Endogeeninen fruktoosiaineenvaihdunta voisi selittää Warburgin vaikutuksen ja SGLT2-estäjien suojan kroonisessa munuaissairaudessa

edmund.chen@wecistanche.com

Krooninen matala-asteinen tulehdus on ei-tarttuvien sairauksien patogeneesin taustalla, mukaan lukien kroonisetmunuaisten sairaudet(CKD). Tulehdus on biologisesti aktiivinen prosessi, johon liittyy biokemiallisia muutoksia, joihin liittyy energiaa, aminohappoja, lipidejä ja nukleotideja. Viime aikoina glykolyysin on havaittu lisääntyneen useissa tulehdushäiriöissä, mukaan lukien useiden tyyppisten tulehdussairauksien yhteydessämunuaissairaus. Glykolyysin käynnistävät tekijät ovat kuitenkin edelleen epäselviä. Fruktoosia sisältäviä lisättyjä sokereita on lähes 70 prosentissa jalostetuista elintarvikkeista, ja ne ovat osallisena monien ei-tarttuvien sairauksien etiologiassa. Vuonnamunuainen, fruktoosi kuljetetaan proksimaalisiin tubuluksiin useiden kuljettajien kautta patofysiologisten prosessien välittämiseksi. Fruktoosia voi syntyämunuainenglukoosin reabsorption aikana (kuten diabeteksessa) sekä alkaenmunuaisensisäinenCKD:ssä esiintyvä hypoksia. Fruktoosiaineenvaihdunta tarjoaa myös biosynteettisiä esiasteita tulehdukselle vaihtamalla solunsisäisen aineenvaihduntaprofiilin mitokondrioiden oksidatiivisesta fosforylaatiosta glykolyysiin huolimatta hapen saatavuudesta, mikä on samanlainen kuin Warburgin vaikutus syövässä. Tärkeää on, että virtsahapolla, fruktoosiaineenvaihdunnan sivutuotteella, on todennäköisesti keskeinen rooli glykolyysin edistämisessä stimuloimalla tulehdusta ja tukahduttamalla akonitaasia trikarboksyylihappokierrossa. Tästä johtuva glykolyyttisten välituotteiden kerääntyminen liittyy biosynteettisten esiasteiden, proteiinien, lipidien ja nukleiinihappojen tuotantoon paikallisen tulehduksen lisääntyneen energiantarpeen tyydyttämiseksi. Täällä keskustelemme mahdollisuudesta, että fruktoosi ja virtsahappo voivat välittää metabolista siirtymistä kohti glykolyysiä CKD:ssä. Ehdotamme myös, että natrium-glukoosin yhteiskuljettaja 2:n (SGLT2) estäjät voivat hidastaa CKD:n etenemistä vähentämällämunuaisensisäinenglukoosi- ja sen jälkeen fruktoositasot.

Avainsanat:fruktoosi, Warburg-ilmiö, CKD - ​​krooninen munuaissairaus, tulehdus, fibroosi, munuaiset

JOHDANTOKrooninenmunuaissairaus(CKD) on lisääntynyt viime vuosikymmeninä ja on merkittävä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy. Keskeistä sekä diabeettiselle että ei-diabeettiselle CKD:lle onmunuaisensisäinentulehdus ja fibroosi. Tässä esittelemme uuden hypoteesin, jonka mukaan fruktoosilla, joko ruokavaliossa tai endogeenisesti tuotettuna, voi olla keskeinen rooli taudin aiheuttajana, koska se pystyy aiheuttamaan tulehdusta Warburg-ilmiön kautta. Uskomme myös, että tämä voi selittää natrium-glukoosi-välittäjä-2 (SGLT2) -estäjien suojaavan hyödyn. Toiset ovat ehdottaneet, että SGLT2-estäjät voivat tarjotamunuaistensuojaa kääntämällä Warburg-ilmiön (1), tässä ehdotamme, että endogeeninen fruktoosiaineenvaihdunta voisi olla Warburg-ilmiön välittäjä tässä käsikirjoituksessa, ja ehdotamme mekanismia, jolla SGLT2-estäjät voivat vähentää fruktoosiaineenvaihduntaamunuainen.Koska fruktoosia tuotetaan endogeenisesti myös ei-diabeettisissa olosuhteissa, hypoteesiamme voitaisiin soveltaa siihen, kuinka SGLT2-estäjät parantavat sekä diabeettista että ei-diabeettista CKD:tä.

