Mitokondrio-endoplasmisen verkkokalvon ylikuulumisen dynaaminen säätely kantasolujen homeostaasin ja ikääntymisen aikana

Soluterapialla on syvällinen terapeuttinen potentiaali parantaa monenlaisia ​​sairauksia. Aikuisten kantasolut sijaitsevat määritellyssä dynaamisessa markkinarakossa in vivo, mikä on välttämätöntä jatkuvalle kudosten homeostaattiselle ylläpidolle tasapainottamalla itsensä uusiutumista sukulinjan valinnan kanssa. Samaan aikaan aikuisen kantasolut voivat olla multipotentteja tai unipotentteja, ja niitä esiintyy sekä lepotilassa että aktiivisesti jakautuvassa tilassa in vivo nisäkkäillä, jotka voivat siirtyä toiseen tilaan vasteena biofysikaalisille vihjeille mitokondrioiden välittämien mekanismien, kuten mitokondrioiden hengityksen muutoksien, kautta. ja aineenvaihduntaa. Yleisesti ottaen kantasolut helpottavat kudosten korjausta kudosspesifisen paikantamisen jälkeen useiden eri mekanismien avulla, mukaan lukien paikallisen mikroympäristön immunomodulaatio, erilaistuminen toiminnallisiksi soluiksi, solujen "voiman lisääminen" parakriinisen erityksen kautta, immunosäätely ja solujen välinen mitokondrioiden siirto. Mielenkiintoista on, että solulähdespesifisiä piirteitä on raportoitu eri kudosperäisten aikuisten kantasolujen välillä, joilla on erilaiset toiminnalliset ominaisuudet johtuen erilaisista mikroympäristöistä in vivo, sekä erilaisista toiminnallisista ominaisuuksista erilaisissa kudosperäisissä kantasoluperäisissä solunulkoisissa vehikkeleissä, mitokondrioissa. aineenvaihdunta ja mitokondrioiden siirtokyky. Tässä tiivistimme nykyisen ymmärryksen mitokondrioiden dynamiikan rooleista kantasolujen homeostaasin ja ikääntymisen aikana sekä linjaspesifistä erilaistumista. Lisäksi ehdotimme mahdollisia ainutlaatuisia mitokondrioiden molekyylien allekirjoitusominaisuuksia eri lähteistä peräisin olevien kantasolujen välillä ja mahdollisia yhteyksiä kantasolujen ikääntymisen ja mitokondrioiden ja endoplasmisen retikulumin (ER) välisen viestinnän välillä sekä mahdollisia uusia strategioita ikääntymisen estämiseen ja terveeseen ikääntymiseen.

Cistanchen glykosidi voi myös lisätä SOD:n aktiivisuutta sydämen ja maksan kudoksissa ja vähentää merkittävästi lipofussiinin ja MDA:n pitoisuutta kussakin kudoksessa, poistaen tehokkaasti erilaisia ​​reaktiivisia happiradikaaleja (OH-, H₂O₂ jne.) ja suojaamalla DNA-vaurioilta. OH-radikaalien toimesta. Cistanche-fenyylietanoidiglykosideilla on vahva vapaita radikaaleja poistava kyky, suurempi pelkistyskyky kuin C-vitamiini, ne parantavat SOD:n aktiivisuutta siittiösuspensiossa, vähentävät MDA-pitoisuutta ja niillä on tietty suojaava vaikutus siittiöiden kalvon toimintaan. Cistanche-polysakkaridit voivat lisätä SOD:n ja GSH-Px:n aktiivisuutta D-galaktoosin aiheuttamien kokeellisesti vanhenevien hiirten punasoluissa ja keuhkokudoksissa sekä vähentää MDA- ja kollageenipitoisuutta keuhkoissa ja plasmassa sekä lisätä elastiinipitoisuutta. hyvä huuhteluvaikutus DPPH:lle, pidentää hypoksian aikaa vanhenevilla hiirillä, parantaa SOD:n aktiivisuutta seerumissa ja viivyttää keuhkojen fysiologista rappeutumista kokeellisesti vanhenevilla hiirillä Solumorfologisen rappeutumisen yhteydessä kokeet ovat osoittaneet, että Cistanchella on hyvä antioksidanttikyky ja sillä on potentiaalia olla lääke ihon ikääntymisen sairauksien ehkäisyyn ja hoitoon. Samaan aikaan Cistanchen ekinakosidilla on merkittävä kyky poistaa DPPH-vapaita radikaaleja ja kyky poistaa reaktiivisia happilajeja ja estää vapaiden radikaalien aiheuttamaa kollageenin hajoamista, ja sillä on myös hyvä korjaava vaikutus tymiinin vapaiden radikaalien anionien vaurioihin.

Napsauta Cistanche Tubulosa Supplement -kohtaa

【Lisätietoja:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

FAKTAT

● Kantasolujen markkinarako on välttämätön solujen kohtaloa koskevissa päätöksissä kantasolujen homeostaasin sekä fuusion ja fission mitokondrioiden dynamiikan säätelyn kautta tasapainottamalla itsensä uusiutumista ja sukulinjaspesifistä erilaistumista sekä kantasolujen hiljentymistä ja aktivaatiota.

● Perifeerisessä veressä on kiertäviä soluvapaita mitokondrioita, jotka voivat olla mukana erilaisissa patofysiologisissa prosesseissa.

● Mitokondriot ovat erittäin dynaamisia organelleja, jotka muuttavat morfologiaansa solujen signaalien ja erilaistumistilojen vaikutuksesta.

● Mitokondrioiden ja endoplasmisen retikulumin ylikuuluminen on osallisena ikääntymisen etenemisessä.

● Ikääntyneiden ja nuorten mitokondrioiden epäsymmetrinen lajittelu ja jakautuminen ovat kriittisesti mukana kantasolujen kantasolujen säätelyssä.

AVOIMIA KYSYMYKSIÄ

●Onko mitokondrioiden toiminnallinen heikkeneminen mukana kantasolujen ikääntymisen etenemisessä iästä riippuvaisen subsellulaarisen lokalisoinnin ja mitokondrioiden uudelleenjakautumisen kautta, mikä aiheuttaa kantasolujen ominaisuuksien menetystä?

● Ovatko mitokondriaaliset yhteydet ja siirrot osallisina solupohjaisissa hoidoissa jakamalla ja vastaanottamalla vaurioituneiden kudosten solujen energisiä ja nuoria mitokondrioita toiminnallisista kantasoluista?

● Liittyykö endoplasmisen retikulumin (ER) stressin ja solujen erilaistumisen kytkentä mitokondrioiden ja ER:n ylikuulumisen väliseen vuorovaikutukseen?

● Onko mahdollista lievittää kantasolujen ikääntymistä tai saavuttaa ikääntyvien kantasolujen nuorentuminen vaihtamalla pitkittynyt tai liiallinen endoplasminen retikulum (ER) stressi adaptiiviseen ER-stressiin säätelemällä mitokondrioiden toimintaa ja kantasolujen markkinarakoa?

JOHDANTO

Kantasolupohjaisilla hoidoilla on syvällinen terapeuttinen potentiaali monien sairauksien parantamiseksi [1, 2]. Aikuisten kantasolut sijaitsevat tietyssä dynaamisessa markkinarakossa, joka on välttämätöntä jatkuvalle kudosten homeostaattiselle ylläpidolle tasapainottamalla itsensä uudistuminen sukulinjan valinnan kanssa [3, 4]. Samaan aikaan aikuisen kantasolut voivat olla multipotentteja tai unipotentteja ja niitä on sekä lepotilassa että aktiivisesti jakautuvissa nisäkkäiden in vivo -tiloissa, jotka voivat siirtyä toiseen tilaan vasteena erilaisiin sisäisiin tai ulkoisiin signaaleihin mitokondrioiden välittämien mekanismien, kuten muutosten, kautta. mitokondrioiden hengityksessä ja aineenvaihdunnassa [4–9]. Lisäksi endoplasmisen retikulumin (ER) ja mitokondrioiden samanaikainen esiintyminen sekä niiden dynaamiset keskinäiset yhteydet ja ylikuuluminen liittyvät useisiin soluprosesseihin, mukaan lukien mitokondrioiden homeostaasi fuusiossa ja fissiossa, autofagia ja tulehduksen muodostuminen [10, 11].

Viime vuosina esiin tulleet uudet tekniikat, kuten yksisoluinen transkriptomiikka tiettyjen soluprosessien tila- ja ajallisen vaihtuvuuden analysoimiseksi, voivat mahdollistaa ymmärryksemme dynaamisesta geenisäätelystä kantasolujen ylläpidossa kantasolujen markkinaraon sisällä, kantasolujen aktivaatiosta ja mobilisaatiosta, sukulinjasta. spesifikaatio, kudosspesifiset molekyylifenotyypit aikuisten kantasoluissa, tärkeimpien solutyyppien ja niiden sijainnin tunnistaminen sekä tärkeiden kasvutekijöiden ja sytokiinien solu- ja spatiaaliset lähteet [12–18].

