Sytomegalovirus immuniteetti, tulehdus ja kognitiiviset kyvyt vanhuksilla

Abstrakti:

Ikääntymiseen liittyvien fyysisten ja henkisten sairauksien aiheuttamien sosioekonomisten verojen vähentäminen edellyttää terveeseen ikääntymiseen vaikuttavien tekijöiden parempaa ymmärtämistä. Vaikka monet ympäristö-, elämäntapa- ja geneettiset tekijät vaikuttavat terveeseen ikääntymiseen, tässä tutkimuksessa käsiteltiin sytomegalovirusinfektion (CMV) ja immuniteetin vaikutusta ikääntymiseen liittyviin tulehduksiin ja kognitiivisiin kykyihin. Terveet 70–90-vuotiaat aikuiset otettiin mukaan prospektiiviseen tutkimukseen, jossa tutkittiin yhteyksiä anti-CMV-immuniteetin, tulehdusmerkkiaineiden, kognitiivisten kykyjen perusmittausten ja kognitiivisten kykyjen muutosten välillä 18 kuukauden aikana. Humoraaliset ja soluvasteet CMV:tä vastaan, tulehdusmerkkiaineiden tasot ja kognitiiviset kyvyt mitattiin tutkimukseen aloitettaessa, ja kognitiivisten kykyjen mittaus toistettiin 18 kuukautta myöhemmin. CMV-seropositiivisia ja -seronegatiivisia alaryhmiä verrattiin, ja anti-CMV-immuniteetin, tulehdusmerkkiaineiden ja kognitiivisten kykyjen välisiä suhteita arvioitiin. Kaksikymmentäkahdeksalla 39 osallistujasta oli CMV-seropositiivisia, ja kahdella oli CMV-spesifiset CD8- ja T-soluvasteet, jotka osoittivat CMV-immuunimuistin inflaatiota.

Ryhmien välillä ei havaittu merkittäviä eroja tulehduksen merkkiaineiden tai kognitiivisten kykyjen mittareissa, ja kognitiiviset pisteet muuttuivat hieman yli 18 kuukauden aikana. Merkittävät korrelaatiot tulehdusmerkkien ja kognitiivisten tulosten välillä anti-CMV-vasta-ainetasojen, fraktalkiinien, kognitiivisten kykyjen ja masennuspisteiden välillä viittaavat tulevien tutkimusten painopistealueisiin.

Tulehdusmarkkerien ja ihmisen immuunijärjestelmän välillä on läheinen suhde ryhmien kesken. Tulehdus on immuunijärjestelmän vaste ulkoisiin ärsykkeisiin. Immuunisolut vapauttavat erilaisia ​​tulehdustekijöitä, kuten tuumorinekroositekijää (TNF-), interleukiinia (IL-6, IL-1) jne. Nämä tulehdustekijät voivat edistää tulehdusta. Reaktio etenee. Ryhmien väliset tulehdusmerkit viittaavat elimistön tulehdusvasteeseen osallistuviin biomolekyyleihin, kuten C-reaktiiviseen proteiiniin, prokalsitoniiniin ja punasolujen sedimentaatioon. Näiden tulehdusmerkkiaineiden määrittäminen voi kuvastaa tulehdusvasteen astetta ja vakavuutta ja auttaa arvioimaan taudin etenemistä ja ennustetta. Yhteenvetona voidaan todeta, että tulehdusmerkkiaineiden ja ihmisen immuunijärjestelmän välinen suhde on molemminpuolinen vaikuttaminen ja keskinäinen tuki, jolla on suuri merkitys sairauksien ehkäisyssä, diagnosoinnissa ja hoidossa. Tästä näkökulmasta meidän on siis kiinnitettävä huomiota vastustuskyvyn parantamiseen päivittäisessä elämässämme. Cistanche on yksi aineista, jotka voivat parantaa immuniteettia. Cistanche sisältää erilaisia ​​biologisesti aktiivisia ainesosia, kuten polysakkarideja, kahta sientä ja Huang Li:tä. jne. Nämä ainesosat voivat stimuloida erilaisia ​​immuunijärjestelmän soluja ja lisätä niiden immuunitoimintaa.

Napsauta cistanchen terveyshyötyjä

Avainsanat:

sytomegalovirus; immuniteetti; tulehdus; ikääntyminen; kognitiivinen heikkeneminen; fraktalkiini.

1. Esittely

Terveempi ikääntyminen on yhä kiireellisempi sosioekonominen tavoite, jota vauhdittaa suurelta osin yleinen väestörakenteen muutos kohti yhä ikääntyneempää väestöä [1]. Ikään liittyvät sairaudet, kuten Alzheimerin tauti, syöpä, sydän- ja verisuonisairaudet ja tyypin II diabetes, aiheuttavat valtavan monitahoisen taakan yksilöille, perheille, terveydenhuoltojärjestelmälle ja yhteiskunnalle [2]. Mielenterveysongelmat, kuten masennus, ahdistuneisuus ja kognitiivinen heikkeneminen, asettavat lisähaasteita terveelle ikääntymiselle [3]. Vaikka fysiologinen ja kognitiivinen heikkeneminen ikääntymisen myötä voi olla väistämätöntä, lukuisat ympäristötekijät ja vuorovaikutukset vaikuttavat laskun tahtiin. On olemassa huomattavaa näyttöä siitä, että matala-asteisen kroonisen tulehduksen (jota kutsutaan tulehdukseksi) taustan paheneminen lisää riskiä sairastua ikään liittyviin fyysisiin ja psyykkisiin sairauksiin [4,5].

Tässä yhteydessä vanhenevien solujen kertyminen liittyy ikääntymiseen liittyvään terveydentilan heikkenemiseen [6,7]. Vanhenevat solut syntyvät laajan solunjakautumisen tai säteilyn, oksidatiivisen stressin, myrkkyjen tai muiden ympäristövaikutusten altistumisen seurauksena. Vaikuttavat solut saavat solutyyppispesifisen vanhenemiseen liittyvän sekretorisen fenotyypin (SASP), jolle on usein tunnusomaista proinflammatoristen sytokiinien, kuten interleukiini-6 (IL-6) vapautuminen [8]. Itse immuunijärjestelmän ikääntyminen voi laukaista tai edistää tulehdusta sekä edistämällä vanhenevia immuunisoluja että kun sen kyky valvoa tehokkaasti heikkenee, sietää paremmin niiden pysymistä. Siten ratkaisematon tulehdus voi käynnistää ja levittää immuunijärjestelmän ikääntymisen ja immuunisolujen vanhenemisen noidankehän, mikä johtaa tulehduksen lisääntymiseen.