FRUKTOOSI, aineenvaihdunta-syndroomi ja krooninen munuaistautiFruktoosi on yksinkertainen sokeri, jota esiintyy hedelmissä ja hunajassa, ja se on myös lisättyjen sokereiden, kuten sakkaroosin (fruktoosin ja glukoosin disakkaridi) ja korkeafruktoosipitoisen maissisiirapin (HFCS, fruktoosin ja glukoosin monosakkaridin yhdistelmä) pääkomponentti. Fruktoosin saanti on noussut pilviin viime vuosisadan aikana lisättyjen sokereiden yleisen saannin lisääntyessä. Fruktoosia voidaan tuottaa myös kehossa aktivoimalla aldoosireduktaasi (AR) polyolireitillä (kuva 1). Erilaisten ärsykkeiden tiedetään lisäävän AR-ilmentymistä, mukaan lukien iskemia, hypoksia, hyperglykemia, hyperosmolaliteetti ja virtsahappo (2–5). Vaikka endogeeninen fruktoosin tuotanto on yleensä vähäistä, on yhä enemmän todisteita siitä, että endogeeninen fruktoosin tuotanto lisääntyy paitsi diabeteksessa (6, 7), myös länsimaisessa ruokavaliossa esiintyvän runsaan hiilihydraattisen ruokavalion, suolaisten ruokien ja alkoholin vuoksi (8–11). ).

Tutkimukset ovat osoittaneet fruktoosin roolin monissa tarttumattomissa sairauksissa, kuten liikalihavuudessa, diabeteksessa, alkoholittomassa rasvamaksasairauksissa ja sydänsairauksissa (12, 13) sekä akuuteissa ja kroonisissa sairauksissa.munuaissairaus(5, 6, 14, 15). Klassisesti tämän on katsottu johtuvan fruktoosin vaikutuksesta, joka stimuloi oksidatiivista stressiä, endoteelin toimintahäiriötä, vasopressiinin stimulaatiota ja virtsahapon tuotantoa (12, 13, 16).

Äskettäin tarkastelimme todisteita siitä, että fruktoosi voi myös edistää syövän kasvua ottamalla käyttöön metabolisen kytkimen, joka suosii mitokondrioiden hengitystä glykolyysin sijaan, muistuttaa Warburgin vaikutusta (17, 18). Warburg-ilmiö liittyy todennäköisesti myös muiden kuin kasvainsairauksien etenemiseen, mukaan lukien keuhkoverenpainetauti, sydän- ja verisuonitaudit, hermoston sairaudet jamunuaisten sairaudet(19). Tässä ehdotamme, että fruktoosin aiheuttamalla Warburg-ilmiöllä voi olla rooli kroonisessamunuaissairaus(CKD).

FRUKTOOSIN AIHEUTTAMINEN JA WARBURG-VAIKUTUSGlykolyysi on aineenvaihduntareitti, joka muuntaa glukoosin pyruvaaiksi, joka voi päästä trikarboksyylihapposykliin (TCA) mitokondrioissa, joissa ATP:tä syntyy oksidatiivisen fosforylaation kautta. Fruktoosi eroaa glukoosista siinä, että se metaboloituu ainutlaatuisesti fruktoosi-1-fosfaatiksi (Fru1P). Fru1P voidaan myöhemmin metaboloida kytkeytyäkseen glykolyyttiseen reittiin (kuva 1). Fruktoosiaineenvaihdunnan aikana C-isoformin offruktokinaasi (Ketoheksokinaasi-C; KHK-C) aktivoituminen vähentää sekä fosfaattia että adenosiinitrifosfaattia (ATP) solussa ja laukaisee adenosiinimonofosfaatin (AMP) hajoamisen AMP-deaminaasin vaikutuksesta virtsahapon tuotantoon. . Virtsahappo on solunsisäinen prooksidantti ja pystyy estämään akonitaasia, entsyymiä, joka katalysoi sitraatin isositraatiksi TCA-syklissä. Tämän seurauksena fruktoosi voi toimia aineenvaihdunnan kytkimenä, mikä suosii nopeampaa energiantuotantoa glykolyysistä verrattuna mitokondrioiden hengityksen tuottamaan energiaan hapen saatavuudesta huolimatta. Samoin kuin Warburg-ilmiö syövän kasvussa, aktivoitu glykolyysi tarjoaa useita välituotteita, jotka liittyvät myöhempiin aineenvaihduntareitteihin, mukaan lukien pentoosifosfaattireitti, heksosamiinireitti ja lipidisynteesi, ja nämä biosynteettiset prekursorit myötävaikuttavat tulehdusreaktioon (17).