Mitokondrioiden monimuotoisuus ja heterogeenisyys

Mitokondriot ovat monimutkaisia ​​organelleja, jotka esiintyvät verkossa ja joissa tapahtuu jatkuvia morfologisia dynaamisia muutoksia fission ja fuusion kautta, mikä on ratkaisevan tärkeää kantasolujen pluripotenssin ja erilaistumiskyvyn ylläpitämisen kannalta [19–24]. Mitokondrioissa tapahtuu yleensä jatkuvia morfologisia dynaamisia muutoksia fissio- ja fuusiotapahtumien kautta, joita säätelevät suuret GTPaasit Drp1, Mfn1, Mfn2 ja Opa1 (fuusio), jotka ovat tärkeitä mitokondrioiden toiminnalle, ja niiden epätasapaino aiheuttaisi solujen toimintahäiriöitä ja erilaisia ​​sairauksia [25–28 ]. Aineenvaihduntamuutokset ovat välttämättömiä solulinjan sitoutumiselle mesenkymaalisten kantasolujen erilaistumisen aikana, mihin liittyy muutoksia mitokondrioiden morfologiassa ja dynamiikassa [21, 22, 29]. Mesenkymaalisten kantasolujen mitokondrioiden selkeitä morfologisia ominaisuuksia esiintyy eri linjaspesifikaatiotiloissa (kuva 1).

Yleisesti ottaen kantasolut helpottavat kudosten korjausta kudosspesifisen kotiutumisen jälkeen useiden mekanismien avulla, kuten paikallisen mikroympäristön immunomodulaatio, erilaistuminen toiminnallisiksi soluiksi [30, 31], solujen voimaantuminen parakriinisen erityksen kautta [32–34], immunomodulaatio [32–34]. 35, 36] ja solujen välinen mitokondrioiden siirto [37–40]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet solujen välisen mitokondrioiden siirtymisen osteosyytti-dendriittiverkoston sisällä [41]. Mielenkiintoista on, että mahdollisia mitokondrioyhteyksiä ja kommunikaatioita havaittiin myös yhteisviljeltyjen kypsien kondrosyyttien ja kantasolujen välillä ex vivo (kuva 2A). Sillä välin on raportoitu solulähdespesifisiä ominaisuuksia eri kudosperäisten aikuisten kantasolujen välillä, joilla on erilaiset toiminnalliset ominaisuudet [5, 42], sekä erilaisia ​​toiminnallisia ominaisuuksia erilaisissa kudosperäisissä kantasoluperäisissä solunulkoisissa vehikkeleissä [43, 44]. , mitokondrioiden aineenvaihdunta [45] ja mitokondrioiden siirtokapasiteetti [46]. Hämmästyttävää on, että viimeaikaiset tutkimukset ovat raportoineet kiertävien soluvapaiden mitokondrioiden esiintymisestä perifeerisessä veressä, mikä viittaa olemassa olevien mitokondrioiden monimuotoisuuteen [47, 48]. Siksi eri kudosperäisten kantasolujen välillä voi olla erilaisia ​​mitokondrioiden geeniekspressiomalleja kantasolujen heterogeenisyyden ja mitokondrioiden DNA:n (mt-DNA) monimuotoisuuden vuoksi [48–55]. Samanaikaisesti replikoituvien mt-DNA-nukleoidien visualisointi on ehdottanut fyysistä yhteyttä ER:n ja mitokondrioiden välillä (kuva 2B) [56–58]. Siksi mt-DNA:n manipulointi soluissa voi edustaa tehokasta lähestymistapaa mitokondrioiden sairauksien hoitoon tarkoitettujen terapeuttisten interventioiden kehittämiseen.

Mitokondrioiden metabolinen säätely kantasolujen kohtaloille

Yleisesti uskotaan, että kantasolut ruokkivat kudosten kehitystä ja kudosten korjausta, ja näitä toimintoja ohjaa paikallinen kantasolumikroympäristö tai markkinarako. Erittäin heterogeenisten kanta-/esisolujen populaatioiden on osoitettu elävän aikuisen elimissä ja kudoksissa [55, 59–62]. Asianmukainen tasapaino itsensä uudistumisen ja erilaistumisen välillä on välttämätöntä kantasolujen toiminnalle sekä kehityksen että kudosten homeostaasin aikana koko elämän ajan [63]. Vakaassa tilassa aikuisen kantasolut ovat lepotilassa olevia soluja markkinaraon sisällä. Sekä soluihin sisäisten että ulkoisten signalointiverkostojen, kuten mitokondrioiden dynaamiseen liittyvän signaloinnin, on raportoitu hienosäätävän kantasolujen itseuudistumista ja erilaistumista, ja ne ovat mukana kudosten homeostaasissa ja kudosten korjaamisessa [64, 65].

Erityisesti mitokondrioiden plastisuus, kuten mitokondrioiden aineenvaihdunta ja mitokondrioiden hengitysketju, on elintärkeää solun kohtalopäätöksille ja kantasolujen toiminnalle [66–69]. Mitokondrioiden metabolinen kytkin tarvitaan kantasolujen aktivoitumiseen ja solusyklin toimintaan [70]. Samaan aikaan kerääntyvät todisteet ovat ehdottaneet syy-yhteyttä mitokondrioiden toimintahäiriöiden ja tärkeimpien ikääntymiseen liittyvien fenotyyppien välillä. Ikääntyvien organismien kudosten ja elinten uusiutuminen vaatii kantasoluja, joilla on epätavallinen kyky jakautua epäsymmetrisesti yhdeksi tytärsoluksi, joka säilyttää kantasolujen ominaisuudet, ja toiseen, joka erilaistuu tietyksi kudostyypiksi. Lisäksi mitokondrioiden on raportoitu jakautuvan passiivisesti mitoosin aikana vapautuessaan mikrotubuluksista [71]. Tärkeää on, että nuorten ja vanhojen mitokondrioiden subsellulaarinen lokalisointi ja jakautuminen määräävät kantasolujen ominaisuudet jälkeläisten kantasoluissa epäsymmetrisen solujakautumisen aikana. Myöhemmin kantasoluluonnon säilyttäneet tytärsolut perivät nuoria mitokondrioita, kun taas vanhemmat mitokondriot perivät erilaistuneet solut [72]. Ikääntyneiden mitokondrioiden kertyminen johtaisi solujen ikääntymiseen ja solujen toiminnan heikkenemiseen [70, 73]. Mohrin et ai. [74] selvitti edelleen mitokondrioiden laskostumattoman proteiinivasteen (UPRmt) säätelyhaaraa, joka liittyy solujen energiametaboliaan ja proliferaatioon kantasoluissa. Mitokondrioiden proteiinien laskostumisstressi laukaisi metabolisen tarkistuspisteen, joka säätelee solusykliä, kun taas tämän reitin säätelyn purkaminen häiritsi kantasolujen hiljentymistä ja vaaransi regeneratiivisen potentiaalin [74]. Siksi mitokondrioiden toiminta voi olla tärkeä kantasolujen regeneratiivisen potentiaalin määrääjä.

Kantasoluilla on potentiaalia monin erilaistua erilaisiksi solutyypeiksi, mikä tekee niistä lääketieteellisesti merkityksellisiä erilaisten sairauksien ja vammojen hoidossa. Kantasoluterapialla on kuitenkin edelleen suuri este klinikoilla, nimittäin rajallinen tehokkuus täysin toimivien ja erikoistuneiden terminaalisesti erilaistuneiden solujen luomisessa. Mitokondriodynamiikka on ratkaisevan tärkeä kantasolujen solun kohtalon määrittämisessä [75, 76]. Tärkeää on, että erilaiset solutilat vaativat erityisiä aineenvaihdunnan vaatimuksia erikoistoimintojen tukemiseksi [77]. Siten tehokas mitokondrioiden oksidatiivinen aineenvaihdunta ja dynamiikka ovat tehokkaan spesifisen linjan sitoutumisen edellyttämiä [21, 78–83].