Yksi yleinen ympäristötekijä, jonka tiedetään kiihdyttävän immuunijärjestelmän ikääntymistä, on sytomegalovirus (CMV), joka on kaikkialla esiintyvä ihmisen herpesvirus [9]. Vaikka CMV muodostaa väistämättä kroonisen infektion, se pysyy pääasiassa piilevänä ja oireettomana terveillä yksilöillä [10]. Kuitenkin koko infektion eliniän aikana merkittävä osa CMV-infektoituneista iäkkäistä henkilöistä kokee CMV:tä vastaan ​​reaktiivisten CD8- ja T-solujen epänormaalia laajenemista, mikä ilmenee ominaisena immuunifenotyyppinä, joka liittyy immuuniriskiprofiiliin (IRP) [11]. Tyypillinen fenotyyppi sisältää terminaalisesti erilaistuneiden (CD57 plus) T-solujen lisääntyneet frekvenssit, käänteiset CD4 plus /CD8 plus T-solusuhteet (<1.0), and reduced B cell numbers [12]. The IRP is functionally reflected in lesser mitogen-induced T-cell proliferation in vitro, poor in vivo vaccine responsiveness, and accelerated all-cause mortality [13]. This age-related phenomenon is uniquely associated with CMV infection, prompting a range of studies exploring the relationship between CMV infection and healthy aging [14–19].

Huolimatta selvästä suhteesta CMV-infektion ja immuunijärjestelmän ikääntymisen välillä, yksimielisyyttä ei ole syntynyt siitä, liittyykö CMV-infektio suurempiin tulehduksiin vai lisääkö riskiä ikääntymiseen liittyvien sairastumien aikaisempaan tai näkyvämpään kehittymiseen. Koska IRP määritellään CMV:n vastaiseen immuunivasteeseen liittyvillä ominaisuuksilla, kyseenalaistimme, voisivatko tietyt CMV-vastaisen immuniteetin ominaisuudet liittyä tulehdukseen tai lisääntyneeseen tai kiihtyneeseen ikääntymisriskiin, eikä akuutteja vasteita CMV-reaktivaatioon. liittyvät sairaudet. Korkeammat anti-CMV-vasta-aineiden tasot liittyivät heikentyneeseen terveyteen ja heikentyneeseen kognitiiviseen toimintaan hyvin iäkkäillä henkilöillä ja heikentyneeseen kognitiiviseen toimintaan muilla kuin iäkkäillä aikuisilla [20,21]. Mekaaniset yhteydet antiCMV-immuniteetin ja kognitiivisen heikkenemisen välillä ovat edelleen spekulatiivisia, mutta pro-inflammatoriset anti-CMV-effektorivasteet, jotka kerääntyvät läpi elämän ja jatkuvat viruksen latenssijaksojen ajan, voivat olla tärkeitä, koska heikentynyt kognitio ja myöhempi masennus on molemmat aiemmin liitetty tulehdukseen [22] ].

Tässä yli 70-vuotiaiden henkilöiden tutkimuksessa mittasimme immuunivasteita CMV:tä ja useita plasman tulehduksen merkkiaineita vastaan ​​tutkimukseen tullessa, minkä jälkeen suoritimme joukon standardoituja neuropsykologisia testejä kahdesti 18 kuukauden välein arvioidaksemme kognitiivista tilaa tulon yhteydessä ja muutoksia kognitiivisissa ominaisuuksissa. status yli 18 kuukautta. Tavoitteena oli selvittää mahdollisia yhteyksiä CMV-infektion, anti-CMV-immuniteetin, tulehduksen ja kognitiivisen heikkenemisen välillä iäkkäässä väestössä. Yleinen hypoteesimme oli, että infloiva anti-CMV-immuniteetti liittyisi lisääntyneeseen tulehdukseen ja kognitiivisiin puutteisiin.

2. Materiaalit ja metodit

2.1. Tutkimusaiheet ja näytteiden käsittely

Newfoundlandin ja Labradorin terveystutkimuksen etiikkaviranomainen antoi tälle tutkimukselle eettisen hyväksynnän. Osallistujat rekrytoitiin kutsukirjeillä perhelääkäreiden toimistoista, jotka palvelevat suurta osaa iäkkäistä asiakkaista. Tutkimuksen poissulkemiskriteerit sisälsivät dementian diagnoosin, aiemmat negatiiviset reaktiot verinäytteiden ottamiseen, akuutti infektio tai tunnettu nykyinen immuunihäiriö. Tutkimushenkilöstö otti yhteyttä kelpoisiin vastanneisiin henkilöihin, ja jos he olivat kiinnostuneita, sovittiin ensimmäinen vierailu.

Tämän vierailun aikana saatiin tietoinen suostumus tutkimukseen osallistumiselle, ja koulutettu henkilöstö suoritti psykologisen testin. Kokoverinäytteet kerättiin 10 ml:n happamiin sitraattidekstroosiimuriin kyynärvarren laskimopunktiolla lähellä alkuperäisen psykologisen testauksen ajankohtaa. Plasma kerättiin sen jälkeen, kun kokoverta oli sentrifugoitu 10 minuutin ajan 500 x g:ssä, ja PBMC eristettiin solufraktiosta Ficoll Hypaquen (VWR Scientific, Mississauga, ON, Kanada) tiheysgradienttierottelulla. Plasma jäädytettiin välittömästi -80 ◦C:ssa ja PBMC:tä säilytettiin nestemäisessä N2:ssa pakasteväliaineessa, joka koostui 90 prosentista vasikansikiön seerumista (FCS) yhtiöltä Invitrogen, Carlsbad, CA, USA, ja 10 prosentista dimetyylisulfoksidia (DMSO) Sigmalta. -Aldrich, St. Louis, MO, USA, käyttöön asti.

2.2. Anti-CMV IgG ELISA

Vasta-aineet CMV:tä vastaan ​​mitattiin validoidulla talon sisäisellä ELISA:lla, kuten aiemmin on kuvattu [23] Lyhyesti sanottuna plasma laimennettiin 1:500 fosfaattipuskuroidulla suolaliuoksella (PBS) ja inkuboitiin 90 minuuttia kahteen Immulon-2-mikrotiitterin kaivoon. levyt (VWR Scientific), jotka on päällystetty CMV-infektoituneiden tai infektoimattomien MRC-5-solujen lysaatilla (ATCC® CCL-171™). Vasta-aineen sitoutuminen havaittiin vuohen anti-ihmis-IgG-piparjuuriperoksidaasikonjugaatilla (Jackson ImmunoResearch Labs, West Grove, PA, USA), mitä seurasi tetrametyylibentsidiinisubstraatilla (Sigma-Aldrich) ja optisen tiheyden (OD) erolla 405 nm:ssä kuoppien välillä. CMV-infektoituneella vs. infektoimattomalla MRC{16}}-solulysaatilla päällystetty solulysaatti mitattiin Biotek synergy HT ELISA -lukijalla ja kirjattiin.

