia, ja alhainen p53-taso edistää kantasolujen ylläpitoa, kun taas korkea taso indusoi solukuolemaa ja vanhenemista [28].

Reaktiiviset happilajit (ROS) ja typpioksidi (NO) voivat myös olla tärkeitä säätelijöitä HSC:n ikääntymisessä. ROS:n kertyminen ikääntyneisiin soluihin indusoi FOXO:n ehtymistä, NF-jB-aktivaatiota, p38-mTOR-aktivaatiota, telomeerien lyhenemistä, DNA-vaurioita ja mitokondrioiden toimintahäiriöitä [12]. Insuliini ja IGF aktivoivat PI3K-Akt-signalointireitin ja fosforyloivat FOXO:ta, minkä jälkeen estetään antioksidantin N-asetyyli-L-kysteiinin ilmentyminen [28]. Oksidatiivisen stressin jälkeen HSC:t lisäävät NO-tasoja, mikä johtaa itsensä uusiutumisen menettämiseen, epänormaaliin lisääntymiseen ja pahanlaatuisuuteen [12, 29].

2.2 BMSC:t nuoressa ja vanhassa luuytimessä

BMSC:t, joita kutsutaan yleisesti myös mesenkymaalisiksi kantasoluiksi (BMSC:t), eivät ilmennä HSC- ja EPC-markkeria CD34, mutta ne paljastavat plastiin kiinnittyviä klonogeenisia ominaisuuksia ja erilaistuvat useiksi solutyypeiksi, kuten osteoblasteiksi, kondrosyyteiksi, rasvasoluiksi ja myosyyteiksi. in vitro -soluviljely [30–32]. BMSC:t ekspressoivat CD73:a, CD90:tä, CD105:tä, CD29:ää, CD44:ää, CD71:tä, CD106:ta, CD120a:ta, CD124:tä, CD56:ta ja CD271:tä pinnoillaan, mutta niistä puuttuu CD11b, CD14, CD117, CD19, CD34, CD45, CD79a ja HLA- merkit [33]. Kun in vivo BMSC:t ekspressoivat CD146:ta, SCA1:tä, PDGFRa:ta, CXCL12:ta ja nestiiniä, ex vivo vanhentuneet BMSC:t ekspressoivat CD106:ta ja CD295:tä [34]. CD295:n, leptiinireseptorin, tehostettu ilmentyminen merkitsee apoptoottisia soluja ja ei-itseuudistuvia soluja.

BMSC:t kykenevät uusiutumaan itsestään, ne mobilisoituvat vamma-alueille ja osallistuvat immuunimodulaatioon, haavan paranemiseen ja lähes kaikkien kudosten korjaamiseen [34–37]. BMSC:iden pääasiallinen fysiologinen kapasiteetti on immuunimoduloiva toiminto vapauttamalla sytokiinejä, mikä näyttää olevan riippumaton perinteisestä kantasolutoiminnasta. Ikääntyessä BMSC:iden lisääntymiskyky, erilaistumispotentiaali ja genominen stabiilius heikkenevät. Kun HSC-ikääntymistutkimusta on tehty laajasti, BMSC:iden ikääntymisprosessin tutkimus on edelleen riittämätöntä. Ikääntyneessä luuytimessä BMSC-mikroympäristön poikkeamat, kuten krooninen tulehdus, johtavat rasvakertymiin, jotka vastaavat mesenkymaalisten esisolujen, luukadon ja fibroosin vähenemistä [38]. Tämä iästä riippuvainen BMSC-toiminnan heikkeneminen heikentää sen immuunimodulaatiokykyä. Ikääntyneiden hiirten luuytimestä peräisin olevat BMSC:t osoittivat vähentynyttä pesäkkeiden muodostamiskykyä. Lisäksi ikääntyneestä luuytimestä peräisin olevat BMSC:t osoittivat selvästi vähentynyttä mobilisaatiota, mahdollisesti johtuen JNK-signaloinnin fosforylaation vähenemisestä [39]. Siksi riittävän BMSC-poolin ja pätevän BMSC-kaupan ylläpitäminen luuytimestä on välttämätöntä terveelle luuytimen ympäristölle tulehduksen moduloimiseksi ja myös kudosten regeneraation helpottamiseksi useiden perifeeristen kudosvaurioiden jälkeen. Ikääntyneillä heikentynyt regeneraatiopotentiaali, lisääntynyt autoimmuunivaste ja lisääntynyt tulehdusvaste voivat kaikki olla vahvasti yhteydessä ikään liittyvään BMSC:n rappeutumiseen ja toimintahäiriöihin [38].

2.3 EPC:t luuytimessä ja ikääntyminen

Luuytimessä olevat EPC:t ja perifeerisessä veressä kiertävät EPC:t voivat erilaistua endoteelisoluiksi ja muodostaa verisuoniston endoteelivuorauksen. Sekä EPC:t että HSC:t luuytimessä ovat peräisin hemangioblastista [40]. Luuytimessä olevat EPC:t ekspressoivat CD34:ää, CD133:a ja VEGFR2:ta (KDR/Flk1). Siirtyessään luuytimestä vereen, kiertävät EPC:t menettävät progenitorikapasiteetin ja alkavat endoteelin erilaistuminen ilmentäen von Willebrand -tekijää, CD31:tä, CD144:ää, VEcadheriiniä ja eNOS:ia [41, 42].