MEKANISMIT, JOILLA FRUKTOOSI STImuloi munuaistulehdustaVuonnamunuainen, ravinnon fruktoosi suodattuu kokonaan glomeruluksen läpi ja imeytyy takaisin proksimaalisiin tubulaarisiin epiteelisoluihin apikaalisessa kalvossa ekspressoituneiden fruktoosikuljettajien kautta. Fruktoosia käytetään fysiologisesti sytosolissa glukoneogeneesin substraattina systeemisen glukoosipitoisuuden ylläpitämiseksi (18). Themunuainenpystyy tuottamaan fruktoosia endogeenisesti selviytyäkseen useista patologisista tiloista. Esimerkiksi iskemia, korkea glukoosipitoisuus ja korkea osmolaarisuus, jotka kaikki ovat CKD:n avainkomponentteja, stimuloivat aldoosireduktaasia ja aktivoivat polyolireitin (kuva 2).

Liiallinen määrä ravinnon fruktoosia on haitallistamunuainen. Itse asiassa normaaleille rotille kehittyy lievä tubulointerstitiaalinen tulehdus ja fibroosi korkean fruktoosipitoisen ruokavalion aikana. Tubulaarisen epiteelin vimentiinin ilmentyminen, kollageeni III:n kerrostuminen ja immuunisolujen infifiltraatio indusoitiin ravinnon fruktoosilla jyrsijöillä (15, 20). Olemassa olevassamunuaisvaurio, fruktoosi nopeuttaa etenemistämunuaisvauriotnäkyviä tulehduksellisia muutoksia sekä glomeruluissa että tubulointerstitiumissa (14). Viljeltyjen proksimaalisten tubulussolujen havaittiin vapauttavan tulehduksellisia sytokiineja, mukaan lukien monosyyttien kemoattraktanttiproteiinia -1 (MCP-1) vasteena fruktoosille, virtsahapon välittämälle metaboliselle vasteelle (21).

Tulehdusvasteen fruktoosille ei aiheuta pelkästään ravinnon fruktoosi vaan myös fruktoosin endogeeninen tuotanto putkimaisissa epiteelisoluissa. Itse asiassa hiirillä tehdyt tutkimukset osoittivat, että diabetes tai hypoksia tekevätmunuaistenputkimaisia ​​epiteelisoluja vapauttamaan useita tulehduksellisia sytokiinejä, mukaan lukien NFkB-aktivaatio, IL6- ja CCL2-ilmentymät, jotka kaikki olivat tylppäsiksi fruktokinaasipuutteellisissa hiirissä (5, 6). Endoteelisoluja stimuloidaan myös vapauttamaan solujen välinen adheesiomolekyyli -1 (ICAM-1) vasteena fruktoosille (22). Todennäköinen mekanismi on offruktoosin kyky vähentää typpioksidin (NO) saatavuutta endoteelisoluissa, kun NO-luovuttajat lievensivät fruktoosin aiheuttamaa ICAM-1-ilmentymistä. Tämän vaikutuksen osoitettiin johtuvan endoteelin NO-syntaasin (eNOS) irtautumisesta fruktoosin aiheuttamasta oksidatiivisesta stressistä (23–25). Fruktoosin aiheuttama virtsahapon muodostuminen voisi myös olla mukana tässä prosessissa, koska virtsahappo heikentää suoraan endoteelin toimintaa (16, 26, 27).

CKD LIITTYY PAHENTEVAAN MUUNAISTEN HYPOKSIAANNormaaleissa fysiologisissa olosuhteissamunuainenydin on alhaisessa happitilassa, ja hapen osapaine on välillä 10-20 mmHg, toisin kuin aivokuoressa, joka on noin 50 mmHg (28). Fysiologinen hypoksia riippuu suurelta osin suuresta hapentarpeestamunuaistenputkimaisia ​​soluja ylläpitämään elektrolyyttikuljetusta. Hapen saanti on myös rajoitettu tällä alueella, koska verisuonijärjestelmää käytetään vastavirtajärjestelmällä, jossa happi diffundoituu valtimosta laskimosuoneen peräsuoleen ja jättää ulomman ydinosan happipuutteeksi (28). Patologisissa olosuhteissa alhainen happitaso kiihtyy entisestään. Esimerkiksi glomerulaaristen kapillaarien menetys glomerulaarisessa skleroosissa vähentää veren virtausta distaalisiin peritubulaarisiin kapillaareihin vähentäen entisestään hapen saantia. Samoin CKD:hen liittyvä anemia voi heikentää hapen saantia, kun taas efferenttien valtimoiden supistuminenmunuaisensisäinenreniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktivoituminen vähentää veren virtausta tubulointerstitiaalialueelle ja vaikuttaa samalla tavoin hapen kuljetukseen (28). Koska nämä ovat todennäköisesti yhteisiä mekanismeja etenemisessämunuaisten sairaudet, hypoksiaa pidetään yhdistävänä tienä kohti loppuvaihettamunuaissairaus (28, 29).

Themunuaisetovat fysiologisesti varustettuja kompensoivilla reaktioilla hypoksiaan. Suojausjärjestelmiin kuuluu hypoksian aiheuttaman tekijän -1a (HIF-1a) aktivointi, joka kykenee stimuloimaan erytropoietiinin ilmentymistä erytrosyyttien lisäämiseksi, ja verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) induktion. angiogeneesin indusoimiseksi (30), jotka molemmat auttavat kuljettamaan happea hypoksisiin perifeerisiin kudoksiin. Nämä kompensaatioreaktiot voivat kuitenkin muuttua haitallisiksi useissa patologisissa olosuhteissa. Erityisesti HIF voi muuttua profifibroottiseksi kroonisen munuaistaudin jatkuvassa hypoksiassa (31). Mekanismi liittyy todennäköisesti HIF:n kykyyn suosia glykolyysiä mitokondriohengityksen sijaan ja indusoida

endogeenisen fruktoosin tuotanto (32, 33). Kroonisen hypoksian yhteydessä on kuitenkin todennäköistä, että mitokondrioiden toiminta saattaa heikentyä asteittain, joten glykolyysin vaihto on tarpeen.

WARBURG-VAIKUTUS OSALLISTUU CKD:henMitokondriot on jo pitkään tunnustettu lisääntyneen oksidatiivisen stressin paikaksi diabeteksessa, ja mitokondrioiden poikkeavalla aktivaatiolla voi myös olla keskeinen rooli diabeteksen komplikaatioissa (34–36), vaikka jonkin verran kiistaa on edelleen olemassa (37). Viimeaikaiset todisteet ovat kuitenkin osoittaneet, että mitokondrioiden toiminta on melko heikentynyt diabeteksessa ja mitokondrioiden normaalin terveyden palautuminen parantaamunuaisten, sydän- ja verisuonisairauksien ja hermosolujen tulokset (38–42). Näiden havaintojen mukaisesti kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että glykolyyttiset välituotteet ja entsyymit lisääntyvätmunuainenaivokuori tyypin 2 diabeteksessa (42). Samoin mitokondrioiden sitraattisyklin metaboliitit vähenivät merkittävästi diabeettista nefropatiaa sairastavilla potilailla terveisiin verrokkeihin verrattuna (43). Nämä tiedot viittaavat siihen, että aktivoitu glykolyysi hallitsee mitokondrioiden toimintaa ja sillä on patologinen rooli diabeettisessa nefropatiassa.

On myös näyttöä siitä, että muun tyyppisissä kroonisissa kroonisissa taudeissa saattaa tapahtua siirtymä oksidatiivisesta stressistä glykolyysiin. Yksi esimerkki on autosomaalisesti hallitseva monirakkulatautimunuaissairaus(ADPKD), joka johtuu joko PDK1:n tai PKD2:n toiminnan menettämisestä (44). Rowe et ai. havaitsivat, että Pkd-/--hiiristä peräisin olevat viljellyt hiiren alkion fifibroblastit (MEF) käyttivät ensisijaisesti suuremman määrän glukoosia, mutta erittivät suuremman määrän laktaattia viljelyalustaan ​​kuin solut villityypin hiiristä (45). Lisäksi Pkd-/- MEF:t tuottivat korkeamman ATP-pitoisuuden, mikä liittyi glykolyysientsyymien nousuun ja oligomysiinillä, mitokondrioiden ATP-synteesin estäjällä, oli vain vähäinen vaikutus, mikä viittaa siihen, että ATP:tä tuotetaan glykolyysin, mutta ei mitokondrioiden kautta. hengitys. Samoin hiirestä puuttuu Pkdmunuaistentubulukset, ADPKD:n hiirimallina, osoittivat glykolyysin aktivoitumista, kun taas glykolyysin estäminen glukoosianalogilla 2DG onnistui heikentämään tubulussolujen lisääntymistä, mikä johtimunuainenkoko ja kystan muodostuminen (45, 46).

Siirtyminen glykolyysiin on havaittu myös yksipuolisen virtsanjohtimen tukkeuman mallissa ja TGF-b1--hoidetussamunuaistenfibroosin malli. Tarkemmin sanottuna Ding et ai. havaitsi, että myofibroblastien aktivaatiomunuaisetliittyi lisääntyneeseen glukoosin imeytymiseen ja laktaatin tuotantoonmunuaisetjoita voitaisiin vaimentaa estämällä glykolyysi 2-deoksiglukoosihoidolla. Sitten osoitettiin, että tämä edusti TGF b1--riippuvaista metabolista kytkintä, joka suosii glykolyysiä mitokondriohengityksen sijaan. Nämä tiedot viittaavat siihen, että Warburg-ilmiöllä voi olla keskeinen rooli prosessissamunuaistenfibroosi (47).

FRUKTOOSI MEKANISMINA WARBURG-VAIKUTUKSEN AIHOITTAMISEKSI CKD:ssäHavainto, että CKD liittyy pahenemiseenmunuaisensisäineniskemialla ja hypoksialla voi olla merkittäviä vaikutuksiamunuaisensisäinenaineenvaihduntaa. Kuten mainitsimme, hypoksiaan liittyvä HIF-1a stimuloi endogeenistä fruktoosin tuotantoa ja aineenvaihduntaa. Park et ai. tutki fruktoosin roolia paljailla myyrärotilla, jotka voivat selviytyä pidempään hypoksisessa tilassa, ja havaitsi, että hypoksian sietomekanismi johtuu niiden kyvystä tuottaa endogeenisesti fruktoosia (32). Fruktoosi voi metaboloitua jopa alhaisissa happiolosuhteissa, kun taas se voi tarjota useita biosynteettisiä välituotteita useiden reittien kautta solujen suojaustarpeen tyydyttämiseksi (kuten yllä olevassa osiossa käsitellään).

Vaikka fruktoosin oli todennäköisesti tarkoitus olla suojaava iskemian taustalla, patologisissa olosuhteissa fruktoosilla voi olla haitallisia seurauksia. Mirtschink et ai. havaitsi, että fruktokinaasin säätely lisääntyi alhaisessa happitilassa HIF-kohdegeeninä, mutta se vaikutti hypertrofisen sydämen kehittymiseen hiirillä, kun taas sydämen hypertrofia estyi fruktokinaasipuutteellisilla hiirillä (33). Vuonnamunuaiset,endogeeninen fruktoosi voi olla haitallista useissa patologisissa tiloissa. Andres-Hernando et ai. osoitti, että ohimenevä iskemia kykeni indusoimaan endogeenistä fruktoosiamunuaistentubuluksia, ja sen todettiin jälleen olevan haitallinen, koska fruktoosiaineenvaihdunnan estäminen parantaamunuaisvaurioiskemia-reperfuusiohiirimallissa (5).

Toinen asetus, jossa endogeeninen fruktoosin tuotantomunuainenon korkea on diabeettinen nefropatia. Diabeettisessa nefropatiassa ei ole vainmunuaisensisäineniskemia ja hypoksia, mutta korkea glukoosiliikenne proksimaalisissa tubuluksissa. Paikallinen glukoosipitoisuuden nousu on toinen suuri fruktoosin tuotannon ärsyke. Koska fruktokinaasi on läsnä proksimaalisissa tubuluksissa (S1 - S3), on todennäköistä, että endogeeninen fruktoosin tuotanto on korkea (7). Itse asiassa fruktokinaasin salpauksen havaittiin suojaavan kokeellisessa diabeettisessa nefropatiassa (6).

Proksimaaliset tubulussolut suosivat normaalisti lipidejä glukoosin sijaan energiantuotannossa, joten glykolyysiä ei ole operoitu tässä solutyypissä. Se johtuisi glykolyysin entsymaattisten aktivaatioiden epätasapainosta glukoneogeneesiin verrattuna (18). Koska proksimaaliset tubulussolut ovat fruktoosiaineenvaihdunnan pääkohtamunuainenkoska tässä fruktokinaasi ilmentyy pääasiassa, fruktoosiaineenvaihdunta liittyy fysiologisesti glukoneogeneesiin, mutta ei glykolyysiin (18). Tämä ei kuitenkaan koske vaurioituneita putkia. Itse asiassa vaurioituneet proksimaaliset tubulussolut liittyvät usein mitokondrioiden muutokseen, mikä johtaa metaboliseen siirtymiseen mitokondrioiden oksidatiivisesta fosforylaatiosta glykolyysiin, jossa glykolyyttisten entsyymien ekspressio voimistuu (48). Tärkeää on, että kun fruktoosi metaboloituu glukoosin kanssa, glukokinaasiaktiivisuus lisääntyy (49–52).

VOIVATKO SGLT2-ESTÄJIEN HYÖDYLLISET VAIKUTUKSET DIABEETISESSA JA EI-DIABEETISESSA CKD:ssä JOHDUTTA AINEENVAIHTOON KÄYTTÖÖN ESTÄMISESTÄ KOHTI GLYKOLYYSIÄ?SGLT2-estäjät ovat äskettäin saaneet kliinikkojen ja tutkijoiden huomion niiden tärkeistä terapeuttisista eduista, jotka ulottuvat sen glykeemisen hallinnan ulkopuolelle sekä ei-diabeettisilla että diabeetikoilla.munuaisten sairaudetja CKD:hen liittyvissä kardiovaskulaarisissa komplikaatioissa (53, 54). Vaikka tarkat mekanismit ovat edelleen epäselviä, viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että suojaavat vaikutukset saattavat johtua aineenvaihdunnan siirtymisestä lipidien hapettumisesta glykolyysiksi, koska poikkeava glykolyysi liittyi todennäköisesti proksimaalisten tubulussolujen epiteeli-mesenkymaaliseen transformaatioon diabeetikoilla. nefropatia (55, 56). Lisäksi SGLT2-estäjät voivat vähentäämunuaisensisäinenestämällä glukoosin ottoa ja siten vähentämällämunuaisensisäinenhypoksia, joka estää HIF{0}}a:n kertymisen ja estää klothon vähenemisen, tapahtumia, joiden odotetaan vähentävän glykolyysiä (57, 58). SGLT2:n eston aikaansaama lisäsuojavaikutus on polttoaineen käytön krooninen siirtyminen rasvasubstraatteihin, mikä aiheuttaa merkittävän lipolyysin ja ketogeneesin lisääntymisen (59). Ketonipitoisuuden kasvu viittaa myös b-hapetuksen lisääntymiseen ja glykolyysinopeuden vähenemiseen (60), mikä saattaa selittää sekä sydäntä suojaavat että nefroprotektiiviset vaikutukset (61). AMPK:n ja sirtuiinin -1 stimulaatio on todennäköisesti toinen SGLT2-estäjien suojaavan vaikutuksen mekanismi (62).

Yksi SGLT2-estäjien päätoimista on estää glukoosin imeytyminen proksimaalisen tubuluksen S1- ja S2-segmentteihin, ja tämän pitäisi vähentää fruktoosiksi muuntuvan glukoosin määrää. Koska jonkin verran fruktokinaasia ilmentyy kohdassa (15), tämä voisi olla tapa estää Warburgin vaikutus. Tämän ehdotuksen mukaisesti fruktokinaasin estäminen vähentää diabeettisen nefropatian vakavuutta hiirillä (6, 7). Olemme kuitenkin aiemmin ehdottaneet, että glukoosin oton estäminen proksimaalisen tubuluksen S1- ja S2-segmenteissä saattaa lisätä S3-segmentin uudelleenabsorboiman glukoosin määrää, mikä voi johtaa riittävään fruktoosin tuotantoon, jotta sen metabolia fruktokinaasilla voisi johtaa tubulusmuotoon. vamma ja akuuttimunuaisvaurio(63). Yleisesti ottaen SGLT2-estäjien käytön odotetaan kuitenkin suojaavanmunuainen.

GLYKOLYYSIN KIISTALAINEN ROOLI VS. Oksidatiivinen aineenvaihdunta MAKROFAAGIEN AKTIVAATIOSSAMakrofagit osallistuvat fruktoosin aiheuttamaan toimintaanmunuaistentulehdus (14, 15, 22). On olemassa kaksi suurta makrofagifenotyyppiä: tulehdusta edistävä (M1) fenotyyppi, joka perustuu glykolyysiin, ja anti-inflammatorinen/pro-resolving (M2) fenotyyppi, joka riippuu oksidatiivisesta fosforylaatiosta (64, 65). Koska makrofagit ilmentävät pinnallaan Glut5:tä (66) ja fruktoosi stimuloi makrofageja vapauttamaan tulehdusta edistäviä sytokiineja (67, 68), fruktoosi voi olla ihanteellinen polttoaine M1-makrofagille, koska se pystyy stimuloimaan glykolyysiä. Vaikka useat tutkimukset osoittavat, että mitokondrioiden hengitysketju on aktiivinen myös tulehduksellisissa M1-makrofageissa, se voi toimia tuottaakseen reaktiivisia happilajeja tarttuvien bakteerien tappamiseksi sen sijaan, että se stimuloi ATP-synteesiä (69).

Sitä vastoin äskettäinen tutkimus osoitti, että oksidatiivisella aineenvaihdunnalla, mutta ei glykolyysillä, on hallitseva rooli makrofagien aktivoinnissa fruktoosin aiheuttamassa tulehduksessa, koska oksidatiivisen fosforylaation estäminen, mutta ei glykolyysin esto, tukahdutti tulehdusta edistävien sytokiinien vapautumisen (67). Keskeinen havainto oli, että fruktoosi stimuloi glutamiinin sisäänottoa aktivoimaan TCA-sykliä, mikä johti mTORC1-aktivaatioon tulehduksellisten sytokiinien vapauttamiseksi ihmisen monosyyteissä ja hiiren makrofageissa. Vaikka fruktoosiaineenvaihdunta estää akonitaasia ja siksi tukahduttaa TCA-sykliä, glutamiinimetabolia toimittaa a-ketoglutaraattia, joka voi ohittaa tämän vaiheen sallien oksidatiivisen fosforylaation tapahtua (70, 71).

Nämä tosiasiat huomioon ottaen makrofagit käyttävät todennäköisesti joko glykolyysiä tai oksidatiivista fosforylaatiota aktivoimaansa, ja tarkka mekanismi siitä, kuinka makrofagit valitsevat metaboliset reitit, jää epäselväksi. Mahdollinen selitys on, että hapen saatavuus on määräävä tekijä, koska sytokromi-c-oksidaasin aktiivisuus vähenee, kun happipitoisuus laskee alle 10mM (72). Samoin Semba et ai. myös äskettäin tutki hapen roolia makrofagien kulkeutumisessa ja osoitti, että vaikeassa hypoksiassa glykolyysi on hallitseva, kun taas sytokromi c oksidaasiaktiivisuus on vakavasti estetty (73). Sytokromi c:n aktiivisuus puolestaan ​​käynnistyy hapen saatavuuden myötä, ja glykolyysi korvataan kokonaan oksidatiivisella fosforylaatiolla aerobisissa olosuhteissa.

Yhdessä nämä tutkimukset viittaavat siihen, että makrofagit ovat riippuvaisia ​​sekä glykolyysistä että oksidatiivisesta fosforylaatiosta niiden aktivoimiseksi, ja aineenvaihduntareittien valinta voi osittain riippua hapen saatavuudesta. On todennäköistä, että glykolyysi ohjaa M1-makrofagien aktivaatiota hypoksisissa olosuhteissa, kun taas oksidatiivista fosforylaatiota käytetään aerobisissa olosuhteissa (73). Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että fruktoosin aineenvaihduntaan voi vaikuttaa myös hapen saatavuus, joten aineenvaihduntareitin aktivaatio makrofageissa voidaan määrittää sekä fruktoosipitoisuuden että happipitoisuuksien perusteella.

PÄÄTELMÄTTutkimuksemme viittaavat siihen, että fruktoosilla voi olla rooli kroonisen taudin kehittymisessä. Tämä voi tapahtua toissijaisesti ruokavaliosta saatavan fruktoosin liiallisesta saannista. Se voi kuitenkin olla myös seurausta endogeenisesta fruktoosin tuotannostamunuaisensisäineniskemia tai lisääntynyt glukoosikuljetus. Lopuksi näiden reittien tukahduttaminen voi selittää SGLT2-estäjien suojaavan vaikutuksen sekä diabeettisessa että ei-diabeettisessa CKD:ssä.