Hämmästyttävää on, että viimeaikaiset tutkimukset raportoivat, että kaperonivälitteinen autofagia ja siihen liittyvä metaboliitti alkion kantasoluissa, joka tunnetaan myös itsesyömisprosessina, on noussut lupaaviksi uusiksi terapeuttisiksi lääkkeiksi vaurioituneiden kudosten ja elinten regeneraatioon [84]. Samanaikaisesti kerääntyvä näyttö on osoittanut, että mitokondrioiden aineenvaihdunta ja kantasolujen erilaistuminen ovat tiiviitä [85, 86]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että hiiren alkion kantasolut, jotka on lajiteltu matalan ja korkean lepohetken mitokondrioiden membraanipotentiaalin (ΔΨmL ja ΔΨmH) mukaan, eivät ole erotettavissa pluripotenssimarkkerien morfologian ja ilmentymistasojen suhteen, kun taas niiden aineenvaihduntanopeudet eroavat huomattavasti, mikä viittaa siihen, että luontainen aineenvaihdunta liittyy toisiinsa. parametrit ja kantasolujen kohtalo voivat tarjota vihjeitä uusille kantasoluhoidon rikastamisstrategioille ja terapeuttisille lähestymistavoille [87, 88]. Lisäksi äskettäinen tutkimus osoitti solunsisäisen Mg2 plus:n laktaattimobilisaatiota, mikä osoittaa mahdollisia yhteyksiä mitokondriaalisen Mg2:n ja tärkeimpien metabolisten takaisinkytkentäpiirien ja mitokondrioiden bioenergeetiikan välillä (kuvio 3) [89].

Mitokondrioiden toiminnan ja ikääntymisen väliset korrelaatiot

Aikuisten kantasolut ovat välttämättömiä kudosten homeostaasille ja regeneraatiolle, mutta ovat kuitenkin herkkiä vanhenemiselle ikääntymisen aikana [90–92], johon liittyy ikääntymisen mikroympäristöjä aikuisten kantasolujen ympärillä [93, 94]. Nisäkäsorganismien ikääntymisen tärkeimpiä tunnusmerkkejä ovat genominen epävakaus, telomeerien hankautuminen, epigeneettiset muutokset, proteostaasin menetys, ravinteiden säätelyn alentuminen, mitokondrioiden toimintahäiriöt, solujen vanheneminen, kantasolujen uupumus ja muuttunut solujen välinen viestintä [95]. Ikääntyvien kudosten ja elinten rappeutuminen tai toimintahäiriö johtuu aikuisten kantasolujen rappeutumisesta [95–97], mikä voi johtua mitokondrioiden häiriöistä ja mitokondrioiden toiminnan heikkenemisestä [98–100]. Mitokondrioiden aktiivisuus ja aineenvaihdunta ovat tärkeitä määrääviä tekijöitä kantasolujen kohtalon määrittämisessä [87, 101].

Tutkimukset ovat osoittaneet solun nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin hapettuneen muodon merkityksen mitokondrioiden aktiivisuudelle keskeisenä kytkimenä, joka moduloi aikuisten lihasten kantasolujen vanhenemista [102, 103]. SIRT3, nisäkäs sirtuiini, joka säätelee globaalia mitokondrioproteiinien asetylaatiomaisemaa ja vähentää oksidatiivista stressiä, vaimenee ikääntymisen aikana. Lisäksi SIRT3:n lisääntynyt säätely ikääntyneissä hematopoieettisissa kantasoluissa (HSC:t) paransi HSC:iden regeneratiivisuutta [104]. Myös puhdistetun Tie2- ja HSC-populaation itsensä uusiutumisen ylläpito riippuu mitokondrioiden puhdistumasta [105]. Lisätutkimukset ovat tunnistaneet UPRmt:n säätelyhaaran, joka välittyy SIRT7:n ja NRF1:n välisen vuorovaikutuksen kautta, joka on kytketty solujen energian aineenvaihduntaan ja lisääntymiseen. UPRmt-välitteisen metabolisen tarkistuspisteen säätelyn purkaminen HSC:n ikääntymisen palautuvana päätekijänä [74]. Lisäksi systeemisen kroonisen tulehduksen on raportoitu olevan tärkeä ikääntymisen piirre, joka liittyy kriittisesti kantasolujen ikääntymisprosessiin [106–108]. Äskettäinen tutkimus on paljastanut mitokondrioiden stressin aiheuttaman NLRP3-tulehduksen poikkeavan aktivoitumisen palautuvana tekijänä toiminnan heikkenemiseen HSC:n ikääntymisen aikana [109]. Sillä välin tutkimukset ovat dokumentoineet PTPMT1:n (PTEN-tyyppinen mitokondriofosfataasi) ratkaisevan roolin HSC:iden itsensä uusiutumisen ja erilaistumisen metabolisessa säätelyssä [110].

Mitokondrioiden ja ER:n ylikuuluminen ja ikääntyminen

Erityisesti selviytyneen ER-stressin on osoitettu kytkeytyvän kondrosyyttien muuttuneeseen erilaistumiseen ja toimintaan, mikä helpottaa selviytymistä ja toipumista mukautuvan laskostumattoman proteiinivasteen (UPR) kautta kondrodysplasian patofysiologian aikana [111, 112]. Lisäksi tutkimukset ovat ehdottaneet läheistä yhteyttä stressiin sopeutumisen ja ikääntymisprosessin välillä [113]. Stressivasteilla ja ikääntymisprosessilla voi olla yhteisiä piirteitä ja mekanismeja, jotka ovat alun perin nousseet malli-organismeilla tehdyistä tutkimuksista [114, 115], joissa eri molekyylipolkujen on osoitettu vaikuttavan ikääntymisprosessin etenemiseen, mukaan lukien insuliini/insuliinin kaltainen kasvutekijä. , sirtuiinit, rapamysiinin kohteet (TOR:t) ja AMP-aktivoitu kinaasi. Siten stressintorjuntaohjelmien luontainen induktio ja siitä johtuva sopeutuminen voivat muodostua potentiaaliseksi strategiaksi eliniänodoteeksi [114]. Yleensä lievä ER-stressi aktivoi toisaalta mukautuvan UPR:n. Mukautuva UPR edistää stressin lievitystä vasteena solustressille, jonka on äskettäin raportoitu säilyttävän hematopoieettisten ja preleukeemisten HSC-solujen itsensä uusiutumisen inositolia vaativan entsyymi 1 /X-boxia sitovan proteiinin 1 signaloinnin kautta [116]. Toisaalta tietyn ER-vaurion, nimittäin pitkittyneen UPR-vasteen, jälkeen laukaisi apoptoottisia reittejä (kuva 4) [117–120]. Tutkimukset ovat ehdottaneet, että mitokondrioiden ja ER:n ylikuulumisen säätelyyn osallistuvien proteiinien, kuten nisäkkään TOR:n, ehtyminen johtaisi lisääntyneeseen apoptoosiin, autofagiaan ja solujen toimintahäiriöihin [121, 122]. Sitä vastoin keinotekoinen ER-mitokondrioiden kontaktien lisääminen soluissa palauttaisi solujen elinkelpoisuuden [89, 119, 123, 124]. Tutkimukset ovat lisäksi tunnistaneet ER-mitokondrioiden kontaktien kriittisiä rooleja mitokondrioista peräisin olevien osien biogeneesissä [125–127], joilla voi olla olennainen rooli solujen sopeutumisessa ympäristön stressiolosuhteisiin [127].

Tärkeää on, että ikääntyminen on yksi tärkeimmistä aiheuttajista lisääntyneessä pitkittyneessä ER-stressissä, johon liittyy näin ollen mitokondrioiden toimintahäiriö [128]. Siten ER-stressin vaimennus on mahdollinen lähestymistapa mitokondrioiden toiminnan parantamiseen ja palauttamiseen ikääntyvissä organismeissa. Lisäksi tutkimukset ovat ehdottaneet korrelaatiota mitokondrioiden avaruudellisen uudelleenorganisoitumisen ja kohonneiden ATP-tasojen, hapenkulutuksen, pelkistystehon ja mitokondrioiden lisääntyneen Ca2:n ja sen oton välillä [129, 130]. Organellien irrottaminen tai Ca2:n ja sen siirron estäminen kuitenkin heikensi aineenvaihduntaa, mikä teki soluista alttiimpia ER-stressille [129, 131]. Näin ollen ER-stressi indusoi mitokondrioiden aineenvaihdunnan varhaista lisääntymistä, mikä riippuu ratkaisevasti organellien kytkennästä ja Ca2 plus -siirrosta, mikä tehostamalla solujen bioenergetiikkaa luo metabolisen perustan sopeutumiseen tähän vasteeseen [129, 132]. Koska ikääntyminen on yksi tärkeimmistä tekijöistä, jotka aiheuttavat lisääntynyttä ER-stressiä ja mitokondrioiden toimintahäiriöitä, ER-stressin heikkeneminen edistää ikääntymisen estämistä [128]. Siksi tehostetun mitokondrioiden biogeneesin on raportoitu liittyvän elektroninkuljetusketjun parantuneeseen tehokkuuteen, josta voi tulla potentiaalinen terapeuttinen ikääntymistä estävä lähestymistapa reaktiivisten happilajien kertymisen estämiseksi ja solujen selviytymisen edistämiseksi ER-stressiä lievittäen [133].

