Perinteisen kiinalaisen lääketieteen munuaisia ​​ravitsevan kaavan teho ja turvallisuus Alzheimerin taudin hoitoon verrattuna donepetsiiliin: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi

Ottaa yhteyttä:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kohokohdat

Donepetsiiliin verrattuna munuaista ravitsevan (munuaisten vajaatoiminnan patologisen tilan muutos perinteisen kiinalaisen lääketieteen (TCM) hoidolla ja niin edelleen) pitkäaikainen hoito TCM:ssä voi parantaa merkittävästi Alzheimerin taudin arviointiasteikko-kognitiivista alaskaalaa. pisteet ja päivittäisen elämisen pisteet.

Perinteisyys

Dementiaan liittyvien oireiden kuvaus löytyy historiallisesta kirjasta nimeltä Zuo Zhuan (The Spring and Autumn Annals) (722 eaa.–468 eaa.) Pre-Qin-dynastian aikana, ja Chidain nimeä ehdotti ensimmäisenä Sun Simiao vuonna Huatuo Shenyi Mizhuan (Hua Tuon lääketieteen elämäkerta) (618 eaa.–907 jKr.), Tang-dynastian aikana julkaistu klassinen kiinalaisen lääketieteen kirja. Klassinen kiinalaisen lääketieteen kirja Huangdi Neijing (Keltaisen keisarin sisäinen klassikko) (221 eaa.–220 jKr.) tarjoaa teoreettisen perustan munuaisten ja dementian välisen yhteyden määrittämiselle. Siksi ravitsevista munuaisista on tullut tärkeä dementian hoito TCM-kliinikoille nykyään.

Abstrakti

Tavoite: Löytää tehokas terapia vastaanAlzheimerin tauti(AD) on ollut yhä kiireellisempi ongelma, ja perinteinen kiinalainen lääketiede (TCM) on laajalle levinnyt AD:n ehkäisyssä ja hoidossa Kiinassa. Tämän S-tutkimuksen tavoitteena oli arvioida TCM:n munuaisravitsemuksen (patologisen tilan muutokset) tehokkuutta ja turvallisuutta.munuaisten vajaatoimintaTCM-käsittelyn ja niin edelleen) kaava (TKNF) AD:lle verrattuna donepetsiiliin, menetelmät; Seitsemän tietokannan hakuaika oli kunkin tietokannan perustamisesta huhtikuuhun 2019. Kaksi kirjoittajaa tunnisti itsenäisesti satunnaistetut kontrolloidut kokeet (RCT), haki tiedot ja arvioi harhariskin. Tarkastelupäällikön kanssa suoritettiin kattava analyysiprosessi kelvollisten ja asianmukaisten RCT:iden osalta. Tulokset: Mukana oli 981 AD-potilasta 13 tutkimuksesta. RCT:iden meta-analyysi osoitti, että parantumisessa ei ollut merkittävää eroaAlzheimerin tautiarviointiasteikko-kognitiivinen alaasteikkopisteet 2 ryhmän välillä lyhyellä aikavälillä, mutta pitkäaikaisen hoidon vaikutus voi ylittää donepetsiilin; päivittäisen elämän toiminnan parantumisessa oli merkittävä ero kahden ryhmän välillä; TCM:n parantavassa tehossa oli merkittävä ero kahden pitkäaikaishoidon ryhmän välillä. Kahden ryhmän välillä ei ollut merkittävää eroa haittavaikutusten ilmaantuvuussuhteissa. Todisteiden laatu oli korkea tai kohtalainen. Johtopäätös: Donepetsiiliin verrattuna TKNF oli tehokas lääke AD-potilaille ja TKNF:n kliininen käyttö oli turvallista. TKNF:n pitkän aikavälin hyödyt tarvitsevat lisää todisteita varmistaakseen.

Avainsanat:Alzheimerin tauti, Perinteinen kiinalainen lääketiede, Munuaisia ​​ravitseva kaava.Donepezil. Systemaattinen katsaus, meta-analyysi

Cistanchesillä on parantava vaikutusmuistin neurosuojaus

Fei-Zhou Li, Yi-Ni Zhang, Tong Zhang, Ling Liu, Ping Wang

1 Clinical College of Chinese Medicine, Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan, Kiina.

2 Enkefalopatiaosasto, Hubein maakunnan perinteisen kiinalaisen lääketieteen sairaala, Wuhan, Kiina.

3 Gerontologian instituutti, Hubein kiinalaisen lääketieteen yliopisto, Wuhan, Kiina.

Tausta

Alzheimerin tauti(AD) nähdään rappeuttavana aivosairautena, jossa kognitiiviset toiminnot ja hävittämiskyky heikkenevät hitaasti ja asteittain. Maailmanlaajuisesti dementoituneiden ihmisten määrä on nykyään 50 miljoonaa, joista 2/3 on AD, ja tämän luvun ennustetaan nousevan 152 miljoonaan vuoteen 2050 mennessä. Koska dementiapotilaiden maailmanlaajuisten terveyskustannusten arvioidaan nousevan 1 biljoonaan dollariin vuonna 2018. ja sen odotetaan kaksinkertaistuvan vuoteen 2030 mennessä, mikä tarkoittaa, että AD on määritelty yhdeksi maailman terveydenhuollon painopisteistä. Sairauden kasvava taakka voi haastaa nykyisen terveydenhuoltojärjestelmän ja kansantalouden[1,2]. Samaan aikaan AD on muodostanut vakavan uhan ihmisten terveydelle. Tyypillisten AD-potilaiden keskimääräinen elinikä diagnoosin jälkeen on hieman yli 101 kuukautta tai noin 8,5 vuotta [3]. Englannissa ja Walesissa AD:sta on jopa tullut terveyden tappaja numero yksi[1]. Lisäksi pienituloisten ja keskituloisten maiden ennustetaan tulevina vuosina olevan pääasiallinen voima dementian esiintyvyyden lisäämisessä [4], mikä ansaitsee tutkijoiden huomion.

