Glioom-mikroympäristön nouseva tunnusmerkki immuniteetin välttämisessä: peruskäsite, osa 1

Abstrakti

Tausta

Viime vuosikymmenen aikana, koska kliiniset tutkimukset, joissa tutkitaan kohdennettuja lääkkeitä glioomiin, eivät ole osoittaneet merkittävää eloonjäämisen lisääntymistä, painopiste on viime aikoina siirretty innovatiivisiin tekniikoihin immuunivasteen moduloimiseksi kasvaimia ja niiden mikroympäristöjä vastaan ​​(TME). Syöpäsoluilla on yksitoista tunnusmerkkiä, jotka erottavat ne normaaleista, joista yksi on immuunijärjestelmän kierto. Glioblastooman immuunijärjestelmän välttäminen auttaa sitä välttämään erilaisia ​​hoitomuotoja.

Viime vuosina tieteen ja teknologian kehityksen sekä lääketieteellisen tutkimuksen syvenemisen myötä yhä useammat ovat alkaneet kiinnittää huomiota syövän hoitoon ja ehkäisyyn. Niistä gliooma yleisenä pahanlaatuisena kasvaimena on saanut laajaa huomiota. Gliooman hoitoprosessissa kohdennettu hoito ja immunoterapia ovat tämän hetken tutkimuskohteita. Tämä artikkeli tutkii glioomakohteiden ja immuniteetin välistä suhdetta ja tutkii sen mahdollisuuksia gliooman hoitoon positiivisesta näkökulmasta.

Gliooma on kasvain, joka esiintyy aivoissa ja selkäytimessä, ja sen hoito on aina ollut vaikea kohta lääketieteellisessä tutkimuksessa. Tällä hetkellä yleisesti käytettyjä hoitomenetelmiä ovat kirurginen resektio, sädehoito ja kemoterapia. Näillä menetelmillä on kuitenkin tiettyjä rajoituksia, kuten vaikea kirurginen resektio, alhainen paranemisaste, sädehoidon ja kemoterapian pitkäaikainen käyttö aiheuttaa sivuvaikutuksia ja niin edelleen. Siksi on erityisen tärkeää etsiä tehokkaampia hoitomenetelmiä.

Kohdennettu hoito tarkoittaa tiettyjen kohdelääkkeiden käyttöä syöpäsolujen kasvun ja jakautumisen häiritsemiseksi ja hallitsemiseksi siten, että syöpäsolut eivät pysty suorittamaan normaalia aineenvaihduntaa ja selviytymään. Gliooman hoidossa kohdennetun hoidon pääkohteita ovat EGFR, VEGF jne. EGFR ja VEGF ovat glioomasolujen aktivaatiolle välttämättömiä proteiineja ja niillä on tärkeä rooli kasvaimen kasvussa. Siksi EGFR:n ja VEGF:n ilmentymisen estäminen voi tehokkaasti estää kasvainsolujen kasvua ja leviämistä.

Kohdennettu hoito ei kuitenkaan voi poistaa kasvainsoluja, ja sen terapeuttinen vaikutus on rajallinen. Tässä tapauksessa immuuniterapialla on suuri merkitys kohdistetun hoidon lisänä. Immunoterapia saavuttaa kasvainten hoidon tarkoituksen tehostamalla elimistön immuunijärjestelmän toimintaa, aktivoimalla ja vahvistamalla elimistön immuunivastetta kasvainsoluja vastaan. Gliooman hoidossa immunoterapian käyttö voi parantaa elimistön vastustuskykyä, vähentää kasvainten uusiutumista ja vähentää kohdistetun hoidon sivuvaikutuksia.