PÄÄTELMÄT

Kaiken kaikkiaan mitokondrioiden plastisuus on keskeinen rooli kantasolujen toiminnan ja toimintojen säätelyssä. Sisäiset ja ulkoiset signalointiverkot ovat vastuussa mitokondrioiden toiminnan dynaamisesta säätelystä ja sopeutumisesta sisäisiin ja ulkoisiin signaaleihin lopullisen solun kohtalopäätöksen tekemiseksi. Vuorovaikutus ja ylikuuluminen ikääntyvien mikroympäristöjen välillä, ER-stressi sekä solujen välinen ja intrasellulaarinen mitokondrioiden dynamiikka vaikuttavat kantasolujen ikääntymisen ja toiminnallisesti rappeutuneiden kudosten ja elinten etenemiseen. Laajat lisätutkimukset mitokondrioiden ja ER-viestintään liittyvien kantasolujen ikääntymisestä sekä kromatiinitilojen ja mitokondrioiden dynamiikan muutoksista regeneratiivisessa markkinarakossa eivät ainoastaan ​​edistä uusien farmaseuttisten kohteiden kehittämistä ikään liittyvien sairauksien parantamiseksi kohdistamalla mitokondrio-ER- liittyviä signalointireittejä, mutta tarjoavat myös uusia näkemyksiä mitokondrioiden välittämään kantasolujen aktivaatioon kudosten regeneraation aikana. Spesifisten mitokondrioiden molekyyliallekirjoitusten tunnistaminen eri lähteistä peräisin olevien kantasolujen välillä voi edistää kantasolubiologian ymmärtämistä ja valaista uusia strategioita terveen pitkäikäisyyden ja soluterapian terapeuttisten tulosten parantamiseksi.

VIITTEET

1. Kaapeli J, Fuchs E, Weissman I, Jasper H, Glass D, Rando T, et ai. Aikuisten kantasolut ja regeneratiivinen lääketiede – symposiumin raportti. Ann. NY Acad. Sci. 2020; 1462:27.

2. Yamanaka S. Pluripotentti kantasolupohjainen soluterapia-lupaus ja haasteet. Solujen kantasolu. 2020;27:523–31.

3. Adam RC, Yang H, Rockowitz S, Larsen SB, Nikolova M, Oristian DS, et ai. Pioneeritekijät hallitsevat supertehostajadynamiikkaa kantasolujen plastisuuden ja linjan valinnassa. Luonto. 2015; 521:366–70.

4. Li L, Clevers H. Lepotilan ja aktiivisten aikuisten kantasolujen rinnakkaiselo nisäkkäissä. Tiede. 2010; 327:542–5.

5. Visvader JE, Clevers H. Kantasoluhierarkioiden kudosspesifiset mallit. Nat. Cell Biol. 2016;18:349–55.

6. Bond AM, Ming GL, Song H. Aikuisten nisäkkäiden hermokantasolut ja neurogeneesi: viisi vuosikymmentä myöhemmin. Solujen kantasolu. 2015;17:385–95.

7. Ransom RC, Carter AC, Salhotra A, Leavitt T, Marecic O, Murphy MP, et ai. Mekaanisesti reagoivat kantasolut saavat hermoharjan kohtalon leuan uudistumisen yhteydessä. Luonto. 2018; 563:514–21.

8. Zheng M, Kim SK, Joe Y, Back SH, Cho HR, Kim HP, et ai. Endoplasmisen verkkokalvon stressin havaitseminen proteiinikinaasin avulla RNA:n kaltainen endoplasminen retikulumkinaasi edistää adaptiivista mitokondrio-DNA:n biogeneesiä ja solujen selviytymistä hemioksigenaasi-1/hiilimonoksidiaktiivisuuden kautta. FASEB J. 2012;26:2558–68.

9. Feng J, Lu S, Ding Y, Zheng M, Wang X. Homokysteiini aktivoi T-soluja tehostamalla endoplasmista verkkokalvon ja mitokondrioiden kytkentää ja lisäämällä mitokondrioiden hengitystä. Proteiinisolu. 2016; 7:391–402.

10. Marchi S, Patergnani S, Pinton P. Endoplasminen verkkokalvon ja mitokondrioiden yhteys: yksi kosketus, useita toimintoja. Biochim Biophys. Acta. 2014; 1837:461–9.

11. Genovese I, Vezzani B, tanskalainen A, Modesti L, Vitto VAM, Corazzi V, et ai. Mitokondriot syöpäsolujen kohtalon päättäjinä: signalointireiteistä terapeuttisiin strategioihin. Solujen kalsium. 2020;92:102308.

12. Cheng JB, Sedgewick AJ, Finnegan AI, Harirchian P, Lee J, Kwon S, et ai. Normaalin ja tulehtuneen ihmisen epidermiksen transkriptioohjelmointi yksisoluisella resoluutiolla. Cell Rep. 2018;25:871–83.

13. Feng C, Chan WCW, Lam Y, Wang X, Chen P, Niu B, et ai. Lgr5 ja Col22a1 merkitsevät progenitorisoluja linjassa kohti nuorten nivelrustosoluja. Stem Cell Rep. 2019;13:713–29.

14. Pallafacchina G, Francois S, Regnault B, Czarny B, Dive V, Cumano A, et ai. Aikuisen kudosspesifinen kantasolu kapealla: geeniprofiilianalyysi in vivo lepotilassa olevista ja aktivoiduista lihassatelliittisoluista. Stem Cell Res. 2010; 4:77–91.

15. Hussenet T, Dembele D, Martinet N, Vignaud JM, du Manoir S. Aikuisen kudosspesifinen kantasolujen molekyylifenotyyppi aktivoituu epiteelisyövän kantasoluissa ja korreloi potilaan lopputulokseen. Solun sykli. 2010;9:321–7.

16. Liang R, Ghaffari S. Mitokondriot ja FOXO3 kantasolujen homeostaasissa, ikkuna hematopoieettisten kantasolujen kohtalon määrittämiseen. J. Bioenerg. Biomembr. 2017;49:343–6.

17. Baccin C, Al-Sabah J, Velten L, Helbling PM, Grunschlager F, HernandezMalmierca P, et ai. Yhdistetty yksisoluinen ja spatiaalinen transkriptomiikka paljastaa molekyyli-, solu- ja spatiaalisen luuytimen markkinaraon organisaation. Nat. Cell Biol. 2020; 22:38–48.

18. Finnegan A, Cho RJ, Luu A, Harirchian P, Lee J, Cheng JB, et ai. Yksisoluinen transkriptomiikka paljastaa keratinosyyttien erilaistumisen säätelijöiden avaruudellisen ja ajallisen vaihtuvuuden. Front Genet. 2019; 10:775.

19. Xu X, Duan S, Yi F, Ocampo A, Liu GH, Izpisua Belmonte JC. Mitokondrioiden säätely pluripotenteissa kantasoluissa. Cell Metab. 2013;18:325–32.

20. Archer SL. Mitokondrioiden dynamiikka - mitokondrioiden fissio ja fuusio ihmisen sairauksissa. N. Engl. J. Med. 2013;369:2236–51.

21. Forni MF, Peloggia J, Trudeau K, Shirihai O, Kowaltowski AJ. Hiiren mesenkymaalisten kantasolujen sitoutumista erilaistumiseen säätelee mitokondrioiden dynamiikka. Kantasoluja. 2016;34:743–55.

22. Lin W, Xu L, Pan Q, Lin S, Feng L, Wang B, et ai. Lgr5-yliekspressoivat mesenkymaaliset kantasolut lisäävät murtumien paranemista säätelemällä Wnt/ERK-signalointireittejä ja mitokondrioiden dynamiikkaa. FASEB J. 2019;33:8565–77.

23. Liu X, Weaver D, Shirihai O, Hajnoczky G. Mitokondrioiden "kiss-and-run": vuorovaikutus mitokondrioiden liikkuvuuden ja fuusio-fissiodynamiikan välillä. EMBO J. 2009;28:3074–89.

24. Kasahara A, Cipolat S, Chen Y, Dorn GW, Scorrano L. Mitokondriofuusio ohjaa kardiomyosyyttien erilaistumista kalsineuriinin ja Notch-signaloinnin kautta. Tiede. 2013; 342:734–7.

25. Wang X, Su B, Siedlak SL, Moreira PI, Fujioka H, ​​Wang Y et ai. Amyloidi-beetan ylituotanto aiheuttaa epänormaalia mitokondriodynamiikkaa mitokondrioiden fissio-/fuusioproteiinien differentiaalisen modulaation kautta. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2008;105:19318–23.

26. Walter J, Bolognin S, Antony PMA, Nickels SL, Poovathingal SK, Salamanca L, et ai. Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden hermoston kantasoluilla on poikkeavia mitokondrioiden morfologiaa ja toiminnallisuutta. Stem Cell Rep. 2019;12:878–89.

