Remdesivirin teho sairaalahoidossa oleville COVID{0}}-potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus Ⅱ

Tiedonkeruu

Tiedot saatiin Epic Electronic Medical Record -järjestelmästä ja tallennettiin standardoidussa muodossa. Väestötiedot, laboratoriolöydökset, hapen enimmäistarpeetLitraa minuutissa(LPM),oleskelun kesto(LOS) ja samanaikaiset sairaudet varmistettiin. Tulosmittaukset arvioitiin tutkimuksen päättymispäivän, sairaalasta kotiutumisen tai kuoleman mukaan; kumpi tuli ensin.

CISTANCHE RAVINTOLISÄAINE SEKSUAALIA PARASTAVA FENYLILETANIDIGLYKOSIDIJA 75 % EKINAKOSIDI 30 % AKTEOSIDI 12 %

Tilastollinen analyysi

Hapen ja hengityslaitteen käyttöasteiden vertaamiseksi käytettiin yleistettyä lineaarista mallintamista. Arviointi tehtiin suurimmalla todennäköisyydellä käyttämällä SAS proc genmod -ohjelmistoa[5]. Keskimääräinen hapenkäyttö mallinnettiin ensin normaalijakaumana identiteettilinkillä ja eteneminen koneelliseen ventilaatioon binomijakaumana logitlinkillä. Oleskelun pituuden ja potilaan sijoittumisen määrittämiseen käytettiin eloonjäämisanalyysiä SAS proc phregin arvioimalla [6]. Tässä oleskelun pituus on mallinnettu suhdelukuna kotiuttaneiden potilaiden ja eloonjääneiden potilaiden välillä. Täydelliset tulostiedot olivat saatavilla sekä tapauksista että verrokkeista kuolemaan tai sairaalasta kotiutumiseen saakka. Potilaan terveydentilan heikkenemisen riski ajan funktiona mallinnetaan kovariaatteilla. Mallin valinta perustui lääketieteelliseen asiantuntemukseen sekä jäännöspalojen visuaaliseen tarkasteluun.

Potilaan kokemusCOVID{0}}-keuhkokuumevaihtelee suuresti, potilaiden väliset erot mallinnettiin potilaan terveydentilan perusteella. Vertailuja tehtiin diabetespotilaiden välillä, koska tämä on tunnettu riskipopulaatio, joka olisi erittäin altis sairauksille. Lisäksi niiden erityisten potilaiden tunnistamiseksi, joilla oli vakavia sairauksia, tehtiin myös vertailuja d-dimeerien perusteella. Potilaiden ryhmittely d-dimeerien määrän mukaan valittiin, koska vastaajien välillä oli selkeä ryhmittely. Histogrammi osoitti bimodaalista jakautumista, jossa joillakin potilailla oli hyvin vähän d-dimeerejä ja joillakin useita (vino=2.64, kurtosis=7.30). Tämän huomioon ottamiseksi keskiarvon ylittävät potilaat luokiteltiin "korkean d-dimeerin" ja keskiarvon alapuolella "matalan d-dimeerin". Kolmisuuntainen vuorovaikutus voitaisiin sitten mallintaa 2 (remdesivir tai kontrolli) × 2 (diabeettinen tai ei diabeetikko) × 2 (korkea tai matala d-dimeeri) ANOVA-tyylinen malli vuorovaikutuksineen. Vaikka kortikosteroideista oli saatavilla tietoa, tutkimuksen havainnollinen luonne herätti huolta siitä, että tämä saattaa olla puolueellinen arvio, koska hoitoja ei annettu satunnaisesti. Koska tutkimuskysymys keskittyi pääasiassa remdesivirin käytön kliinisiin tuloksiin, kontrollimuuttujina käytettiin vain potilaiden terveysominaisuuksia sen sijaan, että esiteltiin erilaisten lääkevuorovaikutusten monimutkaisuutta pienessä tutkimusotoksessa.