Vuodesta 1998 lähtien on tehty 100 lääkkeen kliinisiä tutkimuksia, mutta vain 4 on hyväksytty AD:n hoitoon, ja nämä lääkkeet voivat parantaa vain osaa oireista [1]. Hoitoa, joka voi muuttaa AD:n mahdollista patologiaa, ei ole vielä löydetty [5]. Donepetsiiliä, koliiniesteraasi-inhibiittoria, suositellaan tällä hetkellä lääkkeeksi, joka hidastaa AD:n kognitiivisten heikentymien etenemistä. Siitä huolimatta sen sivuvaikutuksia ei voida jättää huomiotta [6]. Siksi on kiireellisesti etsittävä uusia lääkkeitä AD:n hoitoon.

Perinteisessä kiinalaisessa lääketieteessä (TCM) AD diagnosoidaan yleensä nimellä Chidai [7]. Dementiaan liittyvien oireiden kuvaus löytyy historiallisesta kirjasta nimeltä Zuo Zhuan (The Spring and Autumn Annals) (722 eaa.-468 eaa.) Pre-Qin-dynastiassa, ja Chidain nimeä ehdotti ensimmäisenä Sun Simiao Huatuo Shenyi Mizhuanissa (Hua Tupin lääketieteen elämäkerta) (618 eaa.-907 jKr.), Tang-dynastian aikana julkaistu kiinalaisen lääketieteen klassinen kirja. TCM on ollut pitkään tunnettu laajasta erilaisia ​​yrttejä ja pitkäaikaista kliinistä käytäntöä, jolla on kertynyt runsaasti kliinistä kokemusta taistelusta AD:ta vastaan. Klassinen kiinalaisen lääketieteen kirja Huangdi Neijing (Keltaisen keisarin sisäinen klassikko) (221 B, CE-220 CE) tarjoaa Teoreettinen perusta munuaisten ja dementian välisen yhteyden määrittämiselle. Siksi ravitsevista munuaisista on tullut nykyään tärkeä dementian hoito TCM-kliinikoille. Kasviperäisistä lääkkeistä uutettujen yhdisteiden on osoitettu olevan tehokkaita lievittämään dementiaa ja niillä on alhainen toksisuus ty ja multitarget [8]. Länsimaista AD:n lääketiedettä rajoittaa yksikohdennettu hoito, joka ei välttämättä sovellu AD:n hoitoon. Joten TCM-yhdisteellä on suuri potentiaali AD:n ehkäisyssä ja hoidossa monilinkki-, monikohde- ja monikanavaintegraatiovaikutuksella [ 9].

Ottaen huomioon, että yksimielisyys AD:n diagnosoinnista ja hoidosta TCM:ssä suosittelee munuaista ravitsevaa (munuaisten vajaatoiminnan patologisen tilan muutos TCM-hoidon avulla ja niin edelleen) AD:n hoidon perusperiaatteeksi [7], järjestimme. Tämä systemaattinen katsaus meta-analyysiin, jotta voidaan arvioida perinteisen kiinalaisen lääketieteen munuaisravitsemuksen (TKNF) kliinistä tehoa ja turvallisuutta AD-potilailla verrattuna donepetsiiliin.

menetelmät

Tämä systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysi noudatti suositeltuja raportointikohteita systemaattisissa katsauksissa ja meta-analyysilauseissa [10]. Tämä tutkimus on rekisteröity Prospero-alustalle numerolla CRD42019132880.

Tietokanta- ja hakustrategiat

Kaksi arvioijaa (Fei-Zhou Li ja Yi-Ni Zhang) haki itsenäisesti myöhempiä sähköisiä tietokantoja niiden perustamisesta huhtikuuhun 2019: Cochrane Central Register of Controlled Trials, Excerpta Medica Database, PubMed, China Biological Medicine Database, China National Knowledge Infrastructure, Wanfang Tietokanta, Kiinan tieteellisten lehtien tietokanta. Seuraavia hakutermejä käytettiin yhdistelmänä: (Alzheimerin tauti TAI seniili dementia) JA (perinteinen kiinalainen lääketiede TAI munuaisia ​​ravitseva) JA (donepetsiili TAI koliiniesteraasin estäjä TAI Aricept) JA (satunnaistettu kontrolloitu tutkimus TAI kontrolloitu kliininen tutkimus TAI satunnaistettu kliininen tutkimus). PubMedin hakustrategia löytyy (lisätaulukko 1). Mukana oli vain kiinalaisia ​​ja englanninkielisiä asiakirjoja. Lisäksi kirjoittajat etsivät myös käsin lähdeluetteloista asiaankuuluvaa kirjallisuutta.

Sisällys- ja poissulkemiskriteerit

Osallistujatyypit

Kaikilla osallistujilla oli lopullisesti diagnosoitu AD mielenterveyshäiriöiden diagnostisen ja tilastollisen käsikirjan[11] tai National Institute on Aging-Alzheimer's Associationin Alzheimerin taudin diagnostisia ohjeita käsittelevien työryhmien suositusten [12] tai kiinalaisten ohjeiden mukaisesti. Alzheimerin taudin tai muun dementian diagnoosi ja hoito [13] tai National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimerin tauti ja siihen liittyvät häiriöt Association Alzheimerin kriteerit[14. Verisuonten dementiaa, frontotemporaalista degeneraatiota, Lewyn kehon dementiaa ja muita dementiatyyppejä koskevat tutkimukset suljettiin pois.

Interventiotyypit

Koeryhmien interventio oli TKNF, riippumatta annoksesta, muodosta ja hoidon kulusta. Kontrolliryhmät tulkittiin donepetsiilillä. Tutkimukset, joissa verrattiin TKNF:ää akupunktioon, moksibustioon, hierontaan ja muihin TCM-hoitoihin, suljettiin pois.

Tulosmittausten tyypit

Alzheimerin taudin arvioinnin asteikko-kognitiivinen alaasteikko (ADAS-Cog)[15] ja päivittäisen elämän (ADL) asteikko olivat tärkeimmät valitsemamme tulokset. TCM:n parantava teho ja haittatapahtumat otettiin toissijaisiksi tulosindikaattoreiksi. TCM:n parantavaa tehoa koskevat standardit viittaavat TCM:n uusien lääkkeiden kliinisen tutkimuksen ohjaavaan periaatteeseen 16]."

Tutkimustyypit

Kirjoittajat sisällyttivät AD:n hoitoon satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia (RCT), joissa TKNF:ää verrattiin donepetsiiliin. Mitä tulee eroihin, kuten ikä, sukupuoli, rotu, tutkimusalue ja sokea menetelmä, ei tässä tutkimuksessa otettu huomioon. Eläinkokeet, tapausraportit ja havainnointitutkimukset jätettiin pois. Tutkimukseen ei sisällytetty kirjallisuutta, jolla ei ollut analysoitavia tuloksia, eikä uudelleen julkaistua kirjallisuutta.

Tutkimusvalinta ja tiedonkeruu

Kaksi tutkijaa (Fei-Zhou Li ja Yi-Ni Zhang) suoritti asiakirjanhaun itsenäisesti tiukasti hakustrategian mukaisesti. Ensin otsikon ja abstraktin mukaan haettu kirjallisuus seulottiin alustavasti. Sen jälkeen etsittiin vaatimukset täyttävää kirjallisuutta jatkokokoelmien seulontaa varten. Näissä prosesseissa dokumentoitiin syyt asiakirjojen poistamiseen. Mahdolliset erot näiden kahden välillä päätettiin keskustelussa kolmannen kirjoittajan (Ping Wang) kanssa. Sitten 2 tutkijaa (Fei-Zhou Li ja Yi-Ni Zhang) poimivat vakavasti tietoja, mukaan lukien ensimmäisen kirjoittajan nimen, julkaisuvuoden, otsikon, diagnostiset kriteerit, otoksen koon, keski-iän, taudin keston, interventiotoimenpiteen, annoksen, hoidon kulun. hoito, tulosmittaukset ja seuranta-aika.

Harhariskin arviointi yksittäisissä tutkimuksissa

Kunkin tutkimuksen riskiharha arvioitiin Cochrane Collaborationin [17] tarjoamalla työkalulla. Harhariskin arviointi sisälsi seitsemän näkökohtaa; satunnainen

sekvenssien luominen, allokoinnin piilottaminen, osallistujien ja henkilöstön sokaisuminen, tulosarvioinnin sokeuttaminen, epätäydelliset tulostiedot, valikoiva raportointi ja muu harha. Kaksi tutkijaa (Fei-Zhou Li ja Yi-Ni Zhang) suoritti laatuarvioinnit erikseen, ja mahdolliset eroavaisuudet ratkaistiin keskustelemalla kolmannen arvioijan (Ping Wang) kanssa. Pisteet vaihtelivat välillä 0 - 7.

Tietojen synteesi ja tilastollinen analyysi

Review Manager 5.3 -ohjelmisto otettiin käyttöön tilastollisessa analyysissä [18]. Riskisuhdetta (RR) ja keskimääräistä eroa (MD) käytettiin yhdistettynä analyysitilastoina dikotomille datalle ja vastaavasti jatkuvalle datalle. Kunkin vaikutusmuuttujan luottamusväli (CI) ilmaistiin 95 prosentin Cl:na. Khi-neliötestiä ja I²-indeksiä käytettiin tilastollisen heterogeenisyyden testaamiseen. Kun heterogeenisuus oli pieni (P-arvo > 0.1 ja I2< 50%),="" a="" fixed-effect="" model="" was="" used.="" if="" p-value="" ≤="" 0.10="" in="" the="" heterogeneity="" test,="" subgroup="" analysis="" or="" a="" random="" effect="" model="" was="" performed.="" the="" descriptive="" analysis="" was="" conducted="" when="" heterogeneousness="" obviously="" existed="" among="" studies.="" in="" order="" to="" evaluate="" the="" possible="" publication="" bias,="" a="" funnel="" plot="" was="" applied.="" the="" grading="" of="" recommendations="" assessment,="" development="" and="" evaluation="" (grade)="" [19]methodology="" was="" used="" to="" rate="" the="" qualities="" of="">

Tulokset

Tutkii haku- ja seulontatuloksia

Kaksituhatseitsemänsataakuusikymmentäkolme tutkimusta haettiin, eikä muita asiakirjoja löytynyt manuaalisella haulla. Näistä 396 artikkelia katsottiin kaksoiskappaleiksi. Kaksituhattakaksisataayhdeksänkymmentäkaksi artikkelia poistettiin otsikon ja tiivistelmän mukaan, mukaan lukien 1 051 eläinkoetta, 246 arvostelua, 178 kliinisen kokemuksen tiivistelmää. 355 ei-RCI:tä ja 462 artikkelia, joissa hyödynnettiin muita hoitoja. Seuraavaa vaihetta varten seuloimme loput 75 koko tekstiä tarkempaa tunnistamista varten, 28 artikkelia poistettiin syistä: 19 artikkelia ei ollut todellista RCT:tä ja 9 artikkelia ei ollut TKNF:ää. vasemmanpuoleiset 47 RCT:tä arvioitiin niiden harhariskin arvioimiseksi. Lopuksi vain 13:lla [20-32] RCT:llä oli alhainen harhariski (yli 3 pistettä), ja ne sisällytettiin lopulta meta-analyysiin (kuva 1).

Laatuarviointi

Oheisten tutkimusten Cochrane-harhariskipisteet vaihtelivat välillä 4–7. Mukana olevat tutkimukset olivat kaikki RCT:t, jotka kaikki viittasivat satunnaisiin ryhmiin. Niistä 11 tutkimuksessa kuvattiin satunnaissekvenssien luomiseen erottuvia menetelmiä, kuten tietokoneen satunnainen, satunnaislukutaulukko jne. Ja loput 2 [20,26] eivät maininneet erityisiä menetelmiä. Kahdessa tutkimuksessa [28,32] toteutettiin kätkeminen. Yhdessä tutkimuksessa [21] käytettiin yksisokkokoejärjestelmää. Kaksi [28,32] tutkimusta kuului kaksoissokkoutettuihin, kaksoissimuloituihin RCI-tutkimuksiin. Eräässä tutkimuksessa 32] suoritettiin sokkoarviointi tuloksesta. Kaikissa mukana olevissa tutkimuksissa ei havaittu muuta harhaa. Harhayhteenveto ja kunkin tutkimuksen harha on esitetty alla (kuva 2 ja kuva 3).

Opiskelun ominaisuudet

Taulukko l näyttää ominaisuudet, jotka on poimittu mukana olevista 13 artikkelista. Kaksi tutkimusta [28,32] julkaistiin englanniksi ja vasen julkaistiin kiinalaisessa lehdessä. Meta-analyysiin sisällytetyissä 13 tutkimuksessa oli mukana 981 AD-potilasta (499 kokemusryhmässä ja 482 kontrolliryhmässä), joiden otoskoko oli 30-144. Kaikki tutkimukset tehtiin Kiinassa ja keski-ikä oli 60,88-75,36. vuotta. Kaikissa tutkimuksissa viitattiin taudin kestoon ennen hoitoa, mutta 4 [20, 21, 29, 32] niistä ei kertonut taudin keskimääräistä kulumista. Hoitojakso vaihteli 40 päivästä 6 kuukauteen. Koeryhmälle annettiin TKNF:ää, kun taas kontrolliryhmälle annettiin donepetsiiliä. Useimmissa tutkimuksissa donepetsiiliannos kontrolliryhmässä oli 5 mg, mutta donepetsiiliannos annettiin litissä. H:n tutkimus [27] oli 10 mg. Seuranta-aika havainnollistettiin vain yhdessä tutkimuksessa [28], jota seurattiin 1 viikosta 48 viikkoon. Kirjoittajat ovat listanneet kussakin kirjallisuudessa käytetyt reseptien komponentit (taulukko 2) ja analysoineet lyhyesti kunkin komponentin esiintymistiheyttä (taulukko 3).

Kuva 1 Vuokaavio opintojen valintaprosessista

Kuva 2 Harhariskin yhteenveto

Kliininen tehokkuus

ADAS-Cog AD-potilailla

Yhdeksässä tutkimuksessa raportoitu ADAS-Cog-pisteiden paraneminen intervention jälkeen, jossa Yang [32] ei antanut tarkkoja arvoja. Heterogeenisuusanalyysin tulokset vasemmanpuoleisen kahdeksan tutkimuksen perusteella olivat: P<0.001. p="99%.Thus," a="" subgroup="" analysis="" was="" conducted="" in="" accordance="" with="" the="" course="" of="" treatment.="" heterogeneity="" analysis="" of="" subgroups="" was:="" p="0.14." [2=""><0,001,i2=87%.there was="" still="" a="" large="" heterogeneity="" in="" the="" third="" subgroup.="" after="" removing="" gang's="" study="" [21]and="" li,="" h's="" study="" [27,which="" were="" thought="" of="" the="" possible="" sources="" of="" heterogeneousness="" due="" to="" short="" duration="" of="" treatment="" (40="" days)="" and="" a="" large="" dose="" of="" donepezil(10="" mg),="" heterogeneity="" analysis="" of="" the="" left="" 6="" studies="" were:="" p="0.14,P=54%;P=0.14." i?="44%" thus,="" we="" selected="" a="" fixed-effect="" model.="" the="" results="" of="" the="" meta-analysis(md="-0.91," 95%="" ci:-2.94.1.12,="" p="0.38)prompted" that="" there="" was="" no="" significant="" difference="" between="" the="" experience="" groups="" and="" the="" control="" groups="" in="" the="" change="" of="" adas-cog="" score="" in="" short-term(12="" weeks).="" however,="" as="" the="" course="" of="" treatment="" extended="" to="" 24="" weeks="" or="" more,="" there="" was="" a="" significant="" difference="" between="" the="" 2="" groups="" (md="-1.92,95%" ci:-3.00,-0.83,="" p="0.005)(Figure">

ADL AD-potilailla

Yksitoista tutkimusta raportoi ADL-pisteiden paranemisen toimenpiteen jälkeen. Heterogeenisuusanalyysin tulosten (P= 0.05, P= 45 prosenttia) perusteella tehtiin alaryhmäanalyysi hoitokulun mukaisesti. Heterogeenisuusanalyysin tulokset olivat: P=0.13,P=44 prosenttia ;P=0.31.I2=16 prosenttia Näin ollen käytettiin kiinteävaikutteista mallia.

Kuva 3 Harhakuvaaja

Taulukko 1 Mukana olevien tutkimusten ominaisuudet

DSM-IV, mielenterveyshäiriöiden diagnostinen ja tilastollinen käsikirja, versio IⅣV; NIA-AA, National Institute of Aging and Alzheimer's Association; CGDIAD. Kiinalaiset ohjeet Alzheimerin taudin tai muun dementian diagnosoimiseksi ja hoitamiseksi; NINCDS-ADRDA, National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association; NM, ei mainittu; KNF, munuaisia ​​ravitseva kaava; FZS, Fu Zhi jauhe, BYCNT, Buyuan Congnao keittäminen; JYD. Jianping Yishen keittäminen; MYCD. Muutettu Yiai Congming keittäminen; KGJ.Kaixin Jiannao grarule YHD. Yishen Huazhuo keittäminen; B YD.Bupi Yishen keittäminen; RYT, Rongjia Yizhi tablettia; HYG, Huoling Yizhi rakeet; HYF, Hunno Yioong kaava; mSY W, modifioitu Shuyuwan; BTYP.Bushen Tianuing Yisul resepti:(1); ADAS-Cog, Alzheimerin taudin arviointiasteikko-kognitiivinen alaasteikko;(②2); ADL, päivittäisen elämän toiminnot;③): perinteinen kiinalainen lääketiede parantava tehokkuus:④); vastoinkäymiset.

Taulukko 2 Kunkin reseptin ainesosat

Taulukko 2 Kunkin reseptin ainesosat (jatkuu)

Taulukko 2 Kunkin reseptin ainesosat (jatkuu)

Meta-analyysin tulokset (MD=−1,67, 95 prosentin luottamusväli: −2,81, −0,52, P=0.00 4; MD=-6,79, 95 prosentin CI: -12,16, -1,42, P=0,01; MD=-3,24, 95 prosenttia CI: -4,25, -2,23, P < 0,001)="" viittasi="" siihen,="" että="" adl-pisteiden="" muutoksessa="" oli="" merkittävä="" ero="" kokemusryhmien="" ja="" kontrolliryhmien="" välillä="" hoitokulusta="" riippumatta="" (kuvio="" 5).="" li="" eliminoinnin="" jälkeen="" h:n="" tutkimus="" [27]="" suuresta="" donepetsiiliannoksesta="" johtuen,="" meta-analyysin="" tulos="" (md="-2,89," 95="" prosentin="" luottamusväli:="" -3,98,="" -1,80,="" p="">< 0,001;="" heterogeenisyys="" p="" {{="" 44}},60,="" i2="0" prosenttia="" )="" oli="" hyvin="" samaa="" mieltä="" aikaisempien="" kanssa="" (kuva="">