27. Korobova F, Ramabhadran V, Higgs HN. Aktiinista riippuvainen vaihe mitokondrioiden fissiossa, jota välittää ER:ään liittyvä formiini INF2. Tiede. 2013; 339:464–7.

28. Angelova PR, Barilani M, Lovejoy C, Dossena M, Vigano M, Seresini A, et ai. Mitokondrioiden toimintahäiriö Parkinsonin mesenkymaalisissa kantasoluissa heikentää erilaistumista. Redox Biol. 2018;14:474–84.

29. Guo J, Ren R, Yao X, Ye Y, Sun K, Lin J, et ai. PKM2 estää osteogeneesiä ja helpottaa adipogeneesiä säätelemällä beeta-kateniinin signalointia ja mitokondrioiden fuusiota ja fissiota. Ikääntyminen (Albany NY). 2020;12:3976–92.

30. Gojo S, Gojo N, Takeda Y, Mori T, Abe H, Kyo S jne. In vivo kardiovaskulaarinen injektio yksittäisten aikuisten mesenkymaalisten kantasolujen suoralla injektiolla. Exp. Cell Res. 2003; 288:51–9.

31. Su J, Guo L, Wu C. Mekaanisesti reagoiva PINCH-1-Notch2-vuorovaikutus säätelee ihmisen istukan mesenkymaalisten kantasolujen sileän lihaksen erilaistumista. Kantasolut 2021; 39:650–68.

32. Mirotsou M, Zhang Z, Deb A, Zhang L, Gnecchi M, Noiseux N, et ai. Erittynyt frizzled-sukuinen proteiini 2 (Sfrp2) on avain Akt-mesenkymaalisista kantasoluista vapautuva parakriininen tekijä, joka välittää sydänlihaksen selviytymistä ja korjausta. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2007;104:1643–8.

33. Roefs MT, Sluijter JPG, Vader P. Ekstrasellulaariset vesikkeleihin liittyvät proteiinit kudosten korjauksessa. Trends Cell Biol. 2020; 30:990–1013.

34. Hou Y, Lin W, Li Y, Sun Y, Liu Y, Chen C, et ai. De-osteogeenisesti erilaistuneet mesenkymaaliset kantasolut nopeuttavat murtumien paranemista mir-92b. J. Orthop. Käännös 2021; 27:25–32.

35. Akiyama K, Chen C, Wang D, Xu X, Qu C, Yamaza T, et ai. Mesenkymaalisten kantasolujen aiheuttama immunosäätely sisältää FAS-ligandi-/FAS-välitteisen T-soluapoptoosin. Solujen kantasolu. 2012;10:544–55.

36. Shi Y, Wang Y, Li Q, Liu K, Hou J, Shao C, et ai. Mesenkymaalisten kanta- ja stroomasolujen immunosäätelymekanismit tulehdussairauksissa. Nat. Pastori Nephrol. 2018;14:493–507.

37. Acquistapace A, Bru T, Lesault PF, Figeac F, Coudert AE, le Coz O et ai. Ihmisen mesenkymaaliset kantasolut ohjelmoivat aikuiset sydänlihassolut uudelleen kantasolun kaltaiseen tilaan osittaisen solufuusion ja mitokondrioiden siirron avulla. Kantasoluja. 2011;29:812–24.

38. Ahmad T, Mukherjee S, Pattnaik B, Kumar M, Singh S, Rehman R, et ai. Miro1 säätelee solujen välistä mitokondrioiden kuljetusta ja parantaa mesenkymaalisten kantasolujen pelastustehoa. EMBO J. 2014;33:994–1010.

39. Paliwal S, Chaudhuri R, Agrawal A, Mohanty S. Mesenkymaalisten kantasolujen regeneratiiviset kyvyt mitokondrioiden siirron kautta. J. Biomed. Sci. 2018; 25:31.

40. Luz-Crawford P, Hernandez J, Djouad F, Luque-Campos N, Caicedo A, CarrereKremer S, et ai. Th17-solujen mesenkymaalinen kantasolurepressio laukaistaan ​​mitokondrioiden siirrolla. Stem Cell Res. Siellä. 2019; 10:232.

41. Gao J, Qin A, Liu D, Ruan R, Wang Q, Yuan J et ai. Endoplasminen retikulumi välittää mitokondrioiden siirtoa osteosyyttien dendriittiverkossa. Sci. Adv. 2019;5:eaaw7215.

42. Xu LL, Liu YM, Sun YX, Wang B, Xiong YP, Lin WP, et ai. Kudoslähde määrittää mesenkymaalisten kantasolujen erilaistumismahdollisuudet: vertaileva tutkimus ihmisen mesenkymaalisista kantasoluista luuytimestä ja rasvakudoksesta. Stem Cell Res. Siellä. 2017; 8:1–11.

43. Katsuda T, Ochiya T. Mesenkymaalisen kantasoluista peräisin olevan solunulkoisen rakkulavälitteisen kudoskorjauksen molekyyliset allekirjoitukset. Stem Cell Res. Siellä. 2015; 6:212.

44. Wang ZG, He ZY, Liang S, Yang Q, Cheng P, Chen AM. Ihmisen luuytimestä, rasvakudoksesta ja napanuoran mesenkymaalisista kantasoluista peräisin olevien eksosomien kattava proteominen analyysi. Stem Cell Res. Siellä. 2020; 11:511.

45. Wanet A, Caruso M, Domelevo Entfellner JB, Najar M, Fattaccioli A, Demazy C, et ai. Transkriptiotekijä 7-kuten 2-peroksisomiproliferaattorin aktivoima reseptorin gamma-koaktivaattori-1 alfa-akseli yhdistää mitokondrioiden biogeneesin ja metabolisen muutoksen kantasolujen sitoutumiseen maksan erilaistumiseen. Kantasoluja. 2017;35:2184–97.

46. ​​Paliwal S, Chaudhuri R, Agrawal A, Mohanty S. Ihmisen kudosspesifiset MSC:t osoittavat differentiaalisia mitokondrioiden siirtokykyjä, jotka voivat määrittää niiden regeneratiiviset kyvyt. Stem Cell Res. Siellä. 2018; 9:298.

47. Chiu RW, Chan LY, Lam NY, Tsui NB, Ng EK, Rainer TH, et ai. Plasmassa kiertävän mitokondrio-DNA:n kvantitatiivinen analyysi. Clin. Chem. 2003;49:719–26.

48. Al Amir Dache Z, Otandault A, Tanos R, Pastor B, Meddeb R, Sanchez C, et ai. Veri sisältää kiertäviä soluvapaita hengityskykyisiä mitokondrioita. FASEB J. 2020;34:3616–30.

49. Nombela-Arrieta C, Ritz J, Silberstein LE. Mesenkymaalisten kantasolujen vaikea luonne ja toiminta. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2011;12:126–31.

50. Parker DJ, Iyer A, Shah S, Moran A, Hjelmeland AB, Basu MK, et ai. Uusi sykliini E:n mitokondriopooli, jota säätelee Drp1, liittyy solutiheydestä riippuvaiseen soluproliferaatioon. J. Cell Sei. 2015; 128:4171–82.

51. St John JC, Facucho-Oliveira J, Jiang Y, Kelly R, Salah R. Mitokondriaalinen DNA:n siirto, replikaatio ja periytyminen: matka sukusolusta alkion läpi jälkeläisiin ja alkion kantasoluihin. Hyräillä. Reprod. Päivittää. 2010;16:488–509.

52. Kelly RD, Rodda AE, Dickinson A, Mahmud A, Nefzger CM, Lee W, et ai. Mitokondrioiden DNA:n haplotyypit määrittelevät geenien ilmentymismalleja pluripotenteissa ja erilaistuvissa alkion kantasoluissa. Kantasoluja. 2013;31:703–16.

53. Lin W, Xu L, Li G. Uusi protokolla monipotenttien progenitorisolujen eristämiseksi ja viljelemiseksi ihmisen virtsasta. J. Orthop. Käännös 2019; 19:12–7.

54. Wilson A, Hodgson-Garms M, Frith JE, Genever P. Mesenkymaalisten stroomasolujen moninaisuus: oikean reitin löytäminen hoitoon. Front Immunol. 2019; 10:1112.

55. Morita Y, Ema H, Nakauchi H. Heterogeenisuus ja hierarkia alkeisimmassa hematopoieettisessa kantasoluosastossa. J. Exp. Med. 2010; 207: 1173–82.

56. Ban-Ishihara R, Ishihara T, Sasaki N, Mihara K, Ishihara N. Mitokondriaalisen fission säätelemän nukleoidirakenteen dynamiikka edistää cristaen uudistumista ja sytokromi c:n vapautumista. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2013;110:11863–8.