2.3. Tulehdusmerkkien mittaus

Kaupallisia ELISA-sarjoja käytettiin seuraavien analyyttien mittaamiseen plasmassa valmistajan ohjeiden mukaisesti. Sarjat IL-1 (alue=2.00–200.00 pg/mL), IL-6 (alue {{) mittaamiseen 6}}.00–200.00 pg/mL) ja tuumorinekroositekijä (TNF)- (väli=4.00–500,00) pg/ml) olivat yhtiöstä eBioscience, San Diego, CA, USA. Fraktalkiinin (alue=0,2–10 ng/ml) ja C-reaktiivisen proteiinin (CRP) (alue=15,60–1000,00 pg/ml) mittaamiseen käytettiin tarvikkeita. R&D Systemsiltä, ​​Minneapolis, MN, USA. Herkkyysalueet kattoivat fysiologisesti merkitykselliset tasot siten, että plasma lisättiin puhtaana määritykseen, paitsi CRP-määrityksessä, jossa plasma laimennettiin 1:10 000 PBS:llä. Kaikki mittaukset suoritettiin kahtena rinnakkaisena kontrollikuoppien kanssa, jotka sisälsivät vain PBS:ää jokaiseen määritykseen. Kontrollikuopissa oleva OD-arvo vähennettiin kaikista testiarvoista taustan säätämiseksi. Absorbanssi mitattiin 450 nm:ssä Biotek synergy HT ELISA -lukijalla ja standardikäyrät muodostettiin pakkauksen valmistajan ohjeiden mukaisesti.

2.4. CMV-spesifisten CD8- ja T-soluvasteiden mittaaminen

Tutkimuksen osallistujilta testattiin CD8- ja T-soluvasteet CMV pp65:tä ja välittömiä varhaisia ​​-1 (IE-1) proteiineja käyttämällä päällekkäisiä peptidejä (Peptivator, Miltenyi Biotec, San Diego, CA, USA). 2 × 106 PBMC:n alikvootit 1 ml:ssa lymfosyyttiväliainetta (RPMI 1640, jossa on 10 prosenttia FCS:ää, 100 IU/ml penisilliiniä 100 µg/ml streptomysiiniä, 2 mM L-glutamiinia, 10 mM HEPES-puskuriliuosta ja 2,0 × 10-5 M 2-merkaptoetanolia, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) stimuloitiin yhdistetyt CMV-pp65 (0,5 µg/ml) ja IE-1 (0,5 µg/ml) peptidit 60 minuutiksi 37 ◦C:ssa (5 % CO2). Brefeldin A:ta (Sigma-Aldrich) lisättiin sitten lopulliseen konsentraatioon 10,0 ug/ml ja PBMC:tä jätettiin vielä 4 tunniksi ennen pintamarkkerien ja solunsisäisen gamma-interferoni (IFN-) värjäystä. Solut pestiin kahdesti virtaussytometriapuskurissa, joka koostui PBS:stä, jossa oli 0,2 prosenttia NaN3:a, 5 mM etyleenidiamiinitetraetikkahappoa (EDTA, Sigma-Aldrich) ja 0,5 prosenttia FCS:ää, ja värjättiin sitten fluoreseiini-isotiosyanaattikonjugoidulla anti-ihmis-CD33:lla, klooni B6/W264. ja peridiniinin klorofylliproteiiniin konjugoitu anti-ihmis-CD8, klooni BW135/80, (Miltenyi Biotec), 20 minuutin ajan 4 °C:ssa. Näytteet pidettiin pimeässä, ja toisen virtauspuskurilla pesun jälkeen solut kiinnitettiin ja läpäistiin InsideStainilla (Miltenyi Biotec) valmistajan ohjeiden mukaisesti, minkä jälkeen värjättiin allofykosyaniinikonjugoidulla anti-ihmis-IFN-, kloonilla 4S.83 (eBioscience) .

2.5. Neuropsykologinen testaus

Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) -akkua käytettiin arvioimaan kognitiivisen toiminnan lähtötasoa ja mahdollisesti tutkimukseen osallistuneiden kognitiivista heikkenemistä [24]. RBANS on yksilöllisesti hallinnoitu testisarja, jonka avulla voidaan arvioida kykyjä viidellä kognitiivisella alueella, mukaan lukien välitön muisti, viivästetty muisti, visuaalinen/rakennuskyky, kieli ja huomio. RBANS annettiin tutkimuksen alkaessa ja noin 18 kuukautta sen jälkeen. Asianmukaisesti koulutetut henkilöt suorittivat ja pisteyttivät testejä.

2.6. Mieliala

Geriatric Depression Scale (GDS) -asteikolla arvioitiin osallistujien mielialaoireita lähtötilanteessa ja 18-kuukauden seurannassa. GDS on itseraportointimittari, joka koostuu 30 kyllä/ei-kysymyksestä (https://doi.org/10.1300/J018v01n01_06 (käytetty 1.6.2021)).

2.7. Tilastollinen analyysi

Tilastolliset analyysit suoritettiin käyttämällä Prismia (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA). Aineiston normaalijakauma arvioitiin Shapiro–Wilk-testillä, joka osoitti useimmissa tapauksissa poikkeamaa normaalista. Siksi tiedot esitettiin mediaanilla ± interkvartiilivälillä (IQR) ja ryhmän mediaaneja verrattiin ei-parametrisilla Mann–Whitney-testeillä. Korrelaatiota käytettiin muuttujien välisten suhteiden arvioimiseen Spearman-korrelaatiomatriiseilla. Mann–Whitneyn ja Spearmanin korrelaatiotestauksessa p-arvoja < 0,05 pidettiin merkittävinä. P-arvoja laskettaessa ei käytetty usean testauksen korjausta.

3. Tulokset

3.1. Opiskeluaineet

Tähän tutkimukseen osallistui 39 henkilöä (15 miestä, 24 naista) iältään 70-90 vuotta (taulukko 1). Kokoverinäyte otettiin ilmoittautumisen yhteydessä ja plasman CMV-vasta-aineet mitattiin kaikkien koehenkilöiden CMV-infektiostatuksen määrittämiseksi. Tässä perusnäytteessä mitattiin myös useiden sytokiinien ja muiden tulehdusmerkkiaineiden plasmatasot. Anti-CMV-vasta-aineiden testaus osoitti, että 28 koehenkilöä oli CMV-seropositiivisia ja 11 (5 miestä, 6 naista) oli CMV-seronegatiivisia (kuvio 1A).

