Lääkehoito potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt

lisätietoja:Ali.ma@wecistanche.com

ADEEM AZHAR, et ai

Napsauta Cistanche-vaikutukset munuaissairauksiin

Munuaisten vajaatoimintavoi vähentää lääkkeiden erittymistä ja lisätä haittavaikutusten riskiä. Tässä artikkelissa käsitellään tekijöitä, jotka on otettava huomioon määrättäessä lääkettä potilaille, joilla on alentunutmunuaisten toimintatai akuutti munuaisvaurio.
Munuaisilla on keskeinen rooli yksilön terveydelle, ja niiden toiminnot vaihtelevat verenpaineen säätelystä ja elektrolyyttien tasapainottamisesta D-vitamiinin aktivoimiseen ja virtsan tuottamiseen.

Lukuisat tekijät voivat heikentää potilaan tilaamunuaisten toiminta, mukaan lukien sairaudet, kuten diabetes, verenpainetauti ja krooninen munuaistulehdus, sekä korkea ikä. Yleisesti määrätyt ja OTC-lääkkeet, kuten tulehduskipulääkkeet, ACE:n estäjät, protonipumpun estäjät (PPI), diureetit ja antibiootit, voivat myös vähentäämunuaisten toiminta.

Vähennettymunuaisten toimintajohtaa hitaampaan munuaisten kautta erittyvien lääkkeiden eliminoitumiseen, mikä lisää veren pitoisuuksia ja lisää haittavaikutusten riskiä (jotka saattavat olla havaittamatta), akuutin munuaisvaurion tai sairaalahoitoon.

Nefrotoksiset lääkkeet

Nefrotoksiset lääkkeet ovat aineita, jotka ovat haitallisia munuaisille ja voivat mahdollisesti aiheuttaa pre-, intra- tai post-munuaisten vaurioita.1,2 Prerenaalinen vaurio määritellään vaurioksi, joka aiheutuu munuaiselle tai glomerulukselle yleensä silloin, kun verenvirtaus munuaiseen on rajoitettu munuaistensisäinen vaurio määritellään vaurioksi, joka aiheutuu munuaisen sisällä tapahtuvasta prosessista, ja munuaisten jälkeinen vaurio on virtsateiden tukkeuman aiheuttama munuaisille aiheuttama vahinko.1,2 Taulukossa on esimerkkejä nefrotoksisista lääkkeistä ja aineista. 1.

Lääkkeet, kuten tulehduskipulääkkeet, voivat aiheuttaa esimunuaisvaurioita, ja niitä tulee välttää potilailla, joilla on alentunutmunuaisten toimintakoska jopa lyhyetkin kurssit voivat aiheuttaa akuutin munuaisvaurion (AKI).munuaistenperfuusion alaisena.2 Lääkkeiden, kuten aminoglykosidien tai siklosporiinin, aiheuttamat toksiset vaikutukset munuaistiehyissä ovat esimerkkejä munuaisten sisäisestä vauriosta, samoin kuin yliherkkyysreaktiot.2 Antikolinergiset lääkkeet, kuten amitriptyliini, voivat aiheuttaa munuaisvaurioita, koska virtsaa kertyy virtsarakkoon .2 On yleisesti hyväksyttyä, että munuaistoksisia lääkkeitä tulee välttää potilailla, joilla on vajaatoimintamunuaistentoimintoseurauksinamunuaistenmyrkyllisyys voi osoittautua kohtalokkaaksi.3

Lääkkeiden kerääntyminen

Heikentynytmunuaistentoiminta voi vaikuttaa negatiivisesti lääkkeen erittymiseen sekä lääkkeen imeytymiseen, jakautumiseen ja puhdistumaan.4 Kun se väheneemunuaisten toimintaepäillään, munuaisten toiminta on arvioitava ennen annoksen muuttamista vaativan hoidon määräämistä, koska lääkkeen annostusvirheet ovat yleisiä vajaatoimintapotilailla.munuaisten toiminta.3,4 Haasteet, jotka liittyvät potilaisiin, jotka kärsivät vähentyneestämunuaisten toimintavoidaan mahdollisesti välttää käyttämällä vaihtoehtoista lääketiedettä tai säätämällä annosta hoidon tason mukaanmunuaisten toiminta.3,4