EPC:t voidaan mobilisoida luuytimestä ja niillä on keskeinen rooli kudosten korjauksessa mekanismeiden avulla, jotka regeneroivat ja ylläpitävät endoteelin säätelemällä koagulaatiota, valtimoiden sävyä, läpäisevyyttä, verisuonten kasvua ja tulehdusta. Ikääntymisen edetessä EPC:iden määrä ja niiden toiminta vähenee lisääntyneen oksidatiivisen stressin, tulehduksen, vanhenevan fenotyypin hapettuneen matalatiheyksisen lipoproteiinin (ox-LDL) ja telomeerien lyhentyessä, mikä lisää lopulta riskiä verisuonitautien, kuten ateroskleroosin ja sydän- ja verisuonisairauksien. [43]. Ikääntyneiden ihmisten EPC:t ovat herkkiä oksidatiiviselle stressille, mikä johtuu luultavasti glutationiperoksidaasin -1 (GPX1) antioksidanttientsyymin tasoista ja aktiivisuudesta, mikä sitten alentaa solujen eloonjäämistä [44]. Ox-LDL, sydän- ja verisuonitautien riskitekijä, kerääntyy iän myötä ja vähentää EPC:iden eloonjäämistä ja toimintaa estämällä eNOS:n ilmentymistä ja aktiivisuutta [45]. Ikääntyneet EPC:t tunnistetaan niiden solujen selviytymiskyvyn ja pesäkkeitä muodostavan yksikön määrityksen perusteella, vaikka EPC:n ikääntymisen mekanismeja ei ole tutkittu riittävästi. Siksi ikääntymisen myötä EPC:n toimintahäiriöt voivat myös olla yhteydessä iskeemisen verisuonivaurion viivästymiseen ja suurempaan sydän- ja verisuonisairauksien riskiin.

3 Systeemiset nuorentamistekijät ja ikääntymistä edistävät tekijät

Systeeminen muutos tuottaa eroja nuorten ja vanhusten sekä terveiden ja sairaiden yksilöiden välillä. Kantasolujen aktiiviset tekijät voivat systeemisesti ja suoraan vaikuttaa niiden kuntoon ja ohjata heidän kohtaloaan.

Heterokronisen parabioosin kokeet ovat selventäneet systeemisten nuorentavien ja ikääntymistä edistävien tekijöiden läsnäoloa ja niiden muutoksia iän myötä (kuva 3). Vuonna 1864 ranskalainen fysiologi Paul Bert suoritti heterokroonisia parabioosikokeita albiinorotilla tutkiakseen ikääntymisen vaikutuksia. Parabioosi (kreikan sanoista para 'paitsi' ja bios 'elämä') käyttää kirurgista tekniikkaa verisuonten fyysiseen yhdistämiseen ja yhteisen verenkiertojärjestelmän luomiseen kahdelle eri-ikäiselle elävälle organismille [5]. 1950-luvulla tutkijat havaitsivat, että vanhoilla hiirillä oli nuorentavaa vaikutusta, ja nuorilla hiirillä oli keskimääräistä lyhyempi elinikä kahden eläimen kirurgisen yhdistämisen välillä. 1970-luvulla parabioosikokeet kiellettiin eläintutkimusmääräyksillä. He kuitenkin aktivoituivat uudelleen 2000-luvulla ikääntymisen tutkimuksessa. Viimeaikaiset parabioositutkimukset ovat osoittaneet, että veren nuorentumistekijät voivat kääntää kantasolukelloa taaksepäin: vanhojen kantasolujen toiminnot nuoreutuivat ja nuorempien kantasolujen toiminnot heikkenivät, kun ne altistettiin nuorelle tai vanhalle seerumille. Systeemiset nuorentavat ja ikääntymistä edistävät tekijät on koottu taulukkoon 1. Kasvudifferentiaatiotekijä (GDF) 11, oksitosiini, bursicon ja HGFA ovat kaikki ehdokkaita systeemisiä nuorentavia tekijöitä ja C–C-motiivikemokiinia (CCL) 11 ja b2- mikroglobuliinit (B2M) ovat ikääntymistä edistäviä tekijöitä.

3.1 GDF11

GDF11:n nuorentava vaikutus tunnistettiin ensin parabioosikokeissa. Luun morfogeneettinen proteiini 11, toinen nimi GDF11:lle, raportoitiin kiertävänä tekijänä, joka käänsi ikääntymiseen liittyvän sydämen hypertrofian hiirillä [6]. GDF11, TGF-b-superperheen jäsen, vähenee ikääntymisprosessin aikana. Nuorekkaan GDF11:n palauttaminen

Kuitenkin vuosina 2016–2017 julkaistiin ristiriitaisia ​​arvioita, joiden mukaan GDF11 aiheutti luusto- ja sydänlihasten kuihtumista [48–51] ja että GDF11 ei vähene rotilla tai ihmisillä ikääntymisen aikana [48]. Ikääntyminen on elinikäinen, monimutkainen ilmiö, joka kertyy ajan myötä. Siksi olisi suoritettava intensiivisempiä syy-seuraustutkimuksia GDF11:n roolin ratkaisemiseksi nuorentavana tekijänä.

【Lisätietoja:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】