TCM:n parantava teho

Viisi tutkimusta raportoi TCM-oireyhtymien paranemisesta. Heterogeenisuustestin analyysin (P {0}.45, I2=0 prosenttia ) perusteella käytettiin kiinteävaikutteista mallia. Tulos (RR=1.51, 95 prosentin luottamusväli: 1,28, 1,78, P < 0.001)="" viittasi="" siihen,="" että="" kokemuksen="" välillä="" oli="" merkittävä="" ero="" ryhmät="" ja="" kontrolliryhmät.="" kun="" alaryhmäanalyysiä="" käytettiin,="" meta-analyysin="" tulos="" (rr="1.24," 95="" prosentin="" luottamusväli:="" 0,94,="" 1,63,="" p="0.13;" rr="1.33," 95="" prosenttia="" ci:="" 0,82,="" 2,16,="" p="0,24)" osoitti,="" että="" kahden="" ryhmän="" välillä="" ei="" ollut="" merkittävää="" eroa="" lyhyellä="" aikavälillä="" (12="" viikkoa="" ja="" 4="" kuukautta).="" tknf-hoidon="" tehollinen="" määrä="" 24="" viikon="" jälkeen="" (rr="1.64," 95="" prosentin="" luottamusväli:="" 1,32,="" 2,04,="" p="">< 0,001)="" oli="" kuitenkin="" parempi="" kuin="" donepetsiili="" (kuvio="">

Vastoinkäymiset

Haittatapahtumat dokumentoitiin 10 tutkimuksessa. TKNF:n haittatapahtumat ilmenivät pääasiassa pahoinvointina, ripulina, ummetuksena, suun kuivumisena jne. Donepetsiilin tärkeimpiä haittavaikutuksia olivat huimaus, pahoinvointi, ruokahaluttomuus, ripuli, unettomuus jne. Haittatapahtumat molemmissa ryhmissä olivat lieviä ja vakavia hengenvaarallisia haittatapahtumia ei havaittu. Yhdeksässä tutkimuksessa todettiin, että näiden kahden ryhmän välillä ei ollut merkittävää eroa. Yhdessä tutkimuksessa [29] havaittiin, että TKNF:n haittatapahtumien ilmaantuvuus oli pienempi kuin donepetsiilin.

Julkaisuharha

Tutkimusten vähäisestä määrästä johtuen ADAS-Cog:n ja TCM:n parantavan tehon julkaisuharhatestiä ei voitu suorittaa. ADL:n suppilokaavion muoto, joka oli hieman epäsymmetrinen, osoitti mahdollista julkaisuharhaa (kuva 8).

Todisteiden laatu

GRADE-kriteerien perusteella todisteiden laatu arvioitiin korkeaksi tai kohtalaiseksi. Teimme yhteenvedon tuloksista (taulukko 4).

Taulukko 3 Perinteisen kiinalaisen lääketieteen käyttö- ja jakelutiheydet

Taulukko 4 Todisteiden laatu GRADE-järjestelmän mukaan

Kuva 4 ADAS-Cog:n vertailu TCM-munuaista ravitsevan kaavan ja donepetsiilin välillä. CI,

luottamusväli; TKNF, perinteinen kiinalainen lääketiede munuaisia ​​ravitseva kaava; ADAS-Cog, Alzheimer

taudin arvioinnin asteikko-kognitiivinen alaasteikko; TCM, perinteinen kiinalainen lääketiede.

Kuva 5 ADL:n vertailu TCM-munuaista ravitsevan kaavan ja donepetsiilin välillä. CI, luottamus

intervalli; TKNF, perinteinen kiinalainen lääketiede munuaisia ​​ravitseva kaava; TCM, perinteinen kiinalainen lääketiede; ADL,

jokapäiväistä toimintaa.

Kuva 6 ADL:n vertailu TCM-munuaista ravitsevan kaavan ja donepetsiilin välillä (ilman Li:tä, H:ta

opiskelu). CI, luottamusväli; TKNF, perinteinen kiinalainen lääketiede munuaisia ​​ravitseva kaava; TCM, perinteinen

Kiinalainen lääketiede; ADL, jokapäiväisen elämän toiminnot.

Kuva 8 Suppilokaavio ADL:n perusteella. ADL, päivittäisen elämän toiminnot; MD, keskimääräinen ero.

Keskustelu

Yhteenveto tärkeimmistä havainnoista

Tämän artikkelin meta-analyysin tärkeimmät havainnot olivat seuraavat: (1) Sekä TKNF että donepetsiili voivat parantaa AD-potilaiden kognitiivista heikkenemistä ADAS-Cog-pisteytyksen suhteen, ja 2:n paraneminen oli samanlaista lyhyellä aikavälillä (12). viikkoa). Kuitenkin, kun hoidon kesto oli vähintään 24 viikkoa, TKNF:n vaikutus oli parempi kuin donepetsiilin;(2) hoidon kestosta riippumatta sekä TKNF että donepetsiili voivat parantaa kykyä suorittaa päivittäisiä toimintoja AD-potilailla ADL-pisteiden suhteen;(3) kun kyse oli TCM-oireyhtymästä, sekä TKNF että donepetsiili voisivat parantaa TCM:n parantavaa tehoa AD-potilailla. Kun hoitojakso oli alle tai yhtä suuri kuin 12 viikkoa, 2:n vaikutus oli samanlainen. Koska hoitojakso kuitenkin pidennettiin 24 viikkoon tai 6 kuukauteen, TKNF:n hyödyt olivat parempia kuin donepetsiilin;(4)TKNF oli suhteellisen turvallinen hoito AD:lle;(5)todisteiden laatu oli kohtalainen tai korkea. LUOKKAAN.