Munuaisten kautta puhdistettujen lääkkeiden annoksia voidaan muuttaa useilla eri tavoilla, mukaan lukien annoksen pienentäminen tai lääkkeiden annosvälien pidentäminen.3,4 Esimerkiksi pregabaliinin valmisteyhteenvedossa (SmPC), joka löytyy Electronic Medicines Compendium (www.medicines.org. Yhdistynyt kuningaskunta), siinä todetaan, että "koska pregabaliinin puhdistuma on suoraan verrannollinen kreatiniinipuhdistumaan, annoksen pienentäminen potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, on yksilöitävä kreatiniinipuhdistuman mukaan", ja taulukko on lääkkeitä määrääville.

Vaihtoehtoisesti annoksen pienentämisen sijaan potilaille, joilla on alennettumunuaisten toiminta,muuta hoitoa voidaan määrätä. Esimerkiksi linagliptiinin määrääminen, jonka annostukseen ei vaikutamunuaisten vajaatoiminta, eikä muita gliptiinejä, joiden annosmuutossuositukset ovat alhaisetmunuaisten toiminta.

Cistanche on hyvämunuaisten toiminta

Lääkkeet, jotka menettävät tehonsa heikentyneen munuaisten toiminnan vuoksi

Joidenkin lääkkeiden teho on heikentynyt, kunmunuaisten toimintaon pienentynyt, mukaan lukien yleisesti määrätyt lääkkeet, kuten tiatsididiureetit. Esimerkiksi indapamidin valmisteyhteenveto osoittaa, että potilailla, jotka kärsivät vaikeistamunuaisten vajaatoiminta(kreatiniinipuhdistuma [CrCl] alle 30 ml/min), hoito on vasta-aiheista. Tiatsidit ja vastaavat diureetit ovat täysin tehokkaita vain silloin, kunmunuaistentoiminta on suhteellisen normaali tai lievästi heikentynyt. Nitrofurantoiini on tehoton CrCl:ssä<45ml in,="" but="" the="" risk="" of="" adverse="" reactions="" is="">

Miten munuaisten toiminta pitäisi laskea?

Yleisimmin käytetyt ja usein lasketut arviot glomerulussuodatusnopeudesta (GFR) lääkeannostelussa ovat Cockcroft-Gault-yhtälöstä.{1}} On syytä huomata, että potilaan ruumiinpaino voi merkittävästi vaikuttaa GFR-arvioihin. On olemassa useita muita yhtälöitä, kuten ruokavalion muuttaminenMunuaisetTauti (MDRD) laskea arvioitu GFR (eGFR), joka ei vaadi painon mittauksia. MDRD on hyödyllinen GFR:n arvioinnissa stabiilissa kroonisessa munuaissairaudessa (CKD), mutta sitä ei validoitu akuutissa munuaisvauriossa (AKI), vanhemmassa tai nuoremmassa iässä, äärimmäisissä painoissa tai lääkeannostelussa. CKD on jaettu viiteen vaiheeseen jaoteltuna vaiheeseen 3 ja luokitellaan GFR:n ja albumiini:kreatiniinisuhteen (ACR) perusteella.7-8 Tämän työkalun avulla voidaan tunnistaa ja hallita taudin etenemistä.

Useiden retrospektiivisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että MDRD-yhtälön (eGFR) käyttö Cockcroft Gault -menetelmän sijaan johtaa usein suurempien annosten määräämiseen.9-10Tämä on ilmeisintä vanhuksilla ja äärimmäisillä kehon massa (kehonrakentajat, ne, joilla on lihasten hukkaamishäiriöitä, heikkokuntoiset vanhukset). Lääkkeille, joilla on suuri riski ja joilla on kapea terapeuttinen ikkuna tai korkean riskin henkilöille, tulee käyttää konservatiivisinta lukua.11-12 Ei ole olemassa yleistä menetelmää lääkkeiden annosteluun kaikille potilasryhmille.