Ennen tietojen analysointia tehtiin lyhyt tehoanalyysi otoskoon rajoitusten kalibroimiseksi. Tämä saavutettiin käyttämällä G × Power -ohjelmistoa ja Schoenfeldin [7] toimittamia yhtälöitä. Yleisissä regressiomalleissa (happi, hengityslaitteen käyttö) arvioitiin, että remdesivirin vaikutuksen täytyi olla suuri ollakseen merkittävä ja sen osuus varianssista oli 28 % (2 % katsotaan pieneksi, 13 % keskisuureksi ja 26 % suureksi). ). Lisäkovariaattien vaikutusten tulisi myös olla suuria, ja niiden osuus varianssista on 25 %. Eloonjäämisanalyysillä oli parempi teho, se oli herkkä pienelle tai kohtalaiselle vaikutukselle, riskisuhde 2,32 (sopimus on 1,68 pieni, 3,47 keskikokoinen, 6,71 suuri)[8]. Vaikka otos on pienempi kuin olisi toivottavaa, tämän tutkimuskysymyksen kiireellisyys on suurempi kuin tilastollisen voiman riski.

TULOKSET

Kaikkiaan tarkastettiin 108 kaaviota, joista vain 45 täytti osallistumiskriteerit. Yhteensä 20 potilasta sai remdesiviriä ja 25 potilasta kontrolliryhmässä. Lähtötilannetilastot on raportoitu taulukossa 1. Remdesiviriä saaneiden potilaiden oleskelun kestoissa ei ollut merkittävää eroa (M=13.00 ± 7,35 d) verrattuna potilaisiin, jotka eivät saaneet remdesiviriä (M { {9}},16 ± 8,38 d). Taulukossa 2 on tärkeimpien tutkimuskysymysten ja kovariaattien päävaikutusparametriarviot ja taulukossa 3 on arvioitu keskiarvo riskiryhmittäin kaikille kolmelle päätepisteelle. Hapen käyttö huomioitiin ensin. Remdesivirin päävaikutus oli merkittävä ja parametri negatiivinen, mikä viittaa siihen, että kaikilla potilailla remdesiviriä saaneilla oli taipumus käyttää vähemmän happea (beta=-25.93, X2 (1)=6.65, P=0.0099). Kolmisuuntainen vuorovaikutustermi oli kuitenkin merkitsevä (X2 (1)=6,37, P=0,0116), mikä osoittaa, että keskiarvot vaihtelivat potilaan riskitilojen perusteella. Verrattaessa remdesivir- ja kontrolliryhmiä riskiryhmien sisällä erot olivat merkittäviä vain potilailla, joilla ei ollutdiabetes(katso taulukko 3).

Kovariaatteja tarkasteltaessa ainoa merkittävä havainto alfa=0.05 oli sukupuoli, joten naisilla oli yleensä pienempi hapentarve keskimäärin (beta=-9.49, X2 (1) {{6} }.43, P=0.0198). Lisäksi ikääntyneiden ja tupakkaa käyttävien potilaiden hapenkulutus lisääntyi (ikä: beeta=0.32, X2 (1)=3.25, P=0). 0712; tupakan käyttö: beeta=8.49, X2 (1)=3.82, P=0.0507). Odotamme, että suuremmalla otoskoolla nämä tulokset saavuttaisivat tilastollisen merkitsevyyden kynnyksen.

PE on lyhenne sanoista parametriarvio. Max O2:lle tämä on keskimääräinen ero määritellyn ryhmän ja kokonaiskeskiarvon välillä. Ilmanvaihdon osalta tämä edustaa log odds-eroa määritetyn ryhmän ja ventilaattorin käytön yleisen todennäköisyyden välillä. Kuolleisuuteen kuluvan ajan osalta tämä edustaa eroa kuolleisuusriskissä ajan funktiona tietylle ryhmälle verrattuna vuoden 2019 koronavirustautipotilaiden kokonaiskuolleisuusriskiin. Koska ikä määriteltiin jatkuvaksi arvoksi, PE:n arvot edustavat muutosta keskiarvossa, kertoimessa tai riskissä yhden vuoden iän nousulle tai laskulle.

Seuraavaksi pohdittiin siirtymistä koneelliseen ilmanvaihtoon. Kuten ennenkin, remdesivirin käyttö yhdistettiin paljon parempaan lopputulokseen (beta {{0}}.52, X2 (1)=22.98, P < 0.{11} }001). Kolmisuuntainen vuorovaikutustermi ei ollut merkitsevä, mikä heikensi mallin yleistä sopivuutta, mutta remdesivirin ja kunkin diabeteksen sekä korkean d-dimeeristatuksen väliset vuorovaikutukset olivat merkittäviä (P < 0,0001), mikä osoittaa potilaan ominaisuuksien ja terveysvaikutusten välisiä riippuvuuksia. Mekaanisen ventilaation tarpeen ehdollisia todennäköisyyksiä tarkasteltaessa remdesiviristä todettiin olevan apua potilaille, jotka eivät olleet diabeetikoita ja joilla oli alhaiset d-dimeeriarvot (P < 0,0001). Mikään kovariaatti ei osoittanut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä hengityslaitteen tarpeen riskiin; naissukupuoli saavutti hyvin lähellä tilastollista merkitsevyyttä (X2 (1)=3,80, P=0,0511), mikä viittaa pienempään hengityslaitteen käytön riskiin (beta=2,94) .

Lopuksi tutkittiin aika kuolleisuuteen, mikä antoi samanlaisia ​​tuloksia kuin aikaisemmat analyysit. Remdesivirin päävaikutus oli merkittävä (X2 (1)=7.41, P=0.0065), mikä osoitti, että remdesiviriä saaneiden potilaiden ennuste oli keskimäärin parempi (beta {{6} }.03). Kolmisuuntainen vuorovaikutus ei ollut merkitsevä (X2 (1)=0.63, P=0.4262), mutta kaikki kaksisuuntaiset vuorovaikutukset olivat merkittäviä tai lähellä merkittäviä (uudelleentoimituskorkeat d-dimeerit : X2 (1)=3.56, P=0.0591; uudelleenjakelu-diabetes: X2 (1)=4.59, P=0.0322; korkea d dimeerit -diabetes: X2 (1)=4.58, P=0.0324) osoittaa riippuvaisia ​​riskejä potilaan ominaisuuksien perusteella. Jälleen, juuri potilailla, joilla ei ollut diabetesta ja joilla oli alhaiset d-dimeerit, remdesivir osoitti merkitsevästi pienentävän riskiä (P=0,0032, riskisuhde < 0,01). Mikään kovariaatti ei osoittanut merkittävää yhteyttä COVID{41}}-keuhkokuumeennusteeseen.

KESKUSTELU

Tutkimuksemme osoitti suuntauksen pienempään hapentarpeeseenESRD-ryhmäpotilaitaHD-potilailla, jotka saivat remdesiviriäCOVID{0}}-keuhkokuume. Suuntaus oli myös hitaampi siirtyminen koneelliseen ilmanvaihtoonCOVID-potilaat-19jotka saivat remdesiviriä kontrolliryhmään verrattuna. Remdesiviria saaneiden potilaiden kuolleisuuden ennuste oli parempi kuin vertailuryhmän potilailla. Tämä suuntaus ei kuitenkaan saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä pienemmän määrän vuoksi. Kenenkään potilaiden hoitoa ei keskeytetty maksatoksisuuden vuoksi. Tietojemme mukaan remdesivirin turvallisuudesta on aiemmin julkaistu vain tapaussarjojaCOVID{0}}-potilaat, joilla on ESRD. 

Remdesivir on nukleosidianalogin monofosforamidaattiaihiolääke ja viruksen RNA-riippuvaisen RNA-polymeraasin (RDRP) estäjä. Solunsisäisesti aihiolääke muuttuu nopeasti GS-704277:ksi ja sen jälkeen monofosfaattimuotoon, joka lopulta muuttuu aktiiviseksi trifosfaattimuodoksi. Monofosfaattimuodon defosforylaatio tuottaa nukleosidiytimen (GS-441524), josta tulee vallitseva verenkierrossa oleva plasmametaboliitti. Trifosfaattimuoto toimii adenosiinitrifosfaatin (ATP) analogina ja kilpailee RDRP:n liittymisestä aiheuttaen ennenaikaisen ketjun lopettamisen ja viruksen replikaation eston. Alun perin Ebola-viruksen tutkimuslääkkeeksi kehitetty uudelleentoimitusaine on tehokas in vitro estävä vaikutus SARS-CoV1:tä, MERS-koronavirusta ja SARS-CoV2:ta vastaan. Remdesivir annetaan tavallisesti suonensisäisenä annoksena 200 mg kerran ja sen jälkeen 100 mg vuorokaudessa yhteensä 5-10 d aikuisille ja yli 40 kg painaville lapsille. Vanhemman uudelleenjakelun plasman t1/2 on 1-2 tuntia, mutta GS-441524 t1/2 on noin 20-25 tuntia[9,10]. .

Cohenin d-tehosteen koko määritellään tavanomaisesti pieneksi=0.2, keskikokoiseksi=0.5 ja suureksi=0.8. Riskisuhteiden vaikutuskoot määritellään tavanomaisesti pieneksi=0,60 tai 1,68, keskikokoiseksi=0,29 tai 3,47 ja suureksi=0,15 tai 6,71.

Suonensisäinen Remdesivir-valmiste sisältää myös liuottavaa ainetta, SBECD:tä. Jokainen 100 mg remdesiviriä sisältää 3-6 g SBECD:tä (suositeltu enimmäisannos 250 mg/kg päivässä)[11]. Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että SBECD:n kertyminen voi aiheuttaa maksa- ja munuaistoksisuutta vain annoksilla, jotka ovat 50–100 kertaa suurempia kuin nykyisten potilaiden altistuminen 5-–-10-päivän remdesivir-hoitojakson aikana[12,13]. SBECD ei käy läpi merkittävää putkimaista reabsorptiota ja pysyy ionisoituneessa tilassa glomerulussuodatuksen jälkeen. Vain alle 10 % remdesiviristä erittyy munuaisten kautta, kun taas 49 % erittyy virtsaan GS-441524-muodossa. Davisin ym. tapaussarjassa remdesivirin puoliintumisaika 66 %:lla COVID{15}}-potilaista, joilla oli ESRD, oli kaksi kertaa pidempi kuin terveillä vapaaehtoisilla. Vaikka remdesivir-pitoisuudet laskivat annosteluvälin loppuun mennessä, GS-441524-tasot olivat myös huomattavasti viitearvoja korkeammat. Tästä huolimatta HD:n jälkeiset GS-441524-pitoisuudet olivat 45 %-49% pienemmät kuin HD-ta edeltäneissä mittauksissa[14].

Toteutettavuustutkimuksemme tulokset ovat hypoteeseja luovia. Näemme mielenkiintoisia suuntauksia kohti alenevaa hapen tarvetta ja vähentynyttä etenemistä mekaaniseen ventilaatioon ESRD-potilailla, jotka saivat remdesiviriä osana COVID-hoitoa-19. Jos remdesivir on tehokas hoito, kuten oletettiin, tätä hoitoa saavilla potilailla odotetaan olevan parempia tuloksia. Tämä havaittiin tiedoissa, ainakin potilailla, joilla oli pienempi riski (eli ei diabeetikko, alhainen dimeeritaso). Tämä tarjoaa varhaista tukea remdesivirille, vaikka suuremmat tutkimukset voisivat osoittaa remdesivirin vaikutuksen näihin potilaskeskeisiin tuloksiin.

Tutkimuksemme sisältää monia rajoituksia. Ensinnäkin vain 68 % kontrolliryhmän potilaista sai deksametasonia. Kaikki remdesivir-ryhmän potilaat saivat kuitenkin deksametasonia. Tämä johtuu pääasiassa siitä, että jotkut kontrolliryhmän potilaat esiintyivät ennen heinäkuuta 2020, jolloin deksametasonin käyttöä ei pidetty normaalina hoitona. Deksametasonin sijasta käytettiin vaihtoehtoisia hoitoja, kuten hydroksiklorokiinia ja toipilasplasmaa. Steroideja käytettiin näillä potilailla vain, jos he olivat septisessä sokissa, joka vaati vasopressoreita. Toiseksi otoskoko oli suhteellisen pieni. Tutkimus ei ehkä ollut riittävän tehokas havaitsemaan merkittävää eroa. Koska kyseessä oli kuitenkin toteutettavuustutkimus, emme odottaneet tulosten olevan tilastollisesti merkittäviä. Lopuksi, koska se on retrospektiivinen tutkimus, tutkimuksen suunnittelussa on luontaisia ​​harhoja, kuten valintaa ja hämmentäviä harhoja.

PÄÄTELMÄ

Remdesivirin käyttö COVID{0}}-potilailla, joilla on ESRD, osoitti suuntauksen alempaan hapentarpeeseen, hitaampaan etenemiseen mekaaniseen ventilaatioon ja pidempään. Toteutettavuustutkimuksemme luo hypoteeseja, ja näitä malleja on tutkittava lisää laajemmilla tutkimuksilla. Lisätutkimusta tarvitaan myös kliinisten vaikutusten tutkimiseksiremdesivir COVIDissa-19potilaitaCKD vaihe 4 tai 5jotka eivät ole hemodialyysihoidossa.

ARTIKKELIN KOHOKOHDAT

Tutkimuksen tausta Remdesivirin tehosta on vähän tunnettua tietoaCOVID{0}} potilaitajoilla on loppuvaiheen munuaissairaus dialyysihoidossa.

Tutkimusmotivaatio Remdesivirin käytön lisääntyessäCOVID{0}} potilaitatarvitsemme lisätietoja tietyistä potilasryhmistä, jotka voivat mahdollisesti hyötyä tämän lääkkeen käytöstä ja sen turvallisuusprofiilista.

Tutkimuksen tavoitteet Arvioida remdesivirin käytön kliinisiä tuloksia hemodialyysipotilailla, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta.

Tutkimusmenetelmät Monikeskustutkimus suoritettiin retrospektiivinen tutkimus COVID{0}}-potilaille, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus hemodialyysissä ja jotka kotiutuivat sairaalasta 1.4.–31.12.2020. Ensisijaiset tulokset olivat hapen tarve, aika kuolleisuuteen. ja mekaanista ilmanvaihtoa vaativan hoidon lisääntyminen.

VIITTEET

Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, Hohmann E, Chu HY, Luetkemeyer A, Kline S, Lopez de Castilla D, Finberg RW, Dierberg K, Tapson V, Hsieh L, Patterson TF, Paredes R , Sweeney DA, Short WR, Touloumi G, Lye DC, Ohmagari N, Oh MD, Ruiz Palacios GM, Benfield T, Fätkenheuer G, Kortepeter MG, Atmar RL, Creech CB, Lundgren J, Babiker AG, Pett S, Neaton JD, Burgess TH, Bonnett T, Green M, Makowski M, Osinusi A, Nayak S, Lane HC; ACTT-1 -tutkimusryhmän jäsenet. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Lopullinen raportti.N Engl J Med2020; 383: 1813-1826 [PMID:32445440DOI:10.1056/NEJMoa2007764] 1

Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH, Lavergne V, Baden L, Cheng VC, Edwards KM, Gandhi R, Muller WJ, O'Horo JC, Shoham S, Murad MH, Mustafa RA, Sultan S, Falck-Ytter Y. Infectious Diseases Society Amerikan suuntaviivat COVID-potilaiden hoitoon ja hoitoon- 19.Clin Infect Dis2020 [PMID:32338708DOI:10,1093/cid/ciaa478] 2

Rochwerg B, Agarwal A, Siemieniuk RA, Agoritsas T, Lamontagne F, Askie L, Lytvyn L, Leo YS, Macdonald H, Zeng L, Amin W, Burhan E, Bausch FJ, Calfee CS, Cecconi M, Chanda D, Du B, Geduld H, Gee P, Harley N, Hashimi M, Hunt B, Kabra SK, Kanda S, Kawano-Dourado L, Kim YJ, Kissoon N, Kwizera A, Mahaka I, Manai H, Mino G, Nsutebu E, Preller J, Pshenichnaya N, Qadir N, Sabzwari S, Sarin R, Shankar-Hari M, Sharland M, Shen Y, Ranganathan SS, Souza JP, Stegemann M, De Sutter A, Ugarte S, Venkatapuram S, Dat VQ, Vuyiseka D, Wijewickrama A, Maguire B, Zeraatkar D, Bartoszko JJ, Ge L, Brignardello-Petersen R, Owen A, Guyatt G, Diaz J, Jacobs M, Vandvik PO. Elävä WHO:n ohje covid-lääkkeistä-19.BMJ2020; 370: m3379 [PMID:32887691DOI:10,1136/bmj.m3379]

3 Kiser TH, Fish DN, Aquilante CL, Rower JE, Wempe MF, MacLaren R, Teitelbaum I. Sulfobutyylieetteri- -syklodekstriinin (SBECD) kertymisen ja vorikonatsolin farmakokinetiikan arviointi kriittisesti sairailla potilailla, jotka saavat jatkuvaa munuaiskorvaushoitoa.Crit Care2015; 19: 32 [PMID:25645660DOI:10.1186/s13054-015-0753-8] 4 5

Hilbe JM. Yleistetyt lineaariset mallit.Amerikkalainen tilastotieteilijä1994; 48: 255-26

5 Perperoglou A, le Cessie S, van Houwelingen HC. Nopea rutiini Cox-mallien sovittamiseen kovariaattien ajallisesti vaihtelevilla vaikutuksilla.Laskentamenetelmät Ohjelmat Biomed2006; 81: 154-161 [PMID:16426701DOI:10.1016/j.cmpb.2005.11.006] 

6 Schoenfeld DA. Otoskoon kaava suhteellisten vaarojen regressiomallille.Biometriset tiedot1983; 39: 499-503 [PMID:6354290] 

7 Cohen J. Tehokas primer.Psychol Bull1992; 112: 155-159 [PMID:19565683DOI:10.1037//0033-2909.112.1.155] 

8 Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar T, Jordan R, Denison MR, Baric RS. Remdesivirin ja lopinaviirin, ritonaviirin ja interferonibeetan yhdistelmän terapeuttinen tehokkuus MERS-CoV:ta vastaan.Nat Commun2020; 11: 222 [PMID:31924756DOI:10.1038/s41467-019-13940-6]

9 Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. Remdesivir ja klorokiini estävät tehokkaasti äskettäin ilmaantunutta uutta koronavirusta (2019-nCoV) in vitro.Cell Res2020; 30: 269-271 [PMID:32020029DOI:10.1038/s41422-020-0282-0] 

Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin vesisäiliön viejä:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Osta lisätietoja teknisistä tiedoista:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

SANA LUONNOLLISTA ORGAANIISTA KISTANKSIUUTEtta, JOKA SISÄLTÄ 25 % KINAKOOSIDEA JA 9 % AKTEOSIDIA MUNUAINEN TUTTUTUKSEEN