57. Friedman JR, Lackner LL, West M, DiBenedetto JR, Nunnari J, Voeltz GK. ER, tubulukset merkitsevät mitokondrioiden jakautumisen paikkoja. Tiede 2011; 334:358–62.

58. Lewis SC, Uchiyama LF, Nunnari J. ER-mitokondriot yhdistävät mtDNA-synteesin mitokondrioiden jakautumiseen ihmissoluissa. Tiede. 2016;353:aaf5549.

59. Gherghiceanu M, Popescu LM. Kardiomyosyyttien esiasteet ja telosyytit epikardiaalisen kantasolun markkinarakossa: elektronimikroskoopin kuvat. J. Cell Mol. Med. 2010;14:871–7.

60. Russell KC, Phinney DG, Lacey MR, Barrilleaux BL, Meyertholen KE, O'Connor KC. In vitro, suuren kapasiteetin määritys mesenkymaalisten kantasolujen kolmilinjaisuuspotentiaalin klonaalisen heterogeenisyyden kvantifioimiseksi paljastaa monimutkaisen sukulinjan sitoutumisen hierarkian. Kantasoluja. 2010;28:788–98.

61. Godwin S, Ward D, Pedone E, Homer M, Fletcher AG, Marucci L. Laajennettu malli kulttuurista riippuvaiselle heterogeeniselle geeniekspressiolle ja proliferaatiodynamiikalle hiiren alkion kantasoluissa. NPJ Syst. Biol. Appl. 2017; 3:19.

62. Rennert RC, Januszyk M, Sorkin M, Rodrigues M, Maan ZN, Duscher D, et ai. Mikrofluidinen yksisoluinen transkriptioanalyysi tunnistaa rationaalisesti uusia pintamarkkeriprofiileja solupohjaisten hoitojen tehostamiseksi. Nat. Commun. 2016; 7:11945.

63. Bigarella CL, Liang R, Ghaffari S. Kantasolut ja ROS-signaloinnin vaikutus. Kehitys 2014;141:4206–18.

64. Alue LI. Hematopoieettisten kantasolujen itsensä uusiutumisen sisäinen ja ulkoinen ohjaus. Nature 2008; 453:306–13.

65. Lisowski P, Kannan P, Mlody B, Prigione A. Mitokondriot ja kantasolujen homeostaasin dynaaminen hallinta. EMBO Rep. 2018;19:e45432. 66. Campello S, Scorrano L. Mitokondrioiden muodonmuutokset: solujen patofysiologian järjestäminen. EMBO Rep. 2010;11:678–84.

67. Bahat A, Gross A. Mitokondrioiden plastisuus solun kohtalon säätelyssä. J. Biol. Chem. 2019;294:13852–63.

68. Maryanovitš M, Zaltsman Y, Ruggiero A, Goldman A, Shachnai L, Zaidman SL, et ai. Mitokondrioiden aineenvaihduntaa tukahduttava MTCH2-reitti säätelee hematopoieettisten kantasolujen kohtaloa. Nat. Commun. 2015; 6:7901.

69. Anso E, Weinberg SE, Diebold LP, Thompson BJ, Malinge S, Schumacker PT, et ai. Mitokondrioiden hengitysketju on välttämätön hematopoieettisten kantasolujen toiminnalle. Nat. Cell Biol. 2017; 19:614–25.

70. Sarana A, He J, Bartram J, Javier J, Xu J, Fjellman E, et ai. Epäsymmetrisesti erotetut mitokondriot tarjoavat solumuistia hematopoieettisten kantasolujen replikaatiohistoriasta ja edistävät HSC:n kulumista. Solujen kantasolu. 2020;26:420–30 e6.

71. Chung JY, Steen JA, Schwarz TL. Fosforylaation aiheuttamaa motorista irtoamista tarvitaan mitoosissa mitokondrioiden oikeaan jakautumiseen ja passiiviseen periytymiseen. Cell Rep. 2016;16:2142–55.

72. Katajisto P, Dohla J, Chaffer CL, Pentinmikko N, Marjanovic N, Iqbal S, et ai. Kantasoluja. Ikääntyneiden mitokondrioiden epäsymmetrinen jakautuminen tytärsolujen välillä vaaditaan kantavuuden kannalta. Tiede. 2015; 348:340–3.

73. Yamashita YM, Mahowald AP, Perlin JR, Fuller MT. Äidin ja tytärsentrosomin epäsymmetrinen periytyminen kantasolujen jakautumisessa. Tiede. 2007; 315:518–21.

74. Mohrin M, Shin J, Liu Y, Brown K, Luo H, Xi Y, et ai. Kantasolujen ikääntyminen. Mitokondrioiden UPR-välitteinen metabolinen tarkistuspiste säätelee hematopoieettisten kantasolujen ikääntymistä. Tiede. 2015; 347:1374–7.

75. Iwata R, Casimir P, Vanderhaeghen P. Mitokondrioiden dynamiikka postmitoottisissa soluissa säätelee neurogeneesiä. Tiede. 2020; 369:858–62.

76. Ren L, Chen X, Chen X, Li J, Cheng B, Xia J. Mitokondrioiden dynamiikka: fissio ja fuusio mesenkymaalisten kantasolujen kohtalossa. Front Cell Dev. Biol. 2020;8:580070.

77. Agathocleous M, Love NK, Randlett O, Harris JJ, Liu J, Murray AJ, et ai. Metabolinen erilaistuminen alkion verkkokalvossa. Nat. Cell Biol. 2012;14:859–64.

78. Chen CT, Shih YRV, Kuo TK, Lee OK, Wei YH. Koordinoidut muutokset mitokondrioiden biogeneesissä ja antioksidanttientsyymeissä ihmisen mesenkymaalisten kantasolujen osteogeenisen erilaistumisen aikana. Kantasoluja. 2008;26:960–8.

79. Chung S, Dzeja PP, Faustino RS, Perez-Terzic C, Behfar A, Terzic A. Mitokondrioiden oksidatiivista aineenvaihduntaa tarvitaan kantasolujen sydämen erilaistumiseen. Nat. Clin. Harjoittele. Cardiovascular Med. 2007;4:S60–S7.

80. Folmes CD, Dzeja PP, Nelson TJ, Terzic A. Metabolinen plastisuus kantasolujen homeostaasissa ja erilaistumisessa. Solujen kantasolu. 2012; 11:596–606.

81. Mandal S, Lindgren AG, Srivastava AS, Clark AT, Banerjee U. Mitokondrioiden toiminta ohjaa alkion kantasolujen lisääntymistä ja varhaista erilaistumispotentiaalia. Kantasoluja. 2011;29:486–95.

82. Khacho M, Clark A, Svoboda DS, Azzi J, MacLaurin JG, Meghaizel C, et ai. Mitokondrioiden dynamiikka vaikuttaa kantasoluiden identiteettiin ja kohtalopäätöksiin säätelemällä ydintranskriptioohjelmaa. Solujen kantasolu. 2016;19:232–47.

83. Hoque A, Sivakumaran P, Bond ST, Ling NXY, Kong AM, Scott JW et ai. Mitokondrioiden fissioproteiinin Drp1 esto edistää ihmisen pluripotenttien kantasolujen sydämen mesodermaalista erilaistumista. Cell Death Discov. 2018; 4:39.

84. Xu Y, Zhang Y, Garcia-Canaveras JC, Guo L, Kan M, Yu S, et ai. Chaperone-välitteinen autofagia säätelee alkion kantasolujen pluripotenssia. Tiede. 2020; 369:397–403.

85. TeSlaa T, Chaikovsky AC, Lipchina I, Escobar SL, Hochedlinger K, Huang J, et ai. alfa-ketoglutaraatti nopeuttaa esivalmistettujen ihmisen pluripotenttien kantasolujen alkuperäistä erilaistumista. Cell Metab. 2016;24:485–93.

86. Lu V, Dahan P, Ahsan FM, Patananan AN, Roy IJ, Torres A Jr, et ai. Mitokondrioiden aineenvaihdunta ja glutamiini ovat välttämättömiä ihmisen pluripotenttien kantasolujen mesodermierilaistumisen kannalta. Cell Res. 2019;29:596–8.

87. Schieke SM, Ma M, Cao L, McCoy JP Jr, Liu C, Hensel NF, et ai. Mitokondrioiden aineenvaihdunta moduloi erilaistumista ja teratomien muodostumiskykyä hiiren alkion kantasoluissa. J. Biol. Chem. 2008;283:28506–12.

88. Ma MS, Kannan V, de Vries AE, Czepiel M, Wesseling EM, Balasubramaniyan V, et ai. Hiiren alkion kantasoluista ja indusoiduista pluripotenteista kantasoluista peräisin olevien osteoblastien karakterisointi ja vertailu. J. Bone Min. Metab. 2017; 35:21–30.

89. Daw CC, Ramachandran K, Enslow BT, Maity S, Bursic B, Novello MJ, et ai. Laktaatti saa aikaan ER-mitokondrion Mg(2 plus) -dynamiikan integroidakseen solujen aineenvaihdunnan. Cell. 2020;183:474–89 e17.

90. Alt EU, Senst C, Murthy SN, Slakey DP, Dupin CL, Chaffin AE, et ai. Ikääntyminen muuttaa kudosten mesenkymaalisten kantasolujen ominaisuuksia. Stem Cell Res. 2012; 8:215–25.

91. Berger E, Rath E, Yuan D, Waldschmitt N, Khaloian S, Allgauer M, et ai. Mitokondrioiden toiminta säätelee suoliston epiteelin kantaa ja lisääntymistä. Nat. Commun. 2016; 7:13171.

92. Zong Z, Zhang X, Yang Z, Yuan W, Huang J, Lin W, et ai. Nuorentuneet ikääntyvät mesenkymaaliset kantasolut asteittain esikäsittelyllä parantavat leikkauksen aiheuttamaa nivelrikkoa kaneilla. Bone Jt. Res. 2021; 10.10–21.

93. Chakkalakal JV, Jones KM, Basson MA, Brack AS. Ikääntynyt markkinarako häiritsee lihasten kantasolujen hiljentymistä. Luonto. 2012; 490:355–60.

94. Maryanovich M, Zahalka AH, Pierce H, Pinho S, Nakahara F, Asada N, et ai. Adrenerginen hermon rappeuma luuytimessä ajaa hematopoieettisten kantasolujen ikääntymistä. Nat. Med. 2018; 24:782–91.

95. Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Ikääntymisen tunnusmerkit. Cell. 2013;53:1194–217.

96. Oh J, Lee YD, Wagers AJ. Kantasolujen ikääntyminen: mekanismit, säätelijät ja hoitomahdollisuudet. Nat. Med. 2014;20:870–80.

97. Baker N, Boyette LB, Tuan RS. Luuytimestä peräisin olevien mesenkymaalisten kantasolujen karakterisointi ikääntymisessä. Bone 2015; 70:37–47.

98. Chen C, Liu Y, Liu R, Ikenoue T, Guan KL, Zheng P. TSC-mTOR ylläpitää hematopoieettisten kantasolujen hiljaisuutta ja toimintaa estämällä mitokondrioiden biogeneesiä ja reaktiivisia happilajeja. J. Exp. Med. 2008; 205: 2397–408.

99. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, Manning A, Grauman PV, Mar BG, et ai. Ikään liittyvä klonaalinen hematopoieesi, johon liittyy haittavaikutuksia. N. Engl. J. Med. 2014; 371:2488–98.

100. Shyh-Chang N, Daley GQ, Cantley LC. Kantasolujen aineenvaihdunta kudosten kehityksessä ja ikääntymisessä. Kehitys 2013;140:2535–47.

101. Vannini N, Girotra M, Naveiras O, Nikitin G, Campos V, Giger S, et ai. Hematopoieettisten kantasolujen kohtalon määrittely mitokondrioiden aktiivisuuden moduloimisen kautta. Nat. Commun. 2016; 7:13125.

102. Zhang H, Ryu D, Wu Y, Gariani K, Wang X, Luan P, et ai. NAD(plus) -täytyminen parantaa mitokondrioiden ja kantasolujen toimintaa ja pidentää hiirten elinikää. Tiede. 2016; 352:1436–43.

103. Jin C, Li J, Green CD, Yu X, Tang X, Han D, et ai. Histonidemetylaasi UTX-1 säätelee C. eleganin elinikää kohdistamalla insuliini/IGF-1-signalointireitin. Cell Metab. 2011;14:161–72.

104. Brown K, Xie S, Qiu X, Mohrin M, Shin J, Liu Y, et ai. SIRT3 kumoaa ikääntymiseen liittyvän rappeutumisen. Cell Rep. 2013;3:319–27.

105. Ito K, Turcotte R, Cui J, Zimmerman SE, Pinho S, Mizoguchi T, et ai. Puhdistetun Tie2:n ja hematopoieettisen kantasolupopulaation itsensä uudistuminen riippuu mitokondrioiden puhdistumisesta. Tiede. 2016; 354:1156–60.

106. Chen Z, Amro EM, Becker F, Holzer M, Rasa SMM, Njeru SN, et ai. Kohesiinivälitteinen NF-kappaB-signalointi rajoittaa hematopoieettisten kantasolujen itsensä uusiutumista ikääntyessä ja tulehduksissa. J. Exp. Med. 2019; 216:152–75.

107. Youm YH, Grant RW, McCabe LR, Albarado DC, Nguyen KY, Ravussin A, et ai. Canonical Nlrp3-tulehdus yhdistää systeemisen matala-asteisen tulehduksen ikääntymisen toiminnalliseen heikkenemiseen. Cell Metab. 2013;18:519–32.

108. Youm YH, Kanneganti TD, Vandanmagsar B, Zhu X, Ravussin A, Adijiang A, et ai. Nlrp3-tulehdus edistää ikääntymiseen liittyvää kateenkorvan tuhoutumista ja immunosensenssia. Cell Rep. 2012;1:56–68.

109. Luo H, Mu WC, Karki R, Chiang HH, Mohrin M, Shin JJ, et ai. Mitokondrioiden stressin aiheuttama NLRP3-inflammasomin poikkeava aktivaatio säätelee hematopoieettisten kantasolujen ikääntymisen toiminnallista heikkenemistä. Cell Rep. 2019;26:945–54 e4.

110. Yu WM, Liu X, Shen J, Jovanovic O, Pohl EE, Gerson SL, et ai. Mitokondriaalisen fosfataasin PTPMT1:n metabolinen säätely tarvitaan hematopoieettisten kantasolujen erilaistumiseen. Solujen kantasolu. 2013;12:62–74.

111. Tsang KY, Chan D, Cheslett D, Chan WC, So CL, Melhado IG, et ai. Selviytynyt endoplasminen verkkostressi liittyy muuttuneeseen kondrosyyttien erilaistumiseen ja toimintaan. PLoS Biol. 2007;5:e44.

112. Hetz C. Avautumaton proteiinivaste: solujen kohtalopäätösten hallinta ER-stressissä ja sen jälkeen. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2012;13:89–102.

113. Kourtis N, Tavernarakis N. Solujen stressireaktioreitit ja ikääntyminen: monimutkaiset molekyylisuhteet. EMBO J. 2011;30:2520–31.

114. Haigis MC, Yankner BA. Ikääntymisen stressireaktio. Mol. Cell. 2010;40:333–44.

115. Taormina G, Ferrante F, Vieni S, Grassi N, Russo A, Mirisola MG. Pitkäikäisyys: oppitunti malliorganismeista. Geenit (Basel). 2019; 10:518.

116. Liu L, Zhao M, Jin X, Ney G, Yang KB, Peng F, et ai. Mukautuva endoplasmisen retikulumin stressisignalointi IRE1alpha-XBP1:n kautta säilyttää hematopoieettisten ja esileukeemisten kantasolujen itsensä uusiutumisen. Nat. Cell Biol. 2019;21:328–37.

117. Bravo R, Gutierrez T, Paredes F, Gatica D, Rodriguez AE, Pedrozo Z, et ai. Endoplasminen retikulumi: ER-stressi säätelee mitokondrioiden bioenergetiikkaa. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2012;44:16–20.

118. Chan WCW, Tsang KY, Cheng YW, Ng VCW, Chik H, Tan ZJ et ai. Avautumattoman proteiinivasteen aktivoiminen osteosyyteissä aiheuttaa hyperostoosin, joka on yhdenmukainen kraniodiafyysisen dysplasian kanssa. Hyräillä. Mol. Genet. 2017;26:4572–87.

119. Abdullahi A, Barayan D, Vinaik R, Diao L, Yu N, Jeschke MG. ER-stressisignaloinnin aktivoituminen lisää kuolleisuutta suuren trauman jälkeen. J. Cell Mol. Med. 2020;24:9764–73.

120. Ricci D, Marrocco I, Blumenthal D, Dibos M, Eletto D, Vargas J, et ai. IRE1alfan klusterointi riippuu ER-stressin tunnistamisesta, mutta ei sen RNaasi-aktiivisuudesta. FASEB J. 2019;33:9811–27.

121. Bravo-Sagua R, Parra V, Ortiz-Sandoval C, Navarro-Marquez M, Rodriguez AE, Diaz-Valdivia N, et ai. Caveolin-1 heikentää PKA-DRP1-välitteistä ER-mitokondrioiden kommunikaatiota ER-stressin alkuvaiheessa. Solukuoleman ero. 2019;26:1195–212.