BNF lainaamunuaistentoimintasuositukset kuten eGFR, ja useimmille nuoremmille, keskivartaloisille ja -pituisille potilaille tämä riittää. Kuitenkin keskeinen huomioitava seikka määrättäessä reseptejä iäkkäille ihmisille sekä matalan/suuren riskin lääkkeiden kanssa, BNF suosittelee CrCl:n eli Cockcroft-Gault-yhtälön käyttöä.3

Cockcroft-Gault-kaava on esitetty kuvassa 1; tämä on suositeltavin menetelmä estimointiinmunuaistentoimintoa laskettaessa lääkeannoksia potilailla, joilla onmunuaisten vajaatoimintajotka ovat iäkkäitä tai joilla on äärimmäinen lihasmassa. Käyttämällä esimerkkinä dabigatraania, kuva 2 näyttää, kuinka lääkeannostussuositukset vaihtelevat sen mukaan, käytetäänkö eGFR:ää vai arvioitua CrCl:ää. Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä lääkettä iäkkäille tai äärimmäisen painoisille henkilöille. Käyttämällä kuvan 2 esimerkkiä verenvuodon riski kasvaa, jos oikea annostus perustuumunuaistentoimintoa ei käytetä.

Kuinka suuri ongelma on määrätä ulkopuolisia suosituksia munuaisten vajaatoimintaan?

Lääkkeiden aiheuttama nefrotoksisuus on vakava ja yleinen ongelma kliinisessä käytännössä. Huumeet ovat mahdollisesti syynä 60 prosentissa AKI-tapauksista.13 Huumeiden aiheuttamamunuaistenhäiriöt ovat yleisempiä potilailla, joilla on alentunutmunuaisten toimintakuten yli 65-vuotiaat potilaat.13,14 Tutkimuksessa, jossa oli 594 yli 65-vuotiasta eGFR-potilasta<60ml in/1.73m2,="" wood="" et="" al.="" found="" that="" 25%="" of="" patients="" were="" prescribed="" medication="" that="" needed="" to="" be="" altered="" due="" to="" the="" level="" of="" each="" patient's="">munuaisten toiminta.14 ​​Kaiken kaikkiaan 70 lääkettä, jotka vaativat tarkistamista, annosten muuttamista tai lopettamista. Eniten virheitä aiheuttaneet lääkeluokat olivat lipidejä alentavat aineet (30 prosenttia) ja ACE:n estäjät/angiotensiinireseptorin salpaajat (26 prosenttia), jota seurasivat tiatsidit (17 prosenttia) ja osteoporoosilääkkeet (14 prosenttia). Kirjoittajat päättelivät, että kliinikot eivät ehkä ole tietoisia ottamisen tärkeydestämunuaistenotettava huomioon lääkehoitoa määrättäessä.

Tuoreempi poikkileikkaustutkimus, jonka ovat suorittaneet Wood et ai. Tavoitteena oli selvittää ulkopuolisten suositusten määräämisen laajuutta yli 65-vuotiaille potilaille, joilla on alennettumunuaisten toimintaperusterveydenhuollossa.15 Tämän potilasryhmän tiedot kirjattiin 80 yleislääkärin vastaanotosta ja kussakin kategoriassa tunnistettiin kaksi lääketyyppiä, joita oli vältettävä (metformiini, alendronihappo); vaativat annoksen pienentämistä (gabapentiini/pregabaliini, simvastatiini); olisi tehotonta, jos potilas olisi vähentänytmunuaisten toiminta(tiatsidit, nitrofurantoiini); tai niihin liittyi toistuvia haittavaikutuksia munuaisten toiminnan heikkenemiseen (NSAID:t, ACE:n estäjät/angiotensiinireseptorin salpaajat). Tässä tutkimuksessa havaittiin, että munuaisten vajaatoimintaa ei otettu huomioon määrättäessä ja suositeltuja reseptiohjeita (esim. BNF) ei noudatettu 4–40 prosentilla yli 65-vuotiaista potilaista ja 24–80 prosentilla yli 85-vuotiaista potilaista, vaikka suurimmalla osalla näistä potilaista tehtiin äskettäin munuaisten toimintakokeet. Viime kädessä tällä olisi voinut olla negatiivinen vaikutus potilasturvallisuuteen, mikä olisi johtanut lisääntyneeseen herkkyyteen näille lääkkeille, veren lääkepitoisuuksien nousuun tai vaihtoehtoisesti tekemään hoidon tehottomuudesta. Näissä tapauksissa kliinikot olisivat voineet joko pienentää lääkettä käyttävien BNF- tai SmPC-suositusten annosta tai määrätä vaihtoehtoista hoitoa vähentääkseen haittatapahtumien todennäköisyyttä, joka voisi johtaa potilasvaurioon.15

