Deoksikoolihappo ja sydän- ja verisuonitapahtumien riskit, ESKD ja CKD:n kuolleisuus: CRIC-tutkimus
Nov 03, 2023
Perustelut ja tavoite:Kohonneet deoksikoolihapon tasot(DCA) liittyvät haittavaikutuksiin ja voivat edistää verisuonten kalkkeutumista potilailla, joilla onkrooninen munuaissairaus(CKD). Testasimme hypoteesin, jonka mukaan kohonneet DCA-tasot liittyivät lisääntyneisiin riskeihinsydän-ja verisuonitauti, CKD:n eteneminenja kuolema CKD-potilailla.
Opintosuunnitelma: tulevahavainnollinen kohorttitutkimus.
Asetus ja osallistujat: Mukana oli 3 147 kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kohorttitutkimuksen osallistujaa, joilla oli paasto-DCA-taso. Keski-ikä oli 59 ± 11 vuotta, 45,3 % oli naisia, 40,6 % oli afroamerikkalaisia ja keskimääräinen arvioitu glomerulussuodatusnopeus oli 42,5 ± 16,0 ml/min/1,73 m2.
Ennustaja: DCA-tasot sisään paastoavatKrooninen munuaisten vajaatoimintaKohorttitutkimuksen osallistujat.
Tulokset: Ateroskleroottisten ja sydämen vajaatoimintatapahtumien riskit,loppuvaiheen munuaissairaus(ESKD) jakaikista syistä johtuva kuolleisuus.
Analyyttinen lähestymistapa: Käytimme Tobit-regressiota DCA-tasojen ennustajien tunnistamiseen. Käytimme Cox-regressiota tutkiaksemme yhteyttä paasto-DCA-tasojen ja kliinisten tulosten välillä.
Tulokset: Vahvimmat kohonneiden DCA-tasojen ennustajat mukautetuissa malleissa olivat iän kasvu ja statiinien käyttämättä jättäminen. Log-transformoitujen DCA-tasojen ja kliinisten tulosten väliset yhteydet olivat epälineaarisia. Säädön jälkeen mediaanin yläpuolella olevat DCA-tasot liittyivät itsenäisesti korkeampiin ESKD-riskiin (HR, 2,67; 95 % CI, 1.51-4,74) ja kaikesta kuolleisuudesta (HR, 2,13; 95 % CI, 1). .25-3.64). Mediaania suuremmat DCA-tasot eivät liittyneet ateroskleroottisiin ja sydämen vajaatoimintatapahtumiin, ja mediaanin alapuolella olevat DCA-tasot eivät liittyneet kliinisiin tuloksiin.
Rajoitukset: Emme pystyneet mittaamaan DCA:ta pituussuunnassa tai virtsa- tai ulostenäytteissä, emmekä pystyneet mittaamaan muita sappihappoja. Emme myöskään voineet mitata monia DCA-tasoihin vaikuttavia tekijöitä.
Johtopäätökset: 3 147 osallistujalla, joilla oli CKD-vaiheet 2-4, mediaanin yläpuolella DCA-tasot olivat itsenäisesti
NAPSAUTA TÄSTÄ SAADAksesi yrttiseoksen Cistanchelle munuaisille
Yksilöt, joilla onkrooninen munuaissairaus(CKD) on yleisempi sydän- ja verisuonitautien (CVD) esiintyvyys ja suurempi kuolemanriski verrattuna väestöön.1,2 Munuaisten toiminnan heikkenemisen myötä aineenvaihduntaan kehittyy progressiivisia muutoksia. Ihmistutkimukset kertovat, että vuonnaCKD, kokonaissappihappojen tasot nousevat mahdollisesti johtuen kiihtyneestä maksan tuotannosta, lisääntyneestä hepatosyyttien ulosvirtauksesta tai vähentyneestä erittymisestä munuaisten kautta.3-5 Myös suolistobakteerien primäärisistä sappihapoista tuottamien sekundaaristen sappihappojen osuus kasvaa. 6,7 Koska sappihapoilla on ruuansulatuksen edistämisen lisäksi tärkeitä tehtäviä, mukaan lukien tulehduksen säätely, energiankulutuksen ja aineenvaihdunnan säätely sekä vaikutukset immuunitoimintoihin, sappihapon säätelyhäiriö kroonisessa munuaissa. voi olla sopeutumattomia vaikutuksia.
Deoksikoolihappo (DCA) on sekundäärinen sappihappo, joka on johdettu kolihaposta, primaarisesta sappihaposta, ja tutkimukset viittaavat siihen, että DCA-tasot ovat kohonneet kroonisessa taudissa.3,8,9 DCA:n on liitetty lukuisiin haitallisiin vaikutuksiin solutasolla, kuten kuten tulehdus ja immuunijärjestelmän toimintahäiriöt sekä sairauksien riskitekijät, kuten dyslipidemia ja insuliiniherkkyyden heikkeneminen.10-13 Lisäksi kokeelliset tiedot viittaavat siihen, että DCA voi aiheuttaa kardiovaskulaarista toksisuutta edistämällä verisuonten kalkkeutumista.14 Siksi kohonneet DCA-tasot potilailla CKD:llä voi olla haitallisia seurauksia sydämen ja munuaisten terveyteen. Tutkiaksemme DCA-tasojen ja kliinisten tulosten välisiä yhteyksiä potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoimintavaihe 2-4, suoritimme prospektiivisen havainnointitutkimuksen kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kohortin (CRIC) tutkimuksessa. Oletimme, että kohonneet DCA-tasot liittyisivät korkeampaan riskiin sairastua ateroskleroottiseen CVD:hen, sydämen vajaatoimintaan, loppuvaiheen munuaissairauteen (ESKD) ja kaikista syistä johtuvaan kuolleisuuteen CRIC-tutkimuksen 3 147 osallistujan keskuudessa.
MEHODS CRIC -tutkimus
CRIC-tutkimus on monikeskus-potentiaalinen havainnointikohortti potilaista, joilla onCKD-vaiheet 2-4.15,16 The main objective is to investigate risk factors for the development of CVD, progression to ESKD, and mortality in the CKD population. In phase 1 of the CRIC study, 3,939 patients were enrolled across 7 sites from 2003 to 2008. Exclusion criteria included the inability to consent, institutionalization, enrollment in other studies, pregnancy, New York Heart Association class 3-4 heart failure, human immunodeficiency virus infection, cirrhosis, myeloma, polycystic kidney disease, renal cancer, recent chemotherapy or immunosuppressive therapy, organ transplantation, or prior treatment with dialysis for >1 kuukausi. Kaikki osallistujat antoivat tietoon perustuvan suostumuksen, ja kunkin tutkimuspaikan institutionaalinen arviointilautakunta (Pennsylvanian yliopiston IRB-protokolla 807882) hyväksyi protokollan. Tämän artikkelin taustalla olevia tietoja ei voida jakaa julkisesti tutkimukseen osallistuneiden henkilöiden yksityisyyden suojaamiseksi
TARKKIELINEN YHTEENVETO
Kohonneet seerumipitoisuudetdeoksikoolihappo(DCA), sekundäärinen sappihappo, on yhdistetty verisuonten kalkkeutumiseen potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus (CKD). Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kohorttitutkimuksen tietojen avulla testasimme yhteyksiä kohonneiden DCA-tasojen ja kohonneiden sydän- ja verisuonitautien, kroonisen munuaisten taudin etenemisen ja kuoleman riskin välillä kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. DCA yhdistettiin kliinisiin tuloksiin epälineaarisessa jakaumassa. Cox-regressiota käyttämällä havaitsimme, että mediaanin yläpuolella olevat DCA-tasot liittyivät itsenäisesti korkeampiin loppuvaiheen munuaissairauden ja kuolleisuuden riskeihin, mutta ei ateroskleroottisiin ja sydämen vajaatoimintatapahtumiin. Mediaanin alapuolella olevat DCA-tasot eivät liittyneet merkitsevästi kliinisiin tuloksiin. Lisätutkimusta tarvitaan DCA:n tutkimiseksi edelleen CKD:ssä.
Opintojen suunnittelu
Suoritimme prospektiivisen havainnointikohorttitutkimuksen 3 147 CRIC-tutkimuksen osallistujalle, joissa mittasimme paasto-DCA-tasoja tallennetuista seeruminäytteistä, jotka kerättiin 1-vuoden seurantakäynnillä, joka oli tutkimuksemme lähtötilanne. Jätimme vuoden 1 vierailun lähtötilanteesta pois 419 osallistujaa, jotka kuolivat, joutuivat seurantaan, vetäytyivät tutkimuksesta tai jäivät tekemättä vuoden 1 opintokäynniltä. Vuoden 1 vierailulle osallistuneista 3 520 osallistujasta poistimme 373 osallistujaa, joilla ei ollut saatavilla tallennettuja näytteitä, jotka eivät paastonneet verenottohetkellä tai jotka olivat edenneet ESKD:hen (kuva S1). Koska arvioimme ensimmäisen vuoden jälkeisiä ateroskleroottisia ja sydämen vajaatoimintatapahtumia, osallistujat, joilla oli näitä tapahtumia ennen 1-vuoden seurantakäyntiä, otettiin mukaan tutkimukseen.
Altistuminen
Ensisijainen altistuminen oli paasto-DCA-taso CRIC-tutkimuksen 1-vuoden seurantakäynnillä. Paastonäytteitä käytettiin kontrolloimaan aterian jälkeistä DCA-tasojen nousua.17 Säilytetyt pakastetut seeruminäytteet lähetettiin kuivajään päällä Pennsylvanian yliopiston CRIC Study Central Laboratorysta tohtori Miyazakin laboratorioon Coloradon yliopistoon. DCA-tasot mitattiin käyttämällä nestekromatografia-tandem-massaspektrometriaa, kuten aiemmin on kuvattu.18,19 Lyhyesti sanottuna 100 µl ihmisen seerumia laimennettiin 300 µl:lla kylmää asetonitriiliä, joka sisälsi 30 ng D6-DCA:ta (Cambridge Isotope Laboratory). sisäisenä standardina. Liuos johdettiin Phree-fosfolipidinpoistolevyn (Phenomenex) läpi ja liuotin haihdutettiin typpikaasuvirralla. Sitten liuennut aine liuotettiin uudelleen 100 µl:aan 10-mM ammoniumasetaattipuskuria. Näyte analysoitiin sitten Applied Biosystems 3200 qTRAP nestekromatografia-tandem-massaspektrometrialla.14 Määrityksen sisäinen variaatiokerroin DCA-mittauksille oli 4,3 %. Viisitoista prosenttia näytteistä (472/3 147) oli laboratorion määrittämän havainnointirajan alapuolella.<4 ng/mL. These undetectable results were replaced with the value of 2 ng/ mL, half of the lower limit of detection.20,21
Tulokset
Tutkitut tulosmuuttujat olivat aika 1- vuoden seurantakäynnistä arvioituihin ateroskleroottisiin ja sydämen vajaatoimintatapahtumiin, ESKD ja kaikista syistä johtuva kuolleisuus. Ateroskleroottisia ja sydämen vajaatoimintatapahtumia, jotka tapahtuivat ennen 1-vuoden seurantakäyntiä, ei pidetty tapahtumina, ja niihin liittyvät potilaat otettiin mukaan tutkimukseen arvioimaan vuoden 1 jälkeisiä tuloksia. Ateroskleroottiset ja sydämen vajaatoimintatapahtumat todettiin 6 kuukauden välein ja arvioitiin lääketieteellisen kertomuksen perusteella mahdollisiksi, todennäköisiksi tai määrätyiksi tapahtumiksi. Adjun edellyttämät ateroskleroottiset tapahtumat määriteltiin mahdollisiksi, todennäköisiksi tai määrätyksi sydäninfarktiksi, todennäköiseksi tai selväksi aivohalvaukseksi tai ääreisvaltimotaudiksi. Arvioidut sydämen vajaatoimintatapahtumat määriteltiin sairaalahoitoon heikon sydämen minuuttitilavuuden merkkien ja oireiden vuoksi, ja analyysimme sisälsi sekä todennäköisiä että varmoja arvioituja sydämen vajaatoimintatapahtumia. Eteneminen ESKD:hen todettiin 6 kuukauden välein, varmistettiin sairauskertomustarkastelulla ja täydennettiin Yhdysvaltojen munuaistietojärjestelmän tiedoilla. Kuolemat vahvistettiin kuolintodistuksella.22 Osallistujia seurattiin kuolemaan, seurannan menettämiseen tai seurannan hallinnolliseen päättymiseen asti syyskuussa 2015, ja seuranta-aika oli enintään 11,2 vuotta. Kaikki kiinnostavat kliiniset tapahtumat ennen seurannan päättymistä kirjattiin.
Kovariaatit
Kovariaatteihin sisältyivät väestötiedot, kardiovaskulaariset riskitekijät, lääkkeiden käyttö ja laboratorioarvot, jotka kerättiin rutiininomaisesti CRIC-tutkimuksessa. Tiedot väestötiedoista, sairaushistoriasta ja lääkkeistä ilmoitettiin itse ja hankittiin 1-vuoden seurantakäynnillä. Veren ja virtsan laboratoriokokeet mitattiin keskitetysti standardimäärityksillä.15,16 Lisätietoa kovariaateista on esitetty kohdassa S1.
Tilastollinen analyysi
CRIC-tutkimukseen osallistuneiden lähtötilanteen (vuosi 1) ominaisuudet esitetään kokonaisväestönä ja DCA-kvartiileina (taulukko 1, taulukko S1). Normaalijakautumat jatkuvat muuttujat esitetään keskiarvona ± keskihajonta (SD), kun taas vinoutuneet jatkuvat muuttujat esitetään mediaanina kvartiilivälillä. Kategoriat muuttujat esitetään suhteina. Kvartiilien väliset tilastolliset erot testattiin käyttämällä varianssianalyysiä jatkuville muuttujille, joilla on normaalijakaumat, Wilcoxon-Mann-Whitneyn testeillä jatkuville muuttujille, joilla on vino jakaumat, ja χ2-testejä kategorisille muuttujille. DCA muunnettiin logaritmillisesti kaikissa analyyseissä sen vääristyneen jakautumisen vuoksi. Puuttuvat kovariaatit olivat<1.5%. If variables were missing at the year 1 visit, we used data from the initial study visit. We used Tobit regression, which is designed to handle left-censored data, to identify the independent predictors of DCA levels.23 We used Wald χ2 values and P values from the type III analysis of effects to determine the strength of association between log-DCA and the independent variables. In Table S2, we used Pearson correlations to determine the associations between dietary data and DCA.
Havaitsimme, että DCA:n assosiaatiot tulosmuuttujien kanssa olivat epälineaarisia. Jotta DCA:n ja tulosten välisen yhteyden mallintamisessa olisi joustavuutta, sovelsimme Coxin suhteellisia vaaramalleja käyttämällä rangaistettuja 1 solmun kuutiosplineja.24 Määritimme optimaalisen vapausasteiden lukumäärän ja solmun sijainnin kuutiosplineissa vertaamalla malleja, joissa on erilaisia malleja. vapausasteet ja mallin valinta vähintään Akaiken tietokriteereillä ja Bayesin tietokriteereillä.25,26 Solmu sijaitsi DCA-arvon mediaanilla 68,45 ng/ml ja määriteltiin viitearvoksi (riskisuhde [HR] {{6) }}.0).
Neljä mallia säädettiin peräkkäin seuraaville kovariaateille. Malli 1 mukautettiin tutkimuspaikan, iän, sukupuolen, rodun ja latinalaisamerikkalaisen etnisyyden mukaan. Malli 2 mukautettiin mallin 1 kovariaatteihin sekä munuais- ja kardiovaskulaarisiin riskitekijöihin (arvioitu glomerulusten suodatusnopeus, log-muuntunut virtsan proteiini, diabetes, systolinen verenpaine, verenpainetta alentavien lääkkeiden määrä, nykyinen tupakointi, sydän- ja verisuonisairauksien historia, kokonaiskolesteroli ja statiinien käyttö). Mallia 3 säädettiin mallin 2 tekijöiden sekä log-transformoidun interleukiinin-6 ja logaritmin muunnetun C-reaktiivisen proteiinin mukaan. Mallia 4 säädettiin mallin 3 tekijöiden sekä logaritmillisesti muunnetun fibroblastien kasvutekijän- 23, logaritmiltaan muunnetun lisäkilpirauhashormonin, fosfaatin, kalsiumin ja albumiinin mukaan. Taulukossa S3 malli 5 mukautuu mallin 4 tekijöihin sekä DCA-näytteen ikään.
Taulukossa 2 raportoimme HR:t ja 95 %:n luottamusvälit (CI:t) 1 SD:tä kohti log-muunnettua DCA:ta verrattuna HR-arvoon mediaani-DCA-arvolla (68,45 ng/ml). Kuvassa 1 esitetään HR-arvot 95 %:n luottamusvälillä mallista 4 kullekin tulokselle. Kaikkia käyrän osia y-asteikon vertailuviivan 1.{11}} yläpuolella pidettiin tilastollisesti merkitsevänä. DCA-arvot x-akselilla muunnettiin takaisin log-muunnettujen DCA-arvojen SD:stä alkuperäiseen asteikkoonsa DCA-yksikössä (ng/ml). Kuvan 1 alaosassa oleva mattokaavio näyttää mittausten lukumäärän.27
Laskimme Schoenfeld-jäännökset täysin oikaistuissa malleissa niiden yksilöiden keskuudessa, joiden DCA-arvot olivat mediaanin alapuolella ja mediaanin yläpuolella. Vahvistimme, että DCA:n suhteellisia vaaroja koskevaa oletusta ei rikottu kaikissa tulosmalleissa. Kaikki analyysit suoritettiin käyttämällä Survival-, SmoothHR- ja Splines-paketteja R-versiossa 3.4.4 ja SAS-versiossa 9.4. Kaksipuolisia P-arvoja < 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevinä.
Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin vesisäiliön viejä:
Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950
`https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