Lisäksi viime vuosina on alettu kiinnittää huomiota myös kohdistetun hoidon ja immunoterapian yhteiskäyttöön. Tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä yhdistetty hoito voi antaa täyden pelin kahden hoitomenetelmän eduille, parantaa hoidon tehoa ja vähentää hoidon haittavaikutuksia. Joissakin kokeellisissa tutkimuksissa on myös havaittu, että kohdistetun hoidon ja immunoterapian yhdistetty käyttö voi lisätä kasvainsolujen herkkyyttä ja tehostaa immuunijärjestelmää tappavaa vaikutusta, jonka odotetaan olevan läpimurto gliooman hoidossa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että glioomakohteiden ja immuniteetin välinen suhde on hotspot nykyisessä lääketieteellisessä tutkimuksessa. Vaikka tämä terapeuttinen lähestymistapa on vielä lapsenkengissään, sillä on suuria mahdollisuuksia ja tärkeitä vaikutuksia gliooman hoidossa. Uskomme, että pian glioomakohdistuksen ja immuniteetin yhdistelmähoito tuo parempia läpimurtoja gliooman hoidossa. Tästä näkökulmasta meidän on parannettava vastustuskykyämme, ja Cistanche voi parantaa immuniteettiamme merkittävästi. Koska jauheliha sisältää runsaasti erilaisia ​​antioksidantteja, kuten C-vitamiinia, vitamiineja, karotenoideja jne., nämä ainesosat voivat poistaa vapaita radikaaleja, vähentää oksidatiivista stressiä ja parantaa immuunijärjestelmän vastustuskykyä.

Napsauta cistanche tubulosa -etuja

Yhteenveto

Glioblastooman TME koostuu erilaisista solutoimijoiden joukosta perifeerisesti johdetuista immuunisoluista erilaisiin elimissä oleviin erikoistuneisiin solutyyppeihin. Esimerkiksi veri-aivoeste (BBB) ​​toimii selektiivisenä esteenä systeemisen verenkierron ja aivojen välillä, mikä erottaa sen tehokkaasti muista kudoksista. Se pystyy estämään noin 98 prosenttia molekyyleistä, jotka kuljettavat erilaisia ​​lääkkeitä kohdekasvaimeen.

Tavoitteet

Tämän artikkelin tarkoituksena on tarjota ytimekäs katsaus perusimmunologiaan ja siihen, kuinka "älykkäät" glioomat välttävät immuunijärjestelmää gliooman immunoterapian keksimisestä huolimatta.

Johtopäätökset

Tässä korostamme kasvaimen, TME:n ja lähellä olevien normaalien rakenteiden monimutkaista vuorovaikutusta, mikä tekee vaikeaksi ymmärtää, kuinka itse kasvainta lähestytään. Lukuisat tutkijat ovat havainneet, että aivojen TME on kriittinen gliooman kasvun ja hoidon tehokkuuden säätelijä.

Avainsanat

Gliooma, glioblastooma, mikroympäristö, immuunivasteen kierto, immunoterapia.

Tausta

Glioomat ovat yksi yleisimmistä keskushermoston (CNS) primaarisista syövistä. Gliooma luokitellaan histogeneesinsä perusteella WHO:n standardiluokkaan I–IV [1, 2], ja asteet III–IV kutsutaan korkea-asteiseksi glioomaksi (HGG) [3]. Äskettäin Maailman terveysjärjestö (WHO) lisäsi luokitukseen fenotyyppiset ja genotyyppiset ominaisuudet [2]. Glioblastoma multiforme (GBM), aggressiivisin gliooman tyyppi, on huonoin ennusteella. Huolimatta nykyaikaisten multimodaalisten hoitovaihtoehtojen saatavuudesta, etenemisvapaan eloonjäämisen (PFS) mediaani on 7–8 kuukautta ja 5-vuoden kokonaiseloonjääminen (OS) 9,8 prosenttia [4].

Resistenssi tavanomaiselle hoidolle pahanlaatuisissa glioomissa on kuvattu usein [5–8]. Hanahan ja Weinberg [9] olettivat kuusi syövän tunnusmerkkiä vuonna 2000, mukaan lukien kyky edistää proliferatiivisia signaaleja, väistää kasvun suppressoreita, stimuloida invaasiota ja etäpesäkkeitä, mahdollistaa replikaatiivinen kuolemattomuus, indusoida angiogeneesiä ja vastustaa solukuolemaa. Vuosia myöhemmin ehdotettiin neljää uutta tunnusmerkkiä vahvistamaan syöpäbiologian teoriaa [10].

Hanahanin ja Weinbergin yhdestätoista piirteestä kiehtovin on luultavasti kyky estää immunologista hajoamista [10]. Tämä poikkeuksellinen kapasiteetti on seurausta tuumorimikroympäristön (TME) komponenttien välisestä vuorovaikutuksesta. Glioomien TME on immunosuppressiivinen ja varustettu erilaisilla selviytymismekanismeilla [11]. TME:n toiminnan ymmärtäminen gliooman immuunivasteen torjunnassa hyödyttäisi sekä tutkijoita että kliinikkoja, koska se mahdollistaa nykyaikaisten hoitomuotojen kehittämisen HGG:n hallinnassa.

Kliininen esitys

Päänsärky on yleisin aivokasvainten oire, ja 1–2:lla 1000 päänsärkypotilaasta diagnosoidaan myöhemmin aivokasvain [12, 13]. Ominaisuudet vaihtelevat sen sijainnin, koon ja kasvunopeuden mukaan. Pahenee herääessä makuuasennon vuoksi, ja myös yskimisen tai Valsava-liikkeen aiheuttama. Taustalla olevan aivokasvaimen todennäköisyys kasvaa, jos päänsärky yleistyy ja vaikeutuu ja myöhemmin kehittyy muita neurologisia oireita tai merkkejä [12].

Ozawa et ai. raportoivat, että päänsärky, johon liittyy progressiivinen heikkous tai kognitiivinen toimintahäiriö, erityisesti otsalohkossa, lisää aivokasvaimen todennäköisyyttä 44--kertaiseksi tai 59--kertaiseksi [13]. Kohtaukset ovat toiseksi yleisin oireet noin 20 prosentilla potilaista, ja niitä seuraavat progressiivinen heikkous (1,5 prosenttia) ja sekavuus (1,4 prosenttia) [13].

Ennuste

Tyypillinen eloonjäämisaika alle 70-vuotiailla aikuisilla, jotka eivät saa hoitoa korkea-asteiseen glioomaan, on noin 3–4,5 kuukautta [14]. Sitten biopsia, jota seuraa kemoterapia sädehoidon kanssa tai ilman, pidentää eloonjäämistä keskimäärin noin 8–10 kuukauteen. Eloonjäämisluvut ovat 27–31 prosenttia 2 vuoden kohdalla ja 7–10 prosenttia 5 vuoden kohdalla, kun annetaan maksimaalista hoitoa, johon kuuluu leikkausleikkaus ja kemoradioterapia [15].

Vain parasta tukihoitoa saavien iäkkäiden henkilöiden eloonjäämisajan mediaani on alle 4 kuukautta [14, 15]. Yli 65-vuotiailla potilailla, joille on tehty biopsia tai resektio, hypofraktioitu säteilytys ja kemoterapia johtavat keskimäärin 7–9 kuukauden eloonjäämisaikaan, toisin kuin pelkällä säteilyllä [16,17]. Huolimatta todisteista eloonjäämishyödyistä, adjuvanttikemoterapian sisällyttäminen ei vaikuta tämän ryhmän elämänlaatuun [15, 17]. Glioblastooman parantumattomuuden vuoksi potilaita tulee neuvoa asianmukaisesti hoitojen mahdollisista haitallisista vaikutuksista elämänlaatuun ja mahdollisten eloonjäämishyötyjen lisäksi erityisesti iäkkäille potilaille ja niille, joilla on huono suorituskyky ja joilla on erityisen huono ennuste. 14, 16].

Kasvaimen mikroympäristö

Syöpäsolut

Kasvain koostuu erityyppisistä soluista, ja vielä enemmän syöpäsoluista. Kehittymisensä alkuvaiheessa syöpäsolut ovat alun perin homogeenisia vain monipuolistuakseen myöhemmin. Solujen heterogeenisyyden lisääntyminen johtuu geneettisestä epävakaudesta, mikä suosii erillisten solualapopulaatioiden muodostumista [10, 18].

Immuunisolut

Makrofagit ovat yleisimmin löydetyt immuunisolut glioomassa [18], ja niiden osuus kasvaimen massasta on noin 30 prosenttia [19]. Aivokasvaimen makrofagit voivat olla kudoksissa asuvia mikroglia- tai luuytimen makrofageja (BMDM). Mikroglioita muodostuu koko alkion kehitysprosessin aikana [20, 21], kun taas BMDM:itä esiintyy, kun aivokudoksen homeostaasi vaarantuu tietyn patologisen tilan vuoksi [22]. Aivokasvaimen läsnä ollessa vaarantuneen veri-aivoesteen (BBB) ​​oletetaan auttavan perifeerisesti kiertävien monosyyttien kerääntymistä kasvainmassaan [23]. Kasvaimeen liittyvät makrofagit ja mikrogliat (TAM) koostuvat näistä kahdesta makrofageista [19]. TAM:it ovat tuumorigeenisiä soluja, joiden lukumäärä kasvaa kasvaimen asteen noustessa [24, 25]. Huolimatta alkuperästään makrofageista, TAM:it tuottavat vähän proinflammatorisia sytokiinejä ja ovat suurelta osin tehottomia T-solujen stimuloinnissa [26].

Dendriittisolu

Dendriittisolut (DC:t) ovat soluja, jotka osallistuvat patogeenien seurantaan ja mikroympäristön kudosvaurioiden korjaamiseen [27]. DC:t laukaisevat immuunivasteen nielaisemalla kasvainantigeenejä ja esittelemällä niitä T- ja B-soluille [28]. DC:t ovat yleisempiä verisuonia sisältävissä osastoissa, kuten suonikalvon plexuksessa ja aivokalvoissa, pikemminkin kuin aivojen parenkyymissa. Tämä viittaa mahdollisuuteen, että perifeeriset DC:t siirtyvät keskushermostoon runsaasti verisuonia sisältävien osastojen kautta [29, 30]. DC:t voivat päästä aivoihin ja selkäytimeen afferenttien imusolmukkeiden tai laskimoputkien kautta patologisen tilan, kuten syövän, läsnä ollessa [31]. DC:t voivat havaita ja esitellä kasvainantigeenejä T-soluille syvissä kohdunkaulan imusolmukkeissa aktivoidakseen koordinoituja T-soluvälitteisiä vasteita [31]. DC:t vapauttavat eksosomeja, jotka ilmentävät kasvain- tai stimuloivia antigeenejä aktivoimaan sytotoksisia T-soluvasteita – ominaisuutta, jota tuumorisoluista peräisin olevat eksosomit vastustavat [32].

Veri-aivoeste (BBB)

Endoteelisolut (EC), solunulkoinen matriisi (ECM), astrosyytit ja perisyytit muodostavat BBB:n [33]. EC on tiivistetty tiukoilla liitoksilla ja reunustaa ECM-pohjaisella pohjalevyllä. Tyvikalvon ulkopinnalla astrosyyttien päätyjalat ja perisyytit täydentävät BBB:n [34]. BBB:n tiukka valvonta kemikaalien ja solujen kulkua aivoihin ja aivoista ulos [35, 36] voidaan lieventää patologisissa olosuhteissa, jotta ne pääsevät tiettyihin immuunisoluihin [35, 37]. Glioomissa BBB:n eheys heikkenee kasvaimen korkean aineenvaihduntatarpeen vuoksi.

Tällaiset olosuhteet kiihdyttävät vaskulogeneesiä, mikä johtaa mutkaisten valtimoiden muodostumiseen [38, 39]. Nämä heikentyneet valtimot johtaisivat väistämättä hypoksiaan ja happamaan mikroympäristöön. Mielenkiintoista on, että tämä näennäisesti haitallinen tila edistää kasvaimen kehittymistä sen sijaan, että tuhoaisi sen soluja [19, 40, 41]. Lisäksi aivokasvaimen läsnäolo hajottaa astrosyyttisiä päätyjalkoja ja perisyyttejä, mikä johtaa vuotavaan BBB:hen [42]. Endoteelisolujen (EC) tiiviin liitoksen tiedetään vaarantuvan GBM:ssä verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) toiminnan seurauksena [43, 44].

Immuunijärjestelmän välttäminen

Glioomat heikentävät immuunijärjestelmää eri tavoin. Glioomat voivat vapauttaa immuunivastetta heikentäviä aineita, joilla on erilaisia ​​seurauksia, mukaan lukien MHC-ekspression modifikaatio, epäkypsien DC:iden edistäminen antigeeniä esitteleviksi soluiksi (APC) [45] ja säätelevien T (Treg) -solujen lisääntyminen [39]. , 40]. Kemokiinien avulla gliooma indusoi myös T-solujen anergiaa, estää luonnollisia tappajasoluja (NK-soluja), indusoi T-solukuolemaa ja värvää immunosuppressiivisia T-soluja [46]. Kaikki nämä reitit ovat usein yhteydessä toisiinsa, mikä johtaa noidankehään, joka edistää gliooman selviytymistä.

Immunosuppressiiviset tekijät

On vakiintunutta, että glioomat vapauttavat immunosuppressiivisia aineita immuunivasteen estämiseksi [45]. Tiedetään myös, että näiden aineiden erittyminen edistää Treg-solujen lisääntymistä. Kaikki erittyneiden immunosuppressiivisten aineiden tuottamat muutokset heikentäisivät myöhemmin sytotoksisten T-lymfosyyttien (CTL) toimintaa [38, 40, 41]. Interleukiini-10 (IL-10), interleukiini-6 (IL-6), transformoiva kasvutekijä (TGF) ja prostaglandiini E-2 (PGE{{10) }}) ovat tutkituimpia immunosuppressiivisia tekijöitä gliooman mikroympäristössä. Vaikka TAM:t ovat näiden aineiden ensisijaisia ​​generaattoreita [49–51], on havaittu, että glioomasolut erittävät myös näitä tekijöitä [52].

Glioomassa on myös glykoproteiini A:n toistovaltainen (GARP), pintamolekyyli, jonka tiedetään aktivoivan Treg-soluja, kuten on osoitettu tutkimuksessa, joka tehtiin matala-asteisista astrosytoomista ja glioblastoomista otettujen histopatologisten näytteiden avulla. GARP käyttää immunosäätelytoimintoaan indusoimalla Treg-soluja TGF-ß:n avulla ja myös estämällä sytotoksisten T-solujen proliferaatiota [53, 54].

MHC:n alasäätely

MHC on molekyyli, joka osallistuu antigeenin esittelyyn; se luokitellaan yleisesti luokkiin I ja II, joista ensimmäinen ilmentyy enimmäkseen tumallisissa soluissa ja jälkimmäinen APC:issä. Luokan I MHC sitoutuu sisäisiin antigeenisiin peptideihin ja kuljettaa ne solun pinnalle, jossa CTL tunnistaa ne [55]. Luokan I MHC-ekspressio hävisi lähes 50 prosentissa 47 GBM-näytteestä, erään tutkimuksen mukaan [56]. HLA-luokan I antigeenin menetyksen ja kasvaimen asteen välillä oli merkittävä positiivinen korrelaatio [57]; analogia on esitetty kuviossa la, ja. Immunosuppressiivisten sytokiinien, kuten TGF- ja IL-10, katsotaan suppressoivan luokan I MHC:n ilmentymistä.

Nämä sytokiinit eivät ainoastaan ​​heikennä antigeenin esitystä, vaan myös indusoivat ohjelmoidun kuoleman-1 (PD-1) reseptorin ilmentymistä tunkeutuvissa T-soluissa. Tämä reseptori sitoutuisi kasvainsolujen ilmentämiin PD-1-ligandeihin (PD-L1) ja tuottaisi T-solujen anergiaa [58]; analoginen on esitetty kuvassa 1c, ja. Immunosuppressiivisten sytokiinien vaikutusta ja PD-1:n ja sen ligandin välistä vuorovaikutusta käsitellään yksityiskohtaisemmin myöhemmin tässä osiossa. Luokan II MHC:n ilmentyminen vähenee myös glioomaan liittyvissä mikroglioissa (GAM) sytokiinien vaikutuksen seurauksena [59, 60].

DC-toiminto on heikentynyt

Myeloidisoluista peräisin olevat DC:t ovat aluksi sitoutumattomia antigeenin esittelyyn. Lukuisat ärsykkeet luokittelevat sitten DC:t kahteen fenotyyppiin: tyyppi-1 ja tyyppi-2 polarisoidut efektori-DC:t (cDC1 ja cDC2, vastaavasti) [61]. Te cDC1:t voivat aktivoida CTL:itä luokan I MHC:n kautta, kun taas cDC2:t voivat aktivoida T-auttajasoluja luokan II MHC:n kautta [62, 63]. Erilaiset kemokiinit, kuten CCL5 ja XCL1, värväävät cDC1:itä TME:hen [64], jossa ne käyttävät kasvainantigeenia joko stimuloimaan naiivia CTL:ää imusolmukkeessa [65, 66] tai vapauttamaan kemokiinia rekrytoimaan CTL:itä suoraan kasvaimeen [67, 68]. ].

Kuitenkin TGF- ja PGE-2:n läsnäolo GBM:n TME:ssä muuttaa DC:t sääteleväksi fenotyypiksi, mikä edistää Tregin proliferaatiota CTL:ien sijaan [69]. Lisäksi oletetaan, että mikroglian ja TAM:ien synnyttämät IL-6 ja IL-10 [38, 39, 61] estävät tasavirtakypsymisen ja sen sijaan rohkaisevat epäkypsiä DC:itä lisääntymään [45].

Sen lisäksi, että kypsymättömät DC-solut eivät pysty toimittamaan antigeeniä T-soluihin [71], ne tuottavat TGF-:a, mikä myötävaikuttaa vieläkin immunosuppressiivisempaan tilaan glioomamikroympäristössä [45].

Immunosuppressiiviset TAM:it

TAM:t ei-inflammatorisina soluina noudattavat tavanomaista makrofagifenotyyppien M1 ja M2 dikotomiaa [72]. Tämän vakiintuneen käsityksen mukaan makrofagit voivat saada erillisiä ominaisuuksia vasteena kohtaamilleen ärsykkeille. Interferoni (IFN-), lipopolysakkaridit (LPS) [73] ja granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä (GM-CSF) [74], kaikki saavat makrofagit omaksumaan M1-fenotyypin, joka on tärkeä T-auttajatyypin muodostamisessa. 1 (T1) -solut [73] ja tulehdusta edistävät sytokiinit [75].

Toisaalta M2-makrofagit edistävät T2-lymfosyyttejä, angiogeneesiä ja kasvaimen kasvua [76]. Tämä ominaisuus liittyy alhaiseen IL-12- ja IL-23-tasoon sekä korkeaan IL-10- ja TGF-tasoon. M2-fenotyyppejä indusoivat myös makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä (M-CSF) [74] ja IL-34 [75]. M-CSF ja IL-34 stimuloivat molemmat mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasin (MAPK) signaalireittiä CD115-reseptorin kautta [75].

MAPK-reitit ohjaavat useita solujen selviytymisen kannalta ratkaisevia prosesseja [77]. IL-10 [78] on yksi MAPK-reitin lopputuotteista, koska se ohjaa T-solujen erilaistumista T2-soluiksi ja lisää siten anti-inflammatoristen sytokiinien tuotantoa [79]. Gliooman TME:n sisällä olevat makrofagit luokitellaan M2:ksi, koska niillä on korkea anti-inflammatoristen ja pro-angiogeenisten tekijöiden taso (kuva 2) [24].

Luonnollisten tappajasolujen (NK) esto

NK-solut ovat valtavia rakeisia lymfosyyttejä, jotka, toisin kuin CTL:t, hävittävät viruksella infektoituneet solut ilman aikaisempaa antigeenin esittelyä (kuvio 2). NK-solut voivat tunnistaa "stressissä olevat" solut, jotka säätelevät alaspäin luokan I MHC:tä välttääkseen tunnistamisen CTL:n avulla. Tämä kyky on siis elintärkeä kasvainten vastaiselle immuniteetille [80].

In vivo -tutkimukset ovat raportoineet, että NK-soluja on niukasti aivoissa [81], mutta niiden määrä voi lisääntyä, jos BBB:n eheys on heikentynyt, kuten autoimmuunisairaudessa tai infektiossa [82–86]. Lisäksi hermosolujen tuottaman kemokiinin CX3CL1 läsnäolo houkuttelee NK-soluja [87]. NK-solujen esiintyminen GBM:ssä paljasti, että tällä lymfosyyttien alaryhmällä on merkittävä rooli kasvaimen valvonnassa [88].

TGF- voi inaktivoida NK-soluja heikentämällä niiden aktivoivia reseptoreita [89–91] ja ligandeja, mikä vähentää niiden proliferaatiota ja muuntaa ne tuumoria edistäviksi synnynnäisiksi lymfoidisoluiksi (ILC){4}}kaltaisiksi soluiksi [92]. TGF-:n tiedetään tukahduttavan NKG2D-reseptorin, NK-aktivoivan reseptorin [89] tuotantoa, jonka salpauksen on osoitettu tekevän NK-solut kykenemättömiksi sytotoksisuuteen [93]. Koska gliooma kykenee aktiivisesti vapauttamaan TGF-:a, se on NKG2D-puutos [89].

Normaaleissa olosuhteissa NK-solut ilmentävät NKp44-reseptoria, joka voi sitoutua suurimman osan GBM-soluista tuottamaan PDGF-D:hen ja tuottaa sytokiinejä, jotka estävät kasvaimen kasvua [94]. NKp44 on NK-soluja aktivoiva reseptori, joka – yhdessä NKp30:n, NKp46:n ja CD16:n kanssa – kuuluu immunoreseptorin tyrosiinipohjaiseen aktivaatiomotiiviin (ITAM) [95, 96].

Toisaalta gliooman on osoitettu ilmentävän korkeaa tasoa galektiinia [97], proteiiniperhettä, jonka on osoitettu edistävän kasvaimen angiogeneesiä [98], syöpäsolujen migraatiota [99] ja tuumorin immuunikiertoa [100]. Galektiinin -3 havaittiin sitoutuvan selektiivisesti NKp30:een, kun se vapautuu kasvainsoluista, mikä vähentää NKp30--välitteistä sytotoksisuutta. Siksi oletettiin, että kasvaimet erittävät galektiinia-3 ainutlaatuisena mekanismina NKp30-välitteisen NK-solujen immuunivalvonnan välttämiseksi [101]. Tämä hypoteesi oli aiemmin testattu in vivo estämällä galektiini-3 N-asetyylilaktosamiinilla tai anti-galektiini-3-vasta-aineella IFN:n tuotannon palauttamiseksi CTL:ien toimesta [102].

For more information:1950477648nn@gmail.com