Lääkkeet ja akuutti munuaisvaurio

AKI määritellään äkillinen pudotusmunuaistentoiminta, joka johtaa seerumin kreatiniinin ja muiden kuona-aineiden pitoisuuden nousuun.16 NHS:n arvioidut kustannukset ovat 620 miljoonaa puntaa, AKI havaitaan 13–18 prosentissa kaikista sairaalahoidoista.17 Taulukossa 2 luetellaan riskitekijät, jotka voivat altistaa yksilön AKI:lle.17 Jotkut lääkkeet, kuten tulehduskipulääkkeet ja ACE:n estäjät, voivat aiheuttaa AKI:n ja voivat olla haitallisia, josmunuaistentoiminta on heikentynyt. Munuaisten kautta poistuvat lääkkeet voivat kerääntyä korkeille plasmapitoisuuksille, mikä voi johtaa myrkyllisyyteen tai entisestään pahentaa negatiivisia vaikutuksia munuaisiin.18,19 Toimenpiteet AKI:n ehkäisemiseksi heikoimmassa asemassa oleville, erityisesti heikkokuntoisille vanhuksille, on lueteltu taulukossa. 3; näistä voi olla apua asuin- ja hoitokodeissa asuville.

Mitkä lääkkeet tarvitsevat säätöä munuaisten vajaatoimintaan?

Taulukossa 4.18, 20, 21 on luettelo yleisesti määrätyistä lääkkeistä ja niiden suositelluista hoidoista munuaissairauden hoidossa. Tämä ei ole tyhjentävä luettelo, mutta se antaa käsityksen siitä, millaisia ​​päätöksiä tulisi tehdä ja mitä tulee harkita lääkehoitoon liittyen. Ylimääräisiä varotoimia on noudatettava, jos kuvantamiseen tarvitaan varjoaineita. European Society of Urogenital Radiology on julkaissut tätä koskevat ohjeet, joiden mukaan tietyille potilaille metformiinia tulee keskeyttää 48 tuntia ennen varjoaineiden käyttöä ja aloittaa uudelleen 48 tuntia sen jälkeen.22

Miten reseptiä määrääviä henkilöitä voidaan muistuttaa lääkkeiden annostuksen muuttamisesta ja välttämisestä munuaissairaudessa?

Lääkäreiden tulee tottua miettimäänmunuaisten toiminta,erityisesti jokaiselle 65-vuotiaalle tai sitä vanhemmalle potilaalle uusien hoitojen aloittamisen tai lääkityksen tarkistamisen yhteydessä. On erittäin tärkeää, että ajan tasalla oleva CrCl kirjataan. Yleislääkärin kliinisessä tietojärjestelmässä (CIS) voidaan hyödyntää useita työkaluja, jotka voivat auttaa lääkäreitä tekemään asianmukaisia ​​lääkemääräyspäätöksiä alentuneenmunuaisten toiminta.SisäänrakennettumunuaistenEMIS- ja TPP SystmOne -laskimet täyttävät ja käyttävät ihanteellista ruumiinpainoa. Käytettävissä on myös verkko-/sovelluspohjainen laskin nimeltä MDCalc.23

Potilaille, joilla on krooninen munuaissairaus, tulee lisätä kliininen koodi tietueeseensa, mikä helpottaa heidän tunnistamistaan ​​yksinkertaisella raportilla ja varmistaa, että heillä on säännöllinen seuranta osana Quality and Outcomes Frameworkia (QOF). Potilastietoihin voidaan lisätä kutsuja, joissa jatkuvaa seurantaa tarvitaan. Tiimin jäsen voi sitten ottaa vastuun varmistaakseen, että näihin potilaisiin otetaan yhteyttä ja että verikokeita tehdään turvallisen ja tehokkaan lääkemääräyksen takaamiseksi.