122. Hamasaki M, Furuta N, Matsuda A, Nezu A, Yamamoto A, Fujita N, et ai. Autofagosomit muodostuvat ER-mitokondrioiden kosketuspaikoissa. Luonto. 2013; 495:389–93.

123. Cortez L, Sim V. Kemiallisten chaperonien terapeuttinen potentiaali proteiinin laskostumissairauksissa. Prion 2014; 8:97–202.

124. Friedman JR, Webster BM, Mastronarde DN, Verhey KJ, Voeltz GK. Asetyloiduissa mikrotubuleissa esiintyy ER-liukudynamiikkaa ja ER-mitokondrioiden kontakteja. J. Cell Biol. 2010; 190:363–75.

125. Englanti AM, Schuler MH, Xiao T, Kornmann B, Shaw JM, Hughes AL. ERmitokondrioiden kontaktit edistävät mitokondrioista peräisin olevaa osastobiogeneesiä. J. Cell Biol. 2020;219:e202002144.

126. Goodrum JM, Lever AR, Coody TK, Gottschling DE, Hughes ALRsp5. ja Mdm30 muokkaavat mitokondrioverkostoa vasteena iän aiheuttamaan vakuolistressiin. Mol. Biol. Cell. 2019;30:2141–54.

127. Schuler MH, englantilainen AM, Campbell TJ, Shaw JM, Hughes AL. Mitokondrioista peräisin olevat osastot helpottavat solujen sopeutumista aminohappostressiin. [Preprint]. 2020. Saatavilla osoitteesta https://doi.org/10.1101/2020.03.13.991091.

128. Chen Q, Samidurai A, Thompson J, Hu Y, Das A, Willard B, et ai. Endoplasmisen retikulumin stressivälitteinen mitokondrioiden toimintahäiriö ikääntyneissä sydämissä. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2020;1866:165899.

129. Bravo R, Vicencio JM, Parra V, Troncoso R, Munoz JP, Bui M, et ai. Lisääntynyt ER-mitokondrioiden kytkentä edistää mitokondrioiden hengitystä ja bioenergetiikkaa ER-stressin varhaisissa vaiheissa. J. Cell Sei. 2011;124:2143–52.

130. Glancy B, Balaban RS. Mitokondrion Ca2 plus:n rooli soluenergian säätelyssä. Biochemistry 2012;51:2959–73.

131. Honrath B, Metz I, Bendridi N, Rieusset J, Culmsee C, Dolga AM. Glukoosisäädelty proteiini 75 määrittää ER-mitokondrioiden kytkeytymisen ja herkkyyden oksidatiiviselle stressille hermosoluissa. Cell Death Discov. 2017; 3:17076.

132. Liu X, Hajnoczky G. Ca2 plus -riippuvainen mitokondrioiden dynamiikan säätely Miro-Milton-kompleksilla. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009;41:1972–6.

133. Knupp J, Arvan P, Chang A. Lisääntynyt mitokondriohengitys edistää selviytymistä endoplasmisen retikulumin stressistä. Solukuoleman ero. 2019;26:487–501.

134. Mironov SL, Ivannikov MV, Johansson M. [Ca2 plus] I-signalointia mitokondrioiden ja endoplasmisen retikulumin välillä neuroneissa säätelevät mikrotubulukset. Mitokondrioiden läpäisevyydestä siirtymähuokosesta Ca2 plus -indusoitu Ca2 plus vapautuminen. J. Biol. Chem. 2005; 280:715–21.

135. Shan X, Roberts C, Lan Y, Percec I. Ikä muuttaa kromatiinin rakennetta ja SUMO-proteiinien ilmentymistä stressiolosuhteissa ihmisen rasvaperäisissä kantasoluissa. Sci. tasavalta 2018;8:11502.

136. Liu H, Huang B, Xue S, U KP, Tsang LL, Zhang X, et ai. Funktionaalinen ylikuuluminen mTORC1/p70S6K-reitin ja heterokromatiinin järjestäytymisen välillä MSC:iden stressin aiheuttamassa vanhenemisessa. Stem Cell Res. Siellä. 2020; 11:279.

137. Zhu D, Wu X, Zhou J, Li X, Huang X, Li J, et ai. NuRD välittää mitokondrioiden stressin aiheuttamaa pitkäikäisyyttä kromatiinin uudelleenmuodostumisen kautta vasteena asetyyli-CoA-tasolle. Sci. Adv. 2020;6:eabb2529.

138. Pietrangelo L, D'Incecco A, Ainbinder A, Michelucci A, Kern H, Dirksen RT, et ai. Mitokondrioiden iästä riippuva irrottaminen Ca2(plus)-vapautusyksiköistä luurankolihaksessa. Oncotarget. 2015; 6:35358–71.

139. Miyamoto K, Tajima Y, Yoshida K, Oikawa M, Azuma R, Allen GE, et ai. Pienten molekyylien synergistiset vaikutukset helpottavat suuresti ohjelmointia kohti totipotenssia. Biol. Avata. 2017; 6:415–24.

140. Oliverio S, Beltran JSO, Occhigrossi L, Bordoni V, Agrati C, D'Eletto M, et ai. Transglutaminaasi tyyppi 2 osallistuu hematopoieettisten kantasolujen homeostaasiin. Biokemia. 2020;85:1159–68.

141. Cakouros D, Gronthos S. Mesenkymaalisten kanta-/stromasolujen epigeneettinen maisema ikääntymisen aikana. Bone 2020;137:115440.

142. Betto RM, Diamante L, Perrera V, Audano M, Rapelli S, Lauria A, et ai. DNA-metylaation metabolinen hallinta naiiveissa pluripotenteissa soluissa. Nat. Genet. 2021;53:215–29.

143. Terasaki M, Chen LB, Fujiwara K. Mikrotubulukset ja endoplasminen verkkokalvo ovat erittäin riippuvaisia ​​toisistaan ​​rakenteita. J. Cell Biol. 1986; 103:1557–68.

144. Choi GE, Oh JY, Lee HJ, Chae CW, Kim JS, Jung YH, et ai. Glukokortikoidivälitteiset ER-mitokondrioiden kontaktit vähentävät AMPA-reseptorin ja mitokondrioiden kulkeutumista solun päähän mikrotubulusten destabiloinnin kautta. Cell Death Dis. 2018; 9:1137.

145. Liu X, Zhang Y, Ni M, Cao H, Signer RAJ, Li D, et ai. Mitokondrioiden biogeneesin säätely erytropoieesissa mTORC1--välitteisen proteiinin translaation avulla. Nat. Cell Biol. 2017; 19:626–38.

TEKIJÄT

GL, XJ ja WY-WL: konseptointi, kehyssuunnittelu, käsikirjoituksen muokkaus ja rahoitustuki. WL, SC, YW ja MW: relevantin kirjallisuuden ja tutkimustietojen kerääminen, käsikirjoitus ja kuvien valmistelu. Kaikki kirjoittajat osallistuivat perusteelliseen keskusteluun lopullisen version sisällöstä ja hyväksymisestä.

RAHOITUS

Tätä työtä rahoitti Hongkongin valtion tutkimusapurahojen neuvosto, Collaborative Research Fund (C7030-18G to GL), General Research Fund (19-093- GRF, 14120118, 9054014, N_CityU102/ 15 ja 14119115 GL:lle), Hongkongin innovaatioteknologiakomission rahastot (PRP/050/19FX ja ITS/448/18 GL:lle ja XJ:lle), Guang Dongin luonnontieteellinen säätiö (2018B030311065, XJ), Kiinan kansallinen luonnontieteellinen säätiö (NSFC nro 31970815, XJ), Hong Kong UGC/GRF (14165217 XJ), Hongkongin kiinalaisen yliopiston start-up Fund, Hong Kong SAR (viitenumero 4930991 WY-WL:lle). Tätä tutkimusta tukivat myös Hongkongin erityishallintoalueen innovaatioteknologiakomission (PR China) käynnistämän Health@InnoHK-ohjelman tutkimusrahastot sekä urheilulääketieteen ja regeneratiivisen teknologian ohjelma, Lui Che Woo Institute of Innovative Medicine, Kiinan yliopisto. Hong Kong.

EETIIKKA LAUSUNTO

Ei sovellettavissa.

KILPAILEVAT KIINNOSTUKSEN KOHTEET

Kirjoittajat eivät ilmoittaneet kilpailevia etuja.

LISÄINFORMAATIO

Kirjeenvaihtoja materiaalipyynnöt tulee osoittaa WL:lle tai GL:lle

Kustantajan huomautusSpringer Nature pysyy neutraalina julkaistujen karttojen ja institutionaalisten yhteyksien suhteen.

【Lisätietoja:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】