For 36 subjects, including 25 of the 28 CMV-seropositive subjects, CD8+ T cell responses against the immunodominant CMV proteins pp65 and IE-1 were measured. Two of the 25 CMV-seropositive subjects tested, 1 male and 1 female, had CMV-specific CD8+ T cell responses involving >10 prosenttia heidän CD8- ja T-solupopulaatiostaan ​​(kuvio 1B), taajuus, joka osoittaa CMV-T-solujen immuunimuistin inflaatiota, joka liittyy IRP:hen. Standardoitua psykologista testausta annettiin lähellä ilmoittautumisajankohtaa ja noin 18 kuukautta myöhemmin. Viisi niistä 39 koehenkilöstä, joilta otettiin verinäytteitä tutkimukseen saapumisen yhteydessä (kolme CMV-seropositiivista, kaksi CMV-seronegatiivista), jäi seurantaan ennen kuin toinen psykologisten testien sarja voitiin suorittaa.

3.2. Plasman tulehduksen merkkiaineet

Proinflammatoristen sytokiinien IL-1, IL-6 ja TNF- sekä kemokiinifraktalkiinin (CX3CL1) ja akuutin vaiheen proteiinin CRP:n plasmatasot mitattiin käyttämällä kaupallisia ELISA-pakkauksia. Pienellä osalla sekä CMV-seropositiivisten että -seronegatiivisten ryhmien koehenkilöistä näiden tulehdusmerkkiaineiden tasot ylittivät normaalin alueen, mutta minkään tulehdusmarkkerin mediaanitasoissa ei ollut merkittäviä eroja ryhmien välillä (kuvio 2). Näin ollen tässä pienessä iäkkäiden koehenkilöiden ryhmässä emme nähneet todisteita lisääntyneestä tulehduksesta, joka liittyi CMV-infektioon tai CMV-spesifiseen CD8- ja T-solumuistin inflaatioon. CMV-vastaisten humoraalisten ja CD8- ja T-soluvasteiden suuruuden välillä oli merkittävä suora korrelaatio (p=0.036), kun taas CMV-spesifisten CD8- ja T-soluvasteiden suuruus korreloi negatiivisesti molempien IL{-tasojen kanssa. {16}} (p=0.031) ja TNF- (p=0.049).

Kun otettiin huomioon vain CMV-seropositiiviset yksilöt, IL-1-tasot korreloivat suoraan TNF-tasojen kanssa (p=0.03) ja IL-6-tasot korreloivat suoraan fraktalkiinitasojen kanssa (p {{). 6}}.001). CMV-spesifisen humoraalisen immuunivasteen suuruus korreloi suoraan fraktalkiinitasojen kanssa (p=0,018), ja CMV-spesifisten CD8- ja T-soluvasteiden suuruus korreloi negatiivisesti TNF-tasojen kanssa (p {{). 14}}.011). CRP-tasot eivät korreloi minkään muun tulehdusta edistävän markkerin kanssa. Nämä korrelaatiot viittaavat siihen, että useat riippumattomat ja toisistaan ​​riippuvaiset prosessit, joista osa mahdollisesti liittyy immuunivasteeseen CMV:tä vastaan, vaikuttavat iäkkäiden yksilöiden tulehdusmiljööseen.

3.3. Psykologinen testaus

Koulutettu henkilöstö antoi joukon standardoituja psykologisia testejä, RBANS-testejä, 39:lle tutkimushenkilölle tai sen läheisyydessä (t1) ja 34 henkilölle noin 18 kuukautta tutkimukseen tulon jälkeen (t2). Pisteet koottiin ja mediaaneja verrattiin CMV-seropositiivisten ja CMV-seronegatiivisten koehenkilöiden ryhmien välillä molemmilla aikapisteillä (kuvat 3–6). Mitään merkittäviä eroja ei havaittu ryhmien välillä minkään neuropsykologisen testin pisteillä kummallakaan aikapisteellä. 18-kuukauden seurantajakson aikana havaitut muutokset olivat yleensä vähäisiä ja myös samanlaisia ​​ryhmien välillä. Koska epäterveellisen ikääntymisen ja tulehduksen välillä on ehdotettu suhdetta, arvioimme tulehdusta edistävien merkkiaineiden tasojen ja standardisoidun testauksen eri luokissa saatujen pisteiden välisiä korrelaatioita. Ikä korreloi käänteisesti IL-1 (p=0.01) ja TNF- (p=0.031) kanssa, mutta korreloi suoraan fraktalkiinitasojen kanssa (p=0). 0039).

T1-hetkellä TNF-tasot korreloivat suoraan RBANS-kokonaismäärän (p=0.031), välittömän muistin (ImMem) (p=0.006), visuospatiaalisen/rakenteellisen (V/C) kanssa (p=0.022) ja viivästetty muisti (DeMem) pisteet (p=0.025). Sitä vastoin fraktalkiinitasot korreloivat käänteisesti ImMem-pisteiden kanssa (p=0.01). Aikana 2 TNF-tasoilla oli suora korrelaatio RBANS-kokonaismäärän (p=0.026), kielen (p=0.025) ja DeMem-pisteiden (p=0.02) kanssa. ). Fraktalkiinitasot korreloivat käänteisesti RBANS-kokonaisarvojen (p=0.0374), ImMem- (p=0.0145) ja DeMem-pisteiden (p=0.0196) kanssa. Kun otettiin huomioon vain CMV-seropositiiviset koehenkilöt, IL-1-tasot korreloivat käänteisesti (p=0.043) ja fraktalkiinitasot korreloivat suoraan iän kanssa (p=0.025). TNF-tasot korreloivat suoraan RBANS-kokonaispisteiden (p=0.049) ja ImMem-pisteiden (p=0.005) kanssa ajanhetkellä t1 sekä RBANS-kokonaispisteiden (p=0.047) ja DeMem-pisteiden kanssa. (p=0.029) klo t2. Fraktalkiinitasot korreloivat käänteisesti ImMem-pisteiden kanssa t1:ssä (p=0.033) ja t2:ssa (p=0.007) sekä RBANS-kokonaispisteiden (p=0.022) ja DeMem-pisteiden kanssa ( p=0.008) klo t2. Fraktalkiinitasot korreloivat suoraan geriatrisen masennuspisteen (GDS) kanssa t2:ssa (p < 0,041). CMV-seropositiivisessa ryhmässä anti-CMV-vasta-ainetasot korreloivat GDS:n kanssa ajankohtina t1 (p=0.024) ja t2 (p=0.011). Nämä tiedot osoittavat useita mahdollisia yhteyksiä CMV-vastaisen immuunivasteen, tulehdusmiljöö ja vanhusten neuropsykologisen tilan välillä (kuva 7A–D).

4. Keskustelu

Tässä iäkkäillä henkilöillä (70-90 vuotta vanhoja) tehdyssä tutkimuksessa määritimme CMV-serotilan ja mittasimme humoraalisen ja sellulaarisen immuniteetin näkökohtia CMV:tä vastaan ​​niillä, jotka olivat CMV-seropositiivisia. Tulehduksen taustatasojen arvioimiseksi mittasimme myös erilaisia ​​​​tulehduksen plasmamarkkereita. Koska IL-6:a pidetään yleisesti ikään liittyvän patologian pääasiallisena tulehdustekijänä, mittasimme IL-6:n sekä IL-1P:n ja INF-a:n, joilla on useita päällekkäisiä ominaisuuksia, kuten akuutin faasin CRP-proteiinin induktio, joka myös mitattiin (251. Fraktalkiini mitattiin, koska se liittyy hermostoon eksitotoksisuuteen ja mikrogliasolujen säätelyyn, ja koska se ilmeni toiminnallisen virusreseptorin fraktalkiinille monosyyteissä, jotka ovat latenttisti infektoituneet CMV:llä ( 26-28). Kognitiivinen kyky ja sen heikkeneminen mitattiin joukolla standardoituja neuropsykologisia testejä, jotka annettiin tutkimuksen alkaessa (t1) ja toistettiin 18 kuukautta myöhemmin (t2).

Vaikka CMV-seropositiivisten ja CMV-seronegatiivisten koehenkilöiden ryhmien välillä ei havaittu merkittäviä eroja tulehdusmarkkerien mediaanitasoissa, kognitiivisten testien tuloksissa tai testitulosten muutoksissa 18 kuukauden aikana, havaitsimme useita merkittäviä korrelaatioita, jotka vaativat lisätutkimuksia laajemmissa tutkimuksissa. opinnot. Mitä tulee anti-CMV-immuniteetin ja tulehdusmerkkiaineiden välisiin suhteisiin, CMV-spesifiset CD8- ja T-soluvasteet korreloivat negatiivisesti sekä IL-1B- että TNF-a-tasojen kanssa. CMV-seropositiivisessa ryhmässä IL-1B-tasot korreloivat suoraan TNF-a-tasojen kanssa, kun taas Il -6 -tasot korreloivat suoraan fraktalkiinitasojen kanssa. CMV-spesifisten humoraalisten immuunivasteiden suuruus korreloi myös suoraan fraktalkiinitasojen kanssa.

Yllättäen CRP-tasot eivät korreloi minkään muun tulehdusta edistävän markkerin kanssa. Interleukiinia-6 on aiemmin pidetty tulehduksen merkkiaineena [29,30], ja meidän ryhmässämme kemokiinifraktalkiinitasot yhdistettiin IL-6-tasoihin ja anti-CMV-tasoihin. humoraalinen immuniteetti. Ikä korreloi käänteisesti IL-1- ja TNF-tasojen kanssa, mutta korreloi suoraan fraktalkiinitasojen kanssa.

Ristiriitaiset suhteet RBANS-testauksen tulosten ja erilaisten tulehdusmerkkiaineiden välillä viittaavat myös siihen, että kaikki tulehdusreitit eivät ole samalla tavalla yhteydessä kognitiiviseen heikkenemiseen, ainakaan tässä pienessä tutkimusryhmässä. Aikana t1 TNF-tasot korreloivat suoraan RBANS-kokonais-, välittömän muistin (ImMem), visuospatiaalisen/konstruktion (V/C) ja viivästyneen muistin (DeMem) pisteiden kanssa.

Sitä vastoin fraktalkiinitasot korreloivat käänteisesti ImMem-pisteiden kanssa. Ajankohtana 2 TNF-tasot korreloivat suoraan RBANS-kokonais-, kieli- ja DeMem-pisteiden kanssa. Jälleen, suorana vastakohtana, fraktalkiinitasot korreloivat käänteisesti RBANS-kokonais-, ImMem- ja DeMem-pisteiden kanssa. CMV-seropositiivisilla koehenkilöillä fraktalkiinitasot korreloivat suoraan iän kanssa ja käänteisesti ImMem-arvojen kanssa ajankohtina t1 ja t2 sekä RBANS-kokonais- ja DeMem-pisteiden kanssa ajankohtana t2. Fraktalkiinitasot korreloivat suoraan geriatrisen masennuspisteen (GDS) kanssa ajanhetkellä t2, ja CMV-seropositiivisessa ryhmässä anti-CMV-vasta-ainetasot korreloivat myös GDS:n kanssa ajanhetkellä t1 ja t2.

Tässä kerättyjen tietojen ehdottamat suhteet vaativat vahvistusta laajennetuissa tutkimuksissa, mutta mahdolliset yhteydet, jotka on tunnistettu fraktalkiinitasojen, anti-CMV humoraalisen immuniteetin ja ikääntymiseen liittyvän kognitiivisen heikkenemisen välillä, ovat kiinnostavia ja ovat yhdenmukaisia ​​fraktalkiinin ehdotetun roolin kanssa hermotulehduksen säätelyssä. Fraktalkiini ekspressoituu voimakkaasti hermosoluissa, ja sen spesifiseen CX3CR1-reseptoriin sitoutuminen gliasoluissa pitää ne lepotilassa, ei-inflammatorisessa tilassa [28]. CMV:llä latenttisti infektoidut monosyytit ja monosyyttien esiasteet ilmentävät CMV:n koodaamaa proteiinia, joka jäljittelee CX3CR1:tä ja välittää CMV-infektoituneiden solujen kemotaksia kohti korkeampia fraktalkiinipitoisuuksia [27].

Vaikka alustavasti, anti-CMV-vasta-ainetasojen (jota pidetään CMV-reaktivaatiotaajuuden korvikemarkkerina), fraktalkiinitasojen ja vanhusten masennuspisteiden keskinäisillä yhteyksillä on vaikutuksia masennuksen ja krooniseen CMV-infektioon liittyvän tulehduksen väliseen mahdolliseen mekaaniseen yhteyteen. toistuva CMV:n uudelleenaktivoituminen läpi elämän. CMV-vasta-ainetasojen ja kognitiivisten puutteiden välisiä yhteyksiä on raportoitu aiemmin tutkimuksissa keski-ikäisillä henkilöillä, joilla oli ihmisen immuunikatovirusinfektio (PLWH) ja vanhoilla vanhuksilla [20,21,31,32]. HIV-infektion yhteydessä CMV:n vaikutukset immuunijärjestelmään ovat sekä kiihtyneitä että liioiteltuja, mikä korostaa CMV-infektion ja anti-CMV-immuunitilan merkitystä PLWH:n terveen ikääntymisen kannalta [33–35].

Yksi ikään liittyvän heikkenemisen tutkimusten ongelmista on aika, joka tarvitaan esitettyjen kysymysten tehokkaaseen käsittelemiseen. Näimme tutkimuksessamme vain vähän kvantitatiivisia todisteita kognitiivisesta heikkenemisestä 18 kuukauden aikana, mikä saattaa viitata siihen, että tämä aika on liian lyhyt näiden kysymysten esittämiseen. Toisin kuin aikaisemmassa tutkimuksessa, jossa oli yli 500 henkilöä, emme havainneet merkittäviä eroja CMV-seropositiivisten ja -seronegatiivisten ryhmien välillä yksittäisissä RBANS-testeissä tai RBANS-kokonaisuudessa [21]. Globaalin kognitiivisen suorituskyvyn mittaaminen jatkuvana mittana ja kognitiivisen vajaatoiminnan luokitteleminen kaksijakoiseksi konstruktiksi olisi voinut vähentää vertailujen määrää. Koska tämä oli tutkiva tutkimus, emme korjanneet useita testauksia, mikä lisäsi riskiä, ​​että jotkut yhteydet tunnistetaan väärin merkittäviksi. Jotkut nimellisesti merkittävistä löydöksistä vaativat toistamista suuremmissa tutkimuksissa. Valitsimme tutkimukseen tulehduksellisia markkereita, jotka joko aiemmin liittyivät heikentyneeseen kognitioon tai mekaaniseen yhteyteen hermosolujen eksitotoksisuuteen [26,36,37]. Kroonisen tulehduksen ja heikentyneen kognition välisten yhteyksien taustalla olevat mekanismit ovat edelleen spekulatiivisia, mutta hippokampuksen tilavuuden vähenemistä ja mikrogliaaktivaatiota on ehdotettu [38,39]. On edelleen uskottavaa, että tulehdus vaikuttaa kognitioon epäsuorasti yleistyneen negatiivisen vaikutuksen kautta terveyteen ja psykososiaaliseen toimintaan.

Muut kysymykset rajoittivat myös kykyä erottaa ikääntymiseen ja CMV-vastaisen immuniteetin vaikutuksista liittyvät vaikutukset. Koska tutkimuksen suunnitteluun sisältyi sellaisten koehenkilöiden rekrytointi, jotka vastasivat itsenäisesti lääkärin vastaanotolla jaettuun kirjalliseen kirjeeseen, luontainen valintaharha korkeasti koulutetuille henkilöille, joilla on vakaat kognitiiviset ominaisuudet, on saatettu ottaa käyttöön. Tämä rajoitti myös yleistä rekrytointia, ja viiden henkilön menetys seurannan vuoksi oli merkittävä. Se on myös saattanut kääntyä kohti CMV-seronegatiivisten koehenkilöiden rekrytointia, koska 11/39 yli 75-vuotiaista koehenkilöistä on odotettua suurempi osuus CMV-seronegatiivisista. Vaikka merkityksellistä tietoa voidaan kerätä tämän kaltaisissa pienemmissä kohdennetuissa tutkimuksissa, ne tulisi mieluiten integroida terveen ikääntymisen pitkittäistutkimuksiin, joissa osallistujien määrä ja mahdollisuudet pitkän aikavälin tiedonkeruulle ovat suuremmat.

5. Johtopäätökset

Tässä iäkkäiden koehenkilöiden ryhmässä ei esiintynyt yhteistä CMV-immuniteettiin tai ikään liittyvään kognitiiviseen heikkenemiseen liittyvää tulehdusmallia, mikä osoittaa, että suhde on monimutkainen. Fraktalkiinitasojen ja muiden tulehduksellisten merkkiaineiden tasojen välinen ilmeinen epäsuhta niiden suhteen suhteen anti-CMV-immuniteettiin, vanhusten masennuspisteisiin ja vanhusten kognitiivisiin ongelmiin voi auttaa keskittymään ikääntymistutkimuksiin fraktalkiinitasojen selektiivisen merkityksen sisällyttämiseen. heidän analyysejaan.

Tekijän panokset:

Tutkimuksen suunnittelivat MG ja JH. Kaikki laboratoriotyöt, mukaan lukien näytteenkäsittely, ELISA-testit ja CD8- ja T-soluvasteiden mittaus CMV:tä vastaan, suoritettiin NF:llä. Psykologisen testauksen tiedot kokosi ja analysoi JH, MG analysoi kaikki tiedot ja laati käsikirjoituksen. Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus:

Tätä työtä tuki Newfoundland and Labrador Center for Applied Health Researchin tutkimusapuraha #2014-03 JH:lle ja MG:lle

Institutionaalisen tarkastuslautakunnan lausunto:

Tämän tutkimuksen hyväksyi Newfoundlandin ja Labradorin terveystutkimuksen eettinen viranomainen, ja se toteutettiin Kanadan kolmen neuvoston politiikan lausunnon: Ethical Conduct for Research Involving Humans suositusten mukaisesti. Helsingin julistuksella saatiin tietoinen suostumus kokoveren keräämiseen ja neuropsykologiseen testaukseen.

Ilmoitettu suostumus:

Tietoinen suostumus saatiin kaikilta tutkimukseen osallistuneilta koehenkilöiltä.

Tietojen saatavuusilmoitus:

Tämän tutkimuksen aikana käytetyt ja/tai analysoidut aineistot ovat saatavilla vastaavalta tekijältä kohtuullisesta pyynnöstä.

Kiitokset:

Kirjoittajat haluavat kiittää kaikkia tutkimukseen osallistuneita heidän halukkuudestaan ​​osallistua tähän tutkimukseen.

Eturistiriidat:

Kirjoittajat eivät ilmoittaneet eturistiriitaa.

Viitteet

1. Kanasi, E.; Ayilavarapu, S.; Jones, J. Väestön ikääntyminen: Väestötiedot ja ikääntymisen biologia. Parodontologia 2000 2016, 72, 13–18. [CrossRef]

2. Hazra, NC; Rudisill, C.; Gulliford, M. Terveydenhuollon kustannusten määrääviä tekijöitä iäkkäillä iäkkäillä: ikä, komorbiditeetti, heikentyminen tai kuoleman läheisyys? euroa J. Heal. Econ. 2017, 19, 831–842. [CrossRef]

3. Borson, S.; Bartels, SJ; Colenda, CC; Gottlieb, GL; Meyers, B. Vanhusten mielenterveyspalvelujen tutkimus: Strateginen suunnitelma ikääntyvälle väestölle: American Association for Geriatric Psychiatry -järjestön terveyspalvelutyöryhmän raportti. Olen. J. Geriatr. Psychiatry 2001, 9, 191–204. [CrossRef]

4. Baylis, D.; Bartlett, DB; Patel, HP; Roberts, HC Ikääntymisen ymmärtäminen: näkemyksiä tulehduksesta. Longev. Parantaa. 2013, 2, 1–8. [CrossRef]

5. Howcroft, TK; Campisi, J.; Louis, GB; Smith, MT; Wise, B.; Wyss-Coray, T.; Augustinus, AD; McElhaney, JE; Kohanski, R.; Sierra, F. Tulehduksen rooli ikääntymiseen liittyvissä sairauksissa. Ikääntyminen 2013, 5, 84–93. [CrossRef] [PubMed]

6. Baker, DJ; Wijshake, T.; Tchkonia, T.; Lebrasseur, NK; Childs, BG; Van De Sluis, B.; Kirkland, JL; Van Deursen, JM P16Ink4a-positiivisten vanhenevien solujen puhdistuma viivyttää ikääntymiseen liittyviä häiriöitä. Nature 2011, 479, 232–236. [CrossRef]

7. Naylor, RM; Baker, DJ; Van Deursen, JM Senescent Cells: Uusi terapeuttinen kohde ikääntymiseen ja ikääntymiseen liittyviin sairauksiin. Clin. Pharmacol. Siellä. 2012, 93, 105–116. [CrossRef] [PubMed]

8. Coppé, J.-P.; Desprez, P.-Y.; Krtolica, A.; Campisi, J. Vanhenemiseen liittyvä eritysfenotyyppi: Kasvaimen tukahdutuksen pimeä puoli. Annu. Pastori Pathol. Mech. Dis. 2010, 5, 99–118. [CrossRef]

9. Staras, SAS; Dollard, SC; Radford, KW; Flanderi, WD; Pass, R.; Cannon, MJ. Sytomegalovirusinfektion seroprevalenssi Yhdysvalloissa, 1988-1994. Clin. Tartuttaa. Dis. 2006, 43, 1143–1151. [CrossRef] [PubMed]

10. Emery, VC; Cope, AV; Bowen, EF; Gor, D.; Griffiths, PD Ihmisen sytomegaloviruksen replikaation dynamiikka in vivo. J. Exp. Med. 1999, 190, 177–182. [CrossRef] 11. van de Berg, PJ; van Stijn, A.; Ten Berge, IJ; van Lier, RA Sytomegalovirusinfektion jättämä sormenjälki ihmisen T-soluosastossa. J. Clin. Virol. 2008, 41, 213–217. [CrossRef] [PubMed]

12. Wikby, A.; Nilsson, BO; Forsey, R.; Thompson, J.; Strindhall, J.; Lofgren, S.; Ernerudh, J.; Ernerudh, G.; Ferguson, F.; Johansson, V. Immuuniriskifenotyyppi liittyy IL-6:hen terminaalisen heikkenemisvaiheessa: Löydökset ruotsalaisesta NONA-immuunipituustutkimuksesta erittäin myöhään elämän toiminnasta. Mech. Aging Dev. 2006, 127, 695–704. [CrossRef] [PubMed]

13. Strindhall, J.; Nilsson, BO; Löfgren, S.; Ernerudh, J.; Pawelec, G.; Johansson, B.; Wikby, A. Ei immuuniriskiprofiilia 100-vuotiaiden henkilöiden keskuudessa: Ruotsalaisen NONA-immuunipituustutkimuksen havainnot. Exp. Gerontol. 2007, 42, 753–761. [CrossRef]

14. Hadrup, SR; Strindhall, J.; Kollgaard, T.; Seremet, T.; Johansson, B.; Pawelec, G.; Johansson, B.; Wikby, A. Pitkittäiset tutkimukset kloonisesti laajennetuista CD8-T-soluista paljastavat repertuaarin kutistumisen, joka ennustaa kuolleisuutta ja lisääntynyttä toimintahäiriöiden asiakasfilovirusspesifisten T-solujen määrää hyvin vanhuksilla. J. Immunol. 2006, 176, 2645–2653. [CrossRef]

15. van de Berg, PJ; Heutinck, KM; Raabe, R.; Minnee, RC; Young, SL; van Donselaar-van der Pant, KA; Bemelman, FJ; van Lier Rene, A.; ten Berge, IJ Ihmisen sytomegalovirus indusoi systeemistä immuuniaktivaatiota, jolle on tunnusomaista tyypin 1 sytokiinin allekirjoitus. J. Infect. Dis. 2010, 202, 690–699. [CrossRef] [PubMed]

16. Vaes, B.; Pasquet, A.; Wallemacq, P.; Rezzoug, N.; Mekouar, H.; Olivier, PA; Legrand, D.; Mathei, C.; Van Pottelbergh, G.; Degryse, J. The BELFRAIL (BFC80 plus ) -tutkimus: Väestöpohjainen prospektiivinen kohorttitutkimus hyvin vanhuksista Belgiassa. BMC Geriatr. 2010, 10, 39. [CrossRef]

17. Roberts, ET; Haan, MN; Dowd, J.; Aiello, AE sytomegaloviruksen vasta-ainetasot, tulehdus ja kuolleisuus iäkkäiden latinalaisten keskuudessa yli 9 vuoden seurannassa. Olen. J. Epidemiology 2010, 172, 363–371. [CrossRef]

18. Savva, GM; Pachnio, A.; Kaul, B.; Morgan, K.; Huppert, FA; Brayne, C.; Moss, PAH Lääketieteellisen tutkimuksen neuvoston kognitiivisten toimintojen ja ikääntymisen tutkimus Sytomegalovirusinfektio liittyy lisääntyneeseen kuolleisuuteen ikääntymässä väestössä. Aging Cell 2013, 12, 381–387. [CrossRef]

19. Spyridopoulos, I.; Martin-Ruiz, C.; Hilkens, C.; Yadegarfar, ME; Isaacs, J.; Jagger, C.; Kirkwood, TBL; Von Zglinicki, T. CMV-seropositiivisuus ja T-solujen vanheneminen ennustavat lisääntynyttä sydän- ja verisuonikuolleisuutta kahdeksankymmenen vuoden ikäisillä: Newcastle 85 plus -tutkimuksen tulokset. Aging Cell 2015, 15, 389–392. [CrossRef]

20. Vescovini, R.; Biasini, C.; Telera, AR; Basaglia, M.; Stella, A.; Magalini, F.; Bucci, L.; Monti, D.; Lazzarotto, T.; Monte, PD; et ai. Voimakas solunulkoinen adaptiivinen immuunivaste ihmisen sytomegalovirukselle hyvin vanhoilla potilailla, joilla on heikentynyt terveys sekä kognitiivinen ja toiminnallinen tila. J. Immunol. 2010, 184, 3242–3249. [CrossRef]

21. Dickerson, F.; Stallings, C.; Origoni, A.; Katsafanas, E.; Schweinfurth, LA; Savage, CL; Yolken, R. Sytomegalovirusvasta-ainetasojen ja muiden kuin iäkkäiden aikuisten kognitiivisen toiminnan välinen yhteys. PLoS ONE 2014, 9, e95510. [CrossRef] 

22. Krogh, J.; Benros, ME; Jorgensen, MB; Vesterager, L.; Elfving, B.; Nordentoft, M. Masennusoireiden, kognitiivisten toimintojen ja tulehduksen välinen yhteys vakavassa masennuksessa. Brain Behav Immun. 2014, 35, 70–76. [CrossRef] [PubMed]

23. Heath, J.; Newhook, N.; Comeau, E.; Gallant, M.; Fudge, N.; Grant, M. NKG2C plus CD57 plus Natural Killer Cell Expansion Parallels sytomegalovirus-spesifinen CD8 plus T-solujen kehitys kohti vanhenemista. J. Immunol. Res. 2016, 2016, 1–8. [CrossRef] [PubMed]

24. Randolph, C.; Tierney, MC; Mohr, E.; Chase, TN Toistettava akku neuropsykologisen tilan arvioimiseksi (RBANS): alustava kliininen kelpoisuus. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 1998, 20, 310–319. [CrossRef]

25. Franceschi, C.; Campisi, J. Krooninen tulehdus (tulehdus) ja sen mahdollinen vaikutus ikään liittyviin sairauksiin. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2014, 69 (lisäosa 1), S4–S9. [CrossRef]

26. Limatola, C.; Lauro, C.; Catalano, M.; Ciotti, MT; Bertollini, C.; Di Angelantonio, S.; Ragozzino, D.; Eusebi, F. Chemokine CX3CL1 suojaa rotan aivotursohermosoluja glutamaattivälitteiseltä eksitotoksisuudesta. J. Neuroimmunol. 2005, 166, 19–28. [CrossRef]

27. Beisser, PS; Laurent, L.; Virelizier, J.-L.; Michelson, S. Ihmisen sytomegaloviruksen kemokiinireseptorigeeni US28 transkriboituu piilevästi infektoituneissa THP-1-monosyyteissä. J. Virol. 2001, 75, 5949–5957. [CrossRef] [PubMed]

28. Finneran, DJ; Nash, KR Neuroinflammation ja fraktalkiinisignalointi Alzheimerin taudissa. J. Neuroinflammation 2019, 16, 1–8. [CrossRef] [PubMed]

29. Franceschi, C.; Bonafe, M.; Valensin, S.; Olivieri, F.; De Luca, M.; Ottaviani, E.; De Benedictis, G. Inflamm-aging. Evoluutionäkökulma immunosesenssiin. Ann. NY Acad. Sci. 2000, 908, 244–254. [CrossRef]

30. Vasto, S.; Candore, G.; Balistreri, CR; Caruso, M.; Colonna-Romano, G.; Grimaldi, kansanedustaja; Listi, F.; Nuzzo, D.; Lio, D.; Caruso, C. Ikääntymisen, ikääntymiseen liittyvien sairauksien ja pitkäikäisyyden tulehdusverkostot. Mech. Aging Dev. 2007, 128, 83–91. [CrossRef]

31. Letendre, S.; Bharti, A.; Perez-Valero, I.; Hanson, B.; Franklin, D.; Woods, SP; Gianella, S.; Faria de Oliveira, M.; Heaton, RK; Grant, I.; et ai. Korkeammat anti-sytomegalovirus-immunoglobuliini G -pitoisuudet liittyvät huonompaan neurokognitiiviseen suorituskykyyn estävän antiretroviraalisen hoidon aikana. Clin. Tartuttaa. Dis. 2018, 67, 770–777. [CrossRef]

32. Ballegaard, V.; Pedersen, KK; Pedersen, M.; Braendstrup, P.; Kirkby, N.; Buus, AS; Ryder, LP; Gerstoft, J.; Nielsen, SD Sytomegalovirusspesifinen CD4 plus T-soluvasteet ja CMV-IgG-tasot liittyvät neurokognitiiviseen heikkenemiseen ihmisillä, joilla on HIV. J. Acquir. Immuunivaje. Syndr. 2018, 79, 117–125. [CrossRef]

33. Naeger, D.; Martin, JN; Sinclair, E.; Hunt, PW; Bangsberg, DR; Hecht, F.; Hsue, P.; McCune, JM; Deeks, SG sytomegalovirusspesifiset T-solut pysyvät erittäin korkeina HIV-taudin pitkäaikaisen antiretroviraalisen hoidon aikana. PLoS ONE 2010, 5, e8886. [CrossRef] [PubMed]

34. Freeman, ML; Mudd, JC; Shive, CL; Younes, S.-A.; Panigrahi, S.; Sieg, SF; Lee, SA; Hunt, PW; Calabrese, LH; Gianella, S.; et ai. CD8 T-solujen laajeneminen ja tulehdus, joka liittyy CMV-yhteisinfektioon ART-hoidetuissa HIV-infektioissa. Clin. Tartuttaa. Dis. 2015, 62, 392–396. [CrossRef]

35. Barrett, L.; Fudge, NJ; Heath, JJ; Grant, MD Sytomegalovirus-immuniteetti ja täydellinen CD8- ja T-solujen lisääntyminen hoidetussa ihmisen immuunikatovirusinfektiossa. Clin. Tartuttaa. Dis. 2016, 62, 1467–1468. [CrossRef]

36. Donzis, EJ; Tronson, NC Oppimisen ja muistin modulaatio sytokiinien avulla: Signalointimekanismit ja pitkän aikavälin seuraukset. Neurobiol. Oppia. Mem. 2014, 115, 68–77. [CrossRef]

37. Bradburn, S.; Sarginson, J.; Murgatroyd, C. Perifeerisen interleukiinin yhdistäminen-6 globaaliin kognitiiviseen laskuun ei-dementoituneilla aikuisilla: Tulevaisuuden tutkimusten meta-analyysi. Edessä. Ikääntyminen Neurosci. 2018, 9, 438. [CrossRef]

38. Shah, PJ; Ebmeier, KP; Glabus, MF; Goodwin, GM Kortikaalisen harmaan aineen väheneminen, joka liittyy hoitoresistