Lääkekehitys auttaa parantamaan IgA-nefropatian pitkän aikavälin ennustetta

IgA-nefropatia (IgAN) on tällä hetkellä yleisin primaarinen glomerulonefriitti Kiinassa ja jopa maailmassa. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että yli kolmasosa kiinalaisista aikuisista IgAN-potilaista etenee loppuvaiheen munuaissairauteen (ESKD) 20 vuodessa[1]. Tällä hetkellä IgANin kliiniset hoitomenetelmät ovat hyvin rajalliset, ja kliininen tarve on valtava.

Napsauta orgaaniseen munuaissairauteen

Global Kidney Outcomes Organizationin (KDIGO) vuoden 2021 kliiniset käytännön ohjeet glomerulaaristen sairauksien hallintaan [2] asettivat proteinurian hallinnan tavoitteeksi<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high. 

Lääkäreiden ja potilaiden yhteisen huomion kohteena on, miten edelleen voidaan vähentää proteinuriaa IgAN-potilailla, vakauttaa munuaisten toimintaa ja parantaa sairauden pitkän aikavälin ennustetta. Tämä artikkeli perustuu professori Jonathan Barrattin tutkimukseen ja IgAN:iin liittyvien lääkkeiden tutkimuksen edistymiseen, joka julkistettiin vuoden 2023 European Society of Nephrology (ERA) vuosikokouksessa. Kutsumme alan asiantuntijoita analysoimaan IgAN-hoidon nykytilannetta Kiinassa, katsomaan tulevaisuuteen ja tutkimaan optimaalista IgAN-ratkaisua.

Viimeisin näyttöön perustuva tutkimus paljastaa totuuden IgAN-potilaiden pitkän aikavälin ennusteesta[3]

IgAN on kroonisen munuaissairauden (CKD) ja ESKD:n pääsyy, ja useimmille potilaille se kehittyy nuorille aikuisille (<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >70-vuotiaasta Kiinasta puuttuu edelleen pitkän aikavälin arviointitietoja pitkäaikaisten vuosikymmeniä kestävien sairauksien ennusteesta.

Ymmärtääkseen paremmin IgAN-potilaiden pitkän aikavälin ennustetta, professori Jonathan Barratt, maailmankuulu nefrologi, analysoi proteinurian ja arvioidun glomerulusfiltraationopeuden (eGFR) kaltevuuden ja ESKD:n elinikäisen riskin välistä yhteyttä IgAN-potilaiden kliinisten tietojen perusteella. Harvinaisten munuaissairauksien rekisteristä (RaDaR). Tutkimukseen osallistui 2 439 IgAN-potilasta (IgAN vahvistettu munuaisbiopsialla, proteinuria > 0,5 g/d tai eGFR < 60 ml/min·1,73 ㎡), mukaan lukien 2 299 aikuista ja 140 alaikäistä.

Tutkimuksen tulokset osoittivat, että IgAN-potilaiden pitkän aikavälin ennuste ei ole optimistinen. Keskimääräisen 5,9 vuoden (3.{5}}.5) seurannan jälkeen 50 prosentille potilaista kehittyi ESKD tai kuoli. Keskimääräinen munuaiseloonjäämisaika oli 11,4 (10.5-12.5) vuotta, ja ESKD/kuoleman keski-ikä oli vain 48 vuotta.

eGFR:n ja diagnoosin iän perusteella lähes kaikilla potilailla on riski sairauden etenemisestä ESKD:hen odotetun elinikänsä aikana. Erityisesti potilailla, joiden eGFR-kaltevuus on suurempi tai yhtä suuri kuin 3 ml/min/1,73 m2/vuosi ja joiden ikä diagnoosin yhteydessä on enintään 40 vuotta, ESKD:n elinikäinen riski on 100 prosenttia. kun taas potilailla, joiden eGFR-kaltevuus on 1 ml/min/1,73 m2/vuosi ja joiden ikä diagnoosissa on alle tai yhtä suuri kuin 50 vuotta, ESKD:n elinikäinen riski on noin 40 prosenttia.

Tutkimus paljasti edelleen proteinurian ja munuaissairauksien välisen suhteen. Aikakeskimääräinen proteinuria-analyysi osoitti, että mitä korkeampi aikakeskiarvo proteinuria on, sitä huonompi munuaisten eloonjääminen ja sitä nopeammin eGFR:n lasku. Tarkemmin sanottuna IgAN-potilailla, joiden aikakeskiarvo proteinuria oli 0.44-0,88 g/d, oli 30 prosentin riski saada ESKD 10 vuoden sisällä; potilaat, joilla on keskimääräinen proteinuria<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.