Potilastietoihin voidaan asettaa muistutus. Tämä näkyy aloitusnäytössä, kun potilastietuetta tarkastellaan. Muistutuksen muuttaminen ensisijaiseksi muistutukseksi mahdollistaa sen näkyvyyden myös yleislääkärin vastaanoton ulkopuolisille palveluille, esimerkiksi virka-asemille. Muistutusten käytön haittana voi olla tietojen kerääntyminen aloitusnäytölle, mikä voi johtaa tärkeiden tietojen huomiotta jättämiseen. On suositeltavaa, että aloitusnäyttöön lisätään vain asiaankuuluvat ja soveltuvat tiedot ja kaikki tarpeettomat poistetaan. Samanlainen vaihtoehto on potilassuunnitelmien käyttö SystmOnessa. Nämä ovat keltaisia ​​ponnahdusikkunoita, jotka näkyvät näytön oikeassa alakulmassa. ne näkyvät kuitenkin vain, jos yksittäinen käyttäjä on ottanut ne käyttöön asetuksissaan.

Päätöstä tukevien työkalujen käytöllä on paikkansa yleisessä käytännössä. Esimerkkejä tällaisista tällä hetkellä saatavilla olevista ohjelmistoista ovat ScriptSwitch ja OptimiseRx. Ne on integroitu CIS:ään, ja ne ovat hyödyllisiä tiedottaessa lääkkeitä määrääville lukuisista ennalta ohjelmoitavista hälytyksistä, mukaan lukien reseptien määrääminen kaavasta ja varoitukset määrättäessä lääkkeitä vammaisille potilaille.munuaistentoimintojajos annosta on muutettava tai kun lääkkeet ovat vasta-aiheisia ja ne on lopetettava. Nämä työkalut kuitenkin luottavat tarkaan ja ajantasaiseen koodaukseen. Toinen ohjelmisto on STOPP/START, joka voidaan integroida SystmOneen ja voi auttaa lääkitystarkistuksia. Esimerkki hälytyksestä olisi potilas, joka saa pitkäaikaisesti digoksiinia annoksella, joka on suurempi kuin 125 µg päivässä, ja eGFR on alle 30 ml/min/1,73 m2. Tätä protokollaa voi käyttää liittymällä Frailty Organization Groupiin.24

Cistanche tuotteetmunuaisten toiminta

Yhteenveto

Varovaisuutta ja varovaisuutta tarvitaan määrättäessä lääkettä potilaille, joilla on alentunutmunuaisten toimintasekä vanhuksille / niille, joilla on äärimmäinen paino. Myrkyllisyyden riskin vähentämiseksi arvioitua CrCl-pitoisuutta tulisi käyttää tason arvioinnissamunuaistentoiminto. Tämän pitäisi auttaa lääkemääräys-/annostuspäätöksissä ja auttaa silloin, kun lääkkeen säätöä tarvitaan tilapäisissä (eli AKI) tai pysyvästi pienennetyissä tapauksissa.munuaisten toiminta.

Lähde: "Lääkehoito potilailla, joilla on vähentynytmunuaisten toiminta' tekijältäADEEM AZHAR, et ai

---Lääkäri helmikuu 2019, prescriber.co.uk

Viitteet

1. Dashti-Khavidaki S, et ai. Silymariinin mahdolliset renoprotektiiviset vaikutukset nefrotoksisia lääkkeitä vastaan: katsaus kirjallisuuteen. J Pharm Pharm Sci 2012;15(1):112–23.
2. Rull G. Lääkkeiden määrääminenmunuaisten vajaatoimintatiedot. Potilas. tiedot. Syyskuu 2016. Saatavilla: https://patient.info/doctor/drug-prescribing-in-renal-impairment 3. Reseptimunuaisten vajaatoiminta. BNF 76. Syyskuu 2018–Maaliskuu 2019, sivut 19–21.
4. Munar M, Singh H. Huumeiden annostuksen säädöt potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus. Am Fam Physician 2007;75:1487–96.
5. Jones GRD. Arviointimunuaistentoimintolääkkeiden annostuspäätöksiä varten. Clinical Biochem Rev 2011;32(2):81–8.
6. Cockcroft DW, Gault MH. Kreatiniinipuhdistuman ennustaminen seerumin kreatiniinista. Nephron 1976;16:31–41.

7. National Institute for Health and Care Excellence. Krooninen munuaissairaus aikuisilla: arviointi ja hoito. CG182. heinäkuuta 2014 (päivitetty tammikuussa 2015). Saatavilla osoitteesta: https://www.nice.org.uk/guidance/cg182

8. Munuaistauti: Maailmanlaajuisten tulosten parantaminen (KDIGO) CKD-työryhmä. KDIGO 2012 kliinisen käytännön ohje kroonisen munuaissairauden arviointiin ja hoitoon. Kidney Int 2013; 3(1):1–150.

9. Hellden A, et ai.Munuaisettoimintodabigatraanin, gabapentiinin ja valasikloviirin arviot ja annossuositukset: tietosimulaatiotutkimus, joka keskittyi vanhuksille. BMJ Open 2013;3(4):e002686. Saatavilla osoitteesta: https://bmjopen.bmj.com/content/3/4/e002686
10. Cartet-Farnier E, et ai. MDRD- tai CKD-EPI-yhtälön käyttäminen Cockcroft-Gault-yhtälön sijasta arvioinnissamunuaistentoimintoja lääkeannostuksen säätäminen iäkkäillä potilailla. Fundam Clin Pharmacol 2017;31(1):110–9.
11. Nyman HA, et ai. Cockcroft-Gault-yhtälön ja ruokavalion muuttamisen vertaileva arvioMunuaisetTaudin (MDRD) tutkimusyhtälö lääkeannostelulle: American College of Clinical Pharmacyn nefrologia- ja tutkimusverkoston lausunto. Farmakoterapia 2011;31:1130–44.
12. Spruill W, et ai. Arvioidun munuaiskerästen suodatusnopeuden vertailu arvioituun kreatiniinipuhdistumaan säätöä vaativien lääkkeiden annostuksissa iäkkäillä potilailla, joilla on laskevamunuaistentoiminto. Am J Geriatr Pharmacother 2008;6:153–60.
13. Shahrbaf F, Assadi F. Huumeiden aiheuttamamunuaistenhäiriöt. J Renal Inj Ed. 2015;4(3):57–60.
14. Wood SI, et ai. Yliannostammeko iäkkäille potilaillemme todella erittyviä lääkkeitä perusterveydenhuollossa? Int J Pharmacy Pract 2011;19 (lisäosa 2):38–64. Saatavilla osoitteesta: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/ pdf/10.1111/j.2042-7174.2011.00147_1.x
15. Wood S, et ai. Lääkemääräyssuositusten soveltaminen iäkkäille henkilöille, joilla on alentunutmunuaisten toiminta: yleislääkärin poikkileikkaustutkimus. Br J Gen Pract 2018;68(670):e378–87.
16. Lafayette R. Akuutti munuaisvaurio. BMJ:n paras käytäntö. Kesäkuu 2018. Saatavilla osoitteesta: http://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/83

17. National Institute for Health and Care Excellence. Akuutti munuaisvaurio: ehkäisy, havaitseminen ja hoito. CG169. Elokuu 2013. Saatavilla osoitteesta: https://www.nice.org.uk/guidance/cg169
18. Ajattele munuaisia. Ohjeita lääkkeiden optimointiin potilailla, joilla on akuutti munuaisvaurio. Maaliskuu 2016. Saatavilla: https://www.thinkkidneys.nhs.uk/aki/wp-content/uploads/sites/2/2016/03/Guidelinesfor-Medicines-optimisation-in-patients-with-AKI-final. pdf
19. NHS Choices. Akuutti munuaisvaurio. huhtikuuta 2016. Saatavilla osoitteesta: https://www.nhs.uk/conditions/acute-kidney-injury/
20. Electronic Medicines Compendium (eMC). Saatavilla osoitteesta: https://www.medicines.org.uk/emc
21. Munuaislääketietokanta. Saatavilla osoitteesta: https://renaldrugdatabase.com/
22. European Society of Urogenital Radiology (ESUR) -ohjeet. Saatavilla osoitteesta: http://www.esur.org/guidelines/
23. MDCalc. Kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault-yhtälö). Saatavilla osoitteesta: https://www.mdcalc.com/creatinine-clearancecockcroft-gault-equation
24. Improvement Academy. SystmOne Frailty -organisaatioryhmään liittyminen ja STOPP-protokollan lataaminen. Elokuu 2015. Saatavilla osoitteesta: http://www.improvementacademy.org/documents/Projects/ terve