Yhteenveto tärkeimmistä yrteistä

Tässä tutkimuksessa käsiteltyjen formulaatioiden joukossa mainittiin yhteensä 53 kiinalaista kasviperäistä lääkettä. Niistä Shi Chang Pu (Rhizoma acori talarinowii) käytettiin useimmin, yhteensä 7 kertaa. Sen jälkeen lääkkeet, joiden esiintymistiheys on suurempi tai yhtä suuri kuin 4 kertaa, ovat Chuan Xiong (Rhizoma chuanxiong), Fu Ling (Poria), He Shou Wu (Radix polygons multiflora), Shu Di Huang (Radix Rehmannia preparata), Gou Qi (Fructus HCI), Huang Qi (Radix astragali), Dang Gui (Radix Angelica Sinensis), Yin Yang Huo (Herba epimedium). Niistä Yin Yang Huo (Herba epimedium), Shu Di Huang (Radix rehmamice preparata), He Shou Wu (Radix polygamy multiflora) ja Gou Qi (Frucus lycii) ovat läheisimpiä sukua TCM:n vahvistavalle munuaisterapialle.

Yin Yang Huo (Herba epimedium) liittyy läheisesti androgeenihormoneihin TCM:ssä. Yin Yang Huon (Herba epimedium) ja sen yhdisteiden farmakologiset vaikutukset neuroplastisuuteen liittyvään aivojen toiminnan palautumiseen sisältävät sen vaikutuksen neurotrofisiin tekijöihin, neurogeneesiin, synaptiseen plastisuuteen sekä aksonien ja myeliinin regeneraatioon, jotka yhdistävät Yin Yang Huon (Herba epimedium) aivoihin. toiminnallinen palautuminen [33]. Icariin on Yin Yang Huon (Herba epimedium) tärkein flavonoidi, jolla on erilaisia ​​farmakologisia vaikutuksia ja jolla on laaja käyttömahdollisuus AD:n hoidossa ja ehkäisyssä[34]. Rottamalliin perustuvat kokeet osoittavat, että Icariin voi muuttaa synteettistä plastisuutta ja toimintaa BDNF/TrkB/Akt-reitin kautta lisäämällä BDNF:n ilmentymistä ja sen TrkB-reseptorin sekä Akt- ja CREB-reseptorin fotosynteesiä, mikä osoitti, että oppimisella on huomattava muistia parantava vaikutus [35,36].

Gou Qi:llä (Fructus Ici) ja sen uutteilla uskotaan olevan ikääntymistä estäviä, hermostoa suojaavia, AD- ja antioksidanttisia vaikutuksia [37,38]. Mekanismi voi liittyä amyloidi-beetaproteiiniin (A). Gou Qi(Fructus/ci)-uutteet voivat estää merkittävästi A-värinää, hajottaa muodostuneita A-fibrillejä, vähentää A-kertymiä ja A-indusoitua neurosytotoksisuutta AD-hiirissä [39, 40] Lisäksi. Shu Di Huangin (Radix Rehmannia preparata) ja Wu Wei Zi:n (Fructus schizandra) yhdistelmä voi merkittävästi lisätä oppimiseen ja muistiin liittyvien SYP-, PSD95-, BDNF-, TrkB- ja CREB-proteiinien ilmentymistä sekä koliiniasetyylitransferaasin pitoisuutta aivoissa , vähentävät merkittävästi asetyylikoliiniesteraasipitoisuutta. vähentää merkittävästi A 1-40 ja AB l-42 pitoisuutta hippokampuksessa tai seerumissa, lisää Akt-proteiinin ilmentymistä ja vähentää GSK3 .tau-, app- ja A 1-42 -proteiinin pitoisuutta ilmentyminen AD-rottien mallissa [41]. He Shou Wu (Radix polygamy multiflora) voi merkittävästi parantaa AD-rottamallin oppimis- ja muistikykyä, jota voidaan parantaa lisäämällä miRNA-101-pitoisuutta aivotursossa [42].

Rajoitukset

Ensinnäkin vain kiinan ja englannin opinnot sisältyivät. Muita kokeita on saatettu tehdä, mutta niistä ei ole raportoitu, mahdollisesti negatiivisten tulosten vuoksi. Koska tämä katsaus rajoittui julkaistuihin tutkimuksiin, julkaisuharhaa oli vaikea välttää. Toiseksi tietojen yhdistämisprosessissa kirjoittajat eivät ottaneet huomioon tutkimusten eroja osallistumiskriteerien, dementian vakavuuden, hoidon, annoksen, hoidon keston ja tulosmittauksen välillä, mikä saattaa mahdollisesti vääristää tuloksiamme. Kolmanneksi Yangin tutkimuksessa [32] ei raportoitu joitain yksityiskohtaisia ​​tietoja, mikä oli myös erittäin tärkeää analyysimme kannalta. Nämä riittämättömät tiedot voivat rajoittaa analyysimme päätelmiä. Lisäksi kokeisiin värvättyjen koehenkilöiden määrä oli suhteellisen pieni. Lopuksi, nämä tutkimukset seurasivat yleensä kiinnostuneena interventioiden tuloksia lyhyessä ajassa, ja useimmat tutkimukset eivät raportoineet seurantajaksoa.

Vaikutus tutkimukseen

Yhtäältä nämä RCT:t vahvistivat TKNF:n suhteellisen hyvän turvallisuuden ja sen tehokkuuden oireiden lievittämisessä lyhytaikaisessa laitteessa. Verrattuna pitkäaikaisiin RCT-tutkimuksiin, jotka todennäköisemmin antavat lisätietoa, lyhytaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin vähäisiä arvioitaessa TKNF:n todellista kliinistä vaikutusta AD:hen. Siksi tulevassa tutkimuksessa tulisi kiinnittää enemmän huomiota TKNF:n pitkäaikaisvaikutukseen ja ansaita pidempi seuranta-aika. Toisaalta kliinisesti merkityksellisten tulosten havaitsemiseksi RCT:t TKNF:lle

on suunniteltava arvioimaan sekä kliinistä esitystapaa että aivovaurioita sen sijaan, että luottaisimme pelkästään MD-pisteisiin ryhmien välisissä pistemäärissä, joihin voimme viitata Li:n tutkimuksessa [43]. Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset [44, 45] suoliston mikrobiotasta AD-potilailla ovat osoittaneet, että heidän suolistoflooransa on erilainen kuin potilailla, joilla ei ole dementiaa. Siksi TCM-tutkijoiden tulisi myös harkita suoliston mikrobiotan havaitsemisen lisäämistä asiaankuuluviin kliinisiin tutkimuksiin.

Vaikutus kliiniseen käytäntöön

Tuloksemme osoittivat, että TKNF näytti parantavan AD-potilaiden oireita samoin kuin donepetsiili, mutta TKNF:ää on saatavilla halvemmalla ja helpommin, mikä tarkoittaa, että se voisi olla eräänlainen vaihtoehto donepetsiilille, erityisesti kehitysmaissa, kuten Kiinassa. Lisäksi aiempien tutkimusten [46,47] perusteella, jotka osoittivat, että tavanomaisella hoidolla on vain yhdeksän kuukauden kognitiivisia parantavia etuja, TKNF:n pitkän aikavälin hyödyt ansaitsevat tutkijan huomion.

Johtopäätös

Lyhyesti sanottuna TKNF voisi olla vaihtoehtoinen AD-hoito kliinisessä käytännössä, erityisesti AD-potilaille kehitysmaissa, kuten Kiinassa. Lisäksi pitkän aikavälin tulokset näyttävät ilahduttavilta. Tämän päätelmän tueksi ei kuitenkaan ole riittävästi todisteita, meidän tulee suhtautua tähän johtopäätökseen varoen, ja lisätutkimuksia tarvitaan vielä TKNF:n pitkän aikavälin hyödyn tarkistamiseksi.

Viitteet

1. Patterson C. World Alzheimer Report 2018: dementiatutkimuksen huippuluokka: uusia rajoja. Alzheimer's Disease International (ADI): Lontoo, Iso-Britannia 2018.

2. Takizawa C, Thompson PL, van Walsem A, et al Alzheimerin taudin epidemiologinen ja taloudellinen taakka: systemaattinen kirjallisuuskatsaus tiedoista kaikkialla Euroopassa ja Yhdysvalloissa. J Alzheimers Dis 2015, 43:1271-1284.

3, Jost eKr. Grossberg GT. Alzheimerin taudin luonnollinen historia: aivopankkitutkimus. J Am Geriatr Soc 1995.43:1248-1255. Prince M, Albanese E, Guerchet M, et al 4. Dementia ja riskin vähentäminen: suojaavien ja muunnettavien tekijöiden analyysi. World Alzheimer Rep 2014:66-83.

5. Lane CA, Hardy J, Schott JM. Alzheimerin tauti. Eur J Neurol 2018, 25:59-70.

6. Tan CC. Yu JT, Wang HF, et ai. Donepetsiilin, galantamiinin, rivastigmiinin teho ja turvallisuus. ja memantiini Alzheimerin taudin hoitoon: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. J Alzheimers Dis 2014, 41:615-631.

7. Tian J.ShiJ, perinteisen kiinalaisen lääketieteen asiantuntijoiden konsensus Alzheimerin taudista. Chin J Integr Tradit West Med 2018, 38:12-18. (Kiinalainen)

8. Wang Y, Huang LQ, Tang XC, et al. Retrospect ja mahdollisuus saada vaikuttavia aineita kiinalaisista yrteistä dementian hoidossa. Acta Pharmacol Sin 2010.31:649-664.

9. Qu X, Diwu Y. Perinteisen kiinalaisen lääketieteen yhdisteen kliininen mekanismi ja tutkimustilanne AD:n ehkäisyssä ja hoidossa. LiaoningJTradit Chin Med 2019, 46:653-656. (Kiinalainen)

10. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, et al. Suositellut raportointikohteet systemaattisille katsauksille ja meta-analyyseille: PRISMA-lausunto. Ann Intern Med 2009, 151:264-269.

11. APA. Mielenterveyshäiriöiden diagnostinen ja tilastollinen käsikirja: DSM-IV.American Psychiatric 1994.

12. McKhann GM. Knopman DS. Chertkow Het al Alzheimerin taudista johtuvan dementian diagnoosi; Suositukset National Institute on Aging-Alzheimer's Association Workgroups on Diagnostic Guidelines for Alzheimer's Disease.Alzheimer's Dement 2011, 7:263-269.

13. Tian JZXie HG, Oin B, et ai. Kiinalaiset ohjeet Alzheimerin taudin ja muiden dementioiden diagnosointiin ja hoitoon. Peking: People's Medical Publishing House, 2012. (Kiinalainen)

14.McKhann G, Drachman D.Folstein M, et ai. Alzheimerin taudin kliininen diagnoosi: NINCDS-ADRDA-työryhmän raportti Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease -työryhmän suojeluksessa. Neurology 1984, 34:939-944.

15. Rosen WG.Mohs RC, Davis KL.Uusi luokitusasteikko Alzheimerin taudille. Am J Psychiatry 1984.141:1356-1364.

16. Zheng X. Perinteisen kiinalaisen lääketieteen uusien lääkkeiden kliinisen tutkimuksen ohjaava periaate. Peking: China Medic-Pharmaceutical Sciences and Technology Publishing House, 2002. (Kiinalainen)

17. Higgins JPT, GSCochrane käsikirja interventioiden järjestelmällisille katsauksille versio 5.3.0. Cochrane-yhteistyö 2015.

18. RevMan. Review Manager (RevMan) [tietokoneohjelma]. Versio 5.3.Kööpenhamina: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014.

19. GRADE-käsikirja [Internet]. GRADE-käsikirja todisteiden laadun ja suositusten vahvuuden arvioimiseksi [mainittu 2019 lokakuuta 20].

20. Wang J, Lin S, Zhou R, et ai. Kliininen tutkimus munuaisia ​​ravitsevasta koostumuksesta Alzheimerin taudin hoidossa. Shanghai J Tradit Chin Med 2002: 4-6. (Kiinalainen)

21. Gang BZ. Wang DS, Wang CL et al.Fiuzhisanin tehokkuus Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. J Apoplexy Nerv Dis, 2005:527-529.(Kiina)22. Chen L. Kliininen tutkimus seniilin dementian hoidosta, johon liittyy munuaisten vajaatoimintaa ja limapysähdysoireyhtymä Buyuan Congnao -keittimellä. Liaoningin perinteisen kiinalaisen lääketieteen yliopisto, 2011. (kiina)

23. Liu R. Kliininen tutkimus pernan munuaisen seniilistä dementiasta, molemmista puutostyypeistä Jianpi Yishen -keittimellä. Henanin perinteisen kiinalaisen lääketieteen yliopisto, 2014. (Kiinalainen)

24. Pang SH, Kang BR. Modified Yiqi Congming -keite Alzheimerin taudin pernan ja munuaisten vajaatoiminnan hoidossa. Liaoning J Tradit Chin Med 2014.41:967-969.(kiina)

25. Peng XM. Kaixin Jiannao -rakeen kliininen havainto hoidettaessa Alzheimerin tautia, pernan ja munuaisten vajaatoimintaa, ysköksen sameutta estävän aukon oireyhtymää. Hunanin perinteisen kiinalaisen lääketieteen yliopisto, 2014. (Kiinalainen)

26. Li CY. Rongjia Yizhi -tablettien ja donepetsiilihydrokloriditablettien kliininen tutkimus AD:n (munuaisesanssin puutostyyppi) hoidosta satunnaistetulla, rinnakkaiskontrolloidulla. Hebein lääketieteellinen yliopisto, 2015. (Kiina)

27. Li H, Bupa Yishen -keiton vaikutus 35 Alzheimerin taudin hoidossa. Chin JExp Tradit Med Formulas 2015,21:193-196. (Kiinalainen)

28. Zhang Y, Lin C, Zhang L, et al.Kognitiivinen paraneminen lievän Alzheimerin taudin hoidon aikana kiinalaisella kasviperäisellä kaavalla: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus.PLoS One 2015.10;e0130353.

29. Chen F, Huoling Yizhi -rakeen vaikutus Alzheimerin taudin hippokampusspektroskopiaan. Guangxin perinteisen kiinalaisen lääketieteen yliopisto. 2017. (kiina)

30. Chi SM, Shen Y. Kliininen tutkimus Bushen Tianjin Yisui -reseptistä yhdistettynä länsimaiseen Alzheimerin taudin lääketieteeseen. J New Chin Med 2018, 50: 71-74. (Kiinalainen)

31. Xie WT, Tan ZH, Chen Y, et ai. Kliininen havainto modifioidusta Shuyuwanista lievän ja keskivaikean Alzheimerin taudin hoidossa. Chin J Exp Tradit Med Formulas 2018, 24:176-181. (Kiinalainen)

32. Yang Y, Liu JP, Fang JY ym. Huannao Yicong -valmisteen vaikutus ja turvallisuus potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea Alzheimerin tauti: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, donepetsiilikontrolloitu tutkimus. Chin J Integr Med 2018.

33. Cho JH. Jung JY, Lee BJ, et ai. Epimedi herba: lupaava yrttilääke neuroplastisuudelle. Phytother Res 2017, 31:838-848.

34. Zhang ZY, Li C, Zug C, et ai. Ikariini parantaa neuropatologisia muutoksia, TGF- 1:n kertymistä ja käyttäytymispuutteita aivoamyloidoosin hiirimallissa. PloS one 2014,9:e104616.

35. Sheng C., Xu P. Zhou K, et ai. Icarin heikentää synaptisia ja kognitiivisia puutteita Alzheimerin taudin A 1-42--indusoidussa rottamallissa. Kansainvälinen BioMed-tutkimus 2017, 2017:1-12.

36. Liu S, Li X, Gao J et ai. Icariside I, fosfodiesteraasi-5-inhibiittori, heikentää beeta-amyloidin aiheuttamia kognitiivisia puutteita BDNF/TrkB/CREB-signaloinnin kautta. Cell Physiol Biochem 2018, 49:985.

37. Hu X, Qu Y, Chu Q. et ai. Lycium barbarum -vesiuutteen neuroprotektiivisten vaikutusten tutkiminen apoptoottisissa soluissa ja Alzheimerin taudin hiirissä. Mol Med Rep 2018, 17: 3599-3606.

38.ZhouZQ, Fan HX, He RR, metalli A-0, Lvcibarbarspermidiinit uudet di-kofeoyylispermidiinijohdannaiset susimarjasta, joilla on toimintaa Alzheimerin tautia ja hapettumista vastaan. J Agric Food Chem 2016, 64:2223-2237.

39. Liu SY, Lu S, Yu XL, et ai. Hedelmätön sudenmarjan versouute pelasti kognitiiviset puutteet ja heikentää neuropatologiaa Alzheimerin taudin siirtogeenisissä hiirissä. Curr Alzheimer Res 2018, 15:856-868.

40. Ye M, Moon J, Yang J, et ai. Standardoitu Lycium Chinense -hedelmäuute suojaa Alzheimerin taudilta 3xTg-AD-hiirissä. J Ethnopharmacol 2015, 172:85-90.

41. Chen YB. Fructus Schisandralla preparoidun juuren yhteensopivuus Rehmannia parantaa Alzheimerin taudin rottamalleissa tapahtuvaa oppimista, muistia ja mekanismien tutkimusta. Southwest University, 2018. (Kiina)

42. Gao WH, Yuan MS, Zeng QR et ai. Heshouwu-rakeen vaikutus oppimiseen ja muistiin sekä miRNA-101-ilmentymiseen Alzheimerin taudin rottamallissa. J Hunan Univ Chin Med 2018.38; 1120-1124. (kiina)

43. Li N, Wang J, Ma J, et ai. Etäisyyden herbahoidon neurosuojaavat vaikutukset potilailla, joilla on kohtalainen Alzheimerin tauti. Evid Based Complement Alternative Med 2015, 2015: 103985. 44.Haran JP. Bhattarai SK, Foley SE. et ai. Alzheimerin taudin mikrobiomi liittyy anti-inflammatorisen P-glykoproteiinireitin säätelyhäiriöön. MBio 2019, 10:e00632-19.

45. Sochocka M, Donskow-Lysoniewska K, Diniz BS, et ai. Alzheimerin taudin suoliston mikrobiomimuutokset ja tulehdusperäinen patogeneesi - kriittinen katsaus. Mol Neurobiol 2019, 56:1841-1851.

46. ​​Mohs RC, Doody R, Morris J, et ai. 1-Vuotinen lumekontrolloitu toiminnan säilymistä koskeva tutkimus donepetsiilillä AD-potilailla. Neurology 2001, 57: 481–488.

47. Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, et ai. Memantiinihoito potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea Alzheimerin tauti, jotka jo saavat donepetsiiliä: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. JAMA 2004, 291: 317–324.