Erityisesti tutkimuksessa todettiin, että niille potilaille, joita pidettiin yleensä "alhaisena riskinä", eli proteinuriana<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.

Q1 Professori Jonathan Barrattin brittiläiseen väestöön perustuva kohorttitutkimus osoitti, että useimmat IgAN-potilaat etenevät ESKD:hen 10-15 vuoden kuluessa, ja kliininen tulos on yleensä huono. Yhdessä näiden tietojen kanssa, voisitteko kertoa IgAN-potilaiden pitkän aikavälin hoidon nykytilasta Kiinassa?

Professori Lu Jicheng:

The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0.5g/d tai eGFR<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1,8 g/d) etenee ESKD:hen 10 vuoden kuluttua.

Nämä kaksi kohorttitutkimusta Kiinasta viittaavat siihen, että IgAN-potilaiden ennuste Kiinassa voi olla huonompi kuin länsimaisten potilaiden. Tämä muistuttaa meitä siitä, että meidän on työstettävä IgAN:ia monin tavoin:

1. Optimoi nykyinen hoitostrategia ja edistää diagnoosin ja hoidon standardointia.

2. Potilaiden ennusteen parantamiseksi jatketaan uusien lääkkeiden tutkimuksen vahvistamista;

3. Edistä munuaisbiopsian ajoitusta varhaisen diagnoosin ja hoidon saavuttamiseksi mahdollisimman paljon.

Q2 Professori Jonathan Barrattin tutkimustulokset osoittavat, että "pieniriskisille" IgAN-potilaille, joilla on proteinuria<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?

Professori Lu Jicheng:

Hallinnon tavoitteena on vähentää proteinuriaa<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).

Q3 Professori Jonathan Barrattin tutkimuksen perusteella tiedämme, että proteinuriatasojen tiukka kontrollointi on erittäin tärkeää IgAN-potilaiden pitkän aikavälin ennusteen parantamiseksi. Miten meidän tulisi optimoida kliininen käytäntö ja tutkimussuunnittelu, jotta saavutetaan paremmin tavoite parantaa potilaiden pitkän aikavälin ennustetta?

Professori Lu Jicheng: Potilaiden proteinurian hallitsemiseksi paremmin voimme työskennellä seuraavien kolmen näkökohdan parissa.

1. Kiinnitä huomiota potilaiden pitkäaikaiseen hoitoon. Munuainen on "hiljainen elin", ja sairauden eteneminen tapahtuu usein huomaamattomasti, joten potilaiden sairauden hallintaa ei voida tehdä pelkästään kliinisten oireiden perusteella. Potilaiden hoidon aikana potilaille tulee tiedottaa täysin, jotta he tiedostavat verenpaineen itsevalvonnan, virtsan proteiinipitoisuuden säännöllisen seurannan (vähintään 3 kuukauden välein vakaassa kontrollissa) ja munuaisten toiminnan säännöllisen seurannan tärkeyden.

2. Perinteiseen hoitoon perustuva optimointi proteinurian tason hallitsemiseksi mahdollisimman paljon. Kohorttitutkimus osoitti, että olemassa olevien hoitostrategioiden, kuten ruokavalion ja verenpaineen hallinnan, sekä riittävän RAS-salpaajan (RASi) tukihoidon optimointi voi parantaa merkittävästi potilaiden proteinuriaa.

3. Kiinnitä huomiota uusien lääkkeiden tutkimukseen ja kehittämiseen. Nykyiset hoitotoimenpiteet eivät vieläkään pysty vastaamaan hoitotarpeisiin. TESTING-tutkimuksen tulosten mukaan munuaisten vajaatoiminnan riski kasvaa tulevaisuudessa 7,8 prosenttia joka vuosi potilailla, joiden proteinuria ei ole hyvin hallinnassa tukihoidon jälkeen, eli lähes 80 prosentille potilaista kehittyy munuaisten vajaatoiminta 10 vuoden sisällä. . Yhdistelmähormonihoidon jälkeen parantava vaikutus on ilmeinen, mutta haittavaikutukset lisääntyvät. Vaikka hormonihoito vähentää munuaisten vajaatoiminnan riskiä 40 prosentilla, jäännösmunuaisten vajaatoiminnan riski kasvaa silti 4,9 prosenttia vuodessa, eli 50 prosentille potilaista kehittyy ESKD edelleen 10 vuoden sisällä. Siksi tarvitsemme kiireellisesti tehokkaampia lääkkeitä markkinoille vähentääksemme 4,9 prosentin jäännösriskiä munuaisten vajaatoiminnasta alle 1 prosenttiin vuodessa.

Q4 Mitä lääketutkimus- ja kehityssuuntia uskot tulevaisuudelta professori Jonathanin tutkimuksen tuoman valistuksen ja nykyisen kliinisen diagnoosin ja hoitotilanteen perusteella?

Professori Lu Jicheng:

Perinteinen IgAN-hoito perustuu pääosin epäspesifisiin hoitoihin, kuten verenpainelääkkeet, RASi, hormonit jne. Nyt se perustuu IgAN:n patogeneesiin ja uusien lääkkeiden kehitys sisältää pääasiassa kolme luokkaa.

Ensimmäisellä lääkkeiden luokalla on terapeuttinen rooli estämällä ylävirran IgA:n tuotantoa, mukaan lukien pääasiassa monoklonaaliset vasta-aineet, jotka kohdistuvat proliferaatiota indusoivaan ligandiin (APRIL), B-soluaktivointitekijään (BAFF)/APRIL-kaksoisestäjiin ja suoliston immunosuppressanteihin.

Toisen luokan huumekohteet täydentävät. Kun immuunikompleksi on muodostunut ja kertynyt munuaiseen, se aktivoi komplementin ja aiheuttaa munuaisvaurioita. Siksi on tutkittu aktiivisesti erilaisia ​​komplementtiin kohdistuvia lääkkeitä, mukaan lukien pääasiassa tekijä B:n estäjä LNP023, antisense-nukleotidit ja lääkkeet, jotka kohdistuvat mannaaniin sitoutuviin lektiiniin liittyviin seriiniproteaasi-2 (MASP-2) -estäjiin.

The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40 prosenttia.

Meillä on syytä ennustaa, että jatkossa edellä mainittujen kolmen tyyppisten lääkkeiden yhteiskäytön odotetaan vähentävän merkittävästi jäännösmunuaisten vajaatoiminnan riskiä potilailla, joilla on IgAN.

Katso toivoa ERA 2023:n IgAN-lääkkeen edistymisestä

Vaikka IgAN-nefropatian hallinnan status quo on edelleen laiha, toivon aamunkoitto vilkkuu eteenpäin. Vuonna 2023 järjestetyssä ERA:n 60. kongressissa tutkimusta uusista lääkkeistä eri kohteisiin IgAN-hoidon parantamiseksi nousee edelleen esiin.

Sitä käytetään "neljänneksen osuman" lähteessä kohdistamaan ylävirran Gd-IgA:n tuotanto, ja se on herättänyt paljon huomiota terapeuttisena lääkkeenä. Zigakibart (BION-1301), uusi humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine (mAb), joka sitoo ja estää APRILin, julkaistiin [4] Viimeisimmän vaiheen I/II kliinisen tutkimuksen välianalyysitulokset osoittivat, että kaikilla potilailla yhdistetyssä kohorttien 1 ja 2 analyysissä BION-1301-hoito saattoi vähentää proteinuriaa keskimäärin 20 prosenttia 12 viikon kohdalla, 39 prosenttia 24 viikon kohdalla ja 67 prosenttia 52 viikon kohdalla. Samaan aikaan tutkimus osoitti myös, että pidennetty BION-1301-hoito voi tuoda potilaille jatkuvaa kliinistä hyötyä: 76 hoitoviikon jälkeen 7 potilaan keskimääräinen proteinuria laski 67 prosenttia; 100 hoitoviikon jälkeen 5 potilaan keskimääräinen proteinuria pieneni 72 prosenttia.

Lääke VIS649, joka on myös monoklonaalinen anti-APRIL-vasta-aine, osoitti myös hyvää tehoa proteinurian vähentämisessä. Sen II-vaiheen tutkimuksen välianalyysitulokset osoittivat, että verrattuna lumeryhmään, VIS649-hoito 36 viikon ajan vähensi proteinuriaa merkitsevästi 43 prosenttia [5].

Lisäksi B-soluja aktivoivan tekijän (BAFF)/APRIL-kaksoisestäjän Atasiseptin faasin 2b kliinisen tutkimuksen (ORIGIN) tulokset IgAN-potilaiden hoidossa osoittivat, että 36 viikon Atacicept-hoidon jälkeen proteinurian muutokset arvioitiin UPCR:llä. laskivat keskimäärin 35 prosenttia lähtötasoon verrattuna [6].

2-vuoden seurantatulokset vaiheen III NeflgArd-tutkimuksesta budesonidin viivästetysti vapauttavista kapseleista suoliston immuniteettia varten (Nefecon) osoittivat, että verrattuna plaseboryhmään Nefecon 16 mg -ryhmän UPCR oli merkittävästi alhaisempi lähtötasosta (30,7). prosenttia vs 1 prosentti )[7] ja merkittävästi pienempi eGFR:n lasku lähtötasosta (-6,11 vs -12.00 ml/min·1,73 ㎡, P<0.0001).

Endoteliinityypin A (ETA) reseptoreihin kohdistuva ja salpaava atrasentaani on tutkimuslääke, joka on herättänyt paljon huomiota alalla. Tässä ERA-konferenssissa julkistettiin Atrasentanin ja SGLT2i:n yhdistelmähoitoa tutkivan ASSIST-tutkimuksen [8] suunnittelu, jonka odotetaan rikastavan IgAN:n ei-immunoterapiastrategiaa entisestään. Atrasentan on lupaava uusi lääke IgANille. Sen vaiheen II kliinisen tutkimuksen (AFFINITY) tulokset osoittavat, että Atrasentan voi vähentää proteinuriaa jatkuvasti ja merkittävästi vähentäen proteinuriaa keskimäärin 54,7 prosenttia 24 viikon hoidon jälkeen, ja se on turvallinen ja hyvin siedetty[9].

Professori Jonathan Barrattin kohorttitutkimus on antanut meille paljon ajateltavaa. Tämä tutkimus osoittaa, että perinteisesti pidetään "matalariskistä" potilaita, joilla on proteinuria<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.

Tällä hetkellä monet uudet lääkkeet eri mekanismeilla tuovat meille toivoa. Näitä lääkkeitä ovat kohdistavat monoklonaaliset APRIL-vasta-aineet, BAFF/APRIL-kaksoisestäjät ja suoliston immunosuppressantit, jotka estävät ylävirran IgA-tuotantoa; kohdistaminen komplementtilääkkeiden tekijä B:n estäjiin ja MASP-2-estäjiin; uudet epäspesifiset lääkkeet, joita voidaan käyttää pitkäaikaishoitoon - endoteliinireseptorin salpaajat Atrasentan, Sparsentan ja SGLT2i jne. Nämä lääkkeet ovat osoittaneet tutkimuksessa hyviä proteiinurian vähentämistehoja. Uskotaan, että enemmän kliinisiä tutkimuksia kehitettäessä lisää uusia lääkkeitä tulee kliiniseen käyttöön, mikä varmasti "rikkoo" nykyisen IgAN-hoitodilemman ja parantaa IgAN-potilaiden pitkän aikavälin ennustetta.

Viite:

[1]Le W, et ai. Nephrol Dial -siirto. 2012 huhtikuu;27(4):1479-1485.

[2] 2021 Improving Kidney Outcomes Global Organization (KDIGO) IgA-nefropatian kliiniset käytännöt.

[3]Syöttäjä D et ai. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 13. huhtikuuta.

[4] Novartisin kanssa solmitun "avioliiton" jälkeen Chinook toi kaksi ydinvoimaa "räjähtääkseen kentän" ERA:n vuosikokoukseen. Lääketiede Rubikin kuutio, 2023.6.21. https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A

[5] Kieran McCafferty et ai. Covid-rokotevasteet IgA-nefropatian (IgAN) sibeprenlimabihoidon aikana: Väliaikainen analyysi. Esitelty ERA2023:ssa.

[6]Richard Lafayette, et ai. 36-Atasiseptin 150 mg:n viikkoteho ja turvallisuus satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa ORIGIN-vaiheen 2b tutkimuksessa IgAN:n ja pysyvän proteinurian osalta. Esitelty ERA2023:ssa.

[7]Richard Lafayette et ai. Pitkäaikainen munuaishyöty yli 2 vuoden Nefeconilla vahvistettu: NefIgArd Phase III -tutkimuksen täydelliset tulokset. Esitelty ERA2023:ssa.

[8]Hiddo Lambers Heerspink, et ai. ASSIST Study Design: Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, ristikkäinen Atrasentaanitutkimus potilailla, joilla on IgA-nefropatia (IgAN) SGLT2i:lla. Esitelty ERA2023:ssa.

[9]2022ASNKW.ABSTRACT:TH-PO497.

[10] WCN'23 tapahtumapaikka ilmaisee 丨 3 tärkeää tutkimustulosta päivitetään, ja kliininen inspiraatio jatkuu. Yimaitong. 4.10.2023 https://news.medlive.cn/neph/info-progress/show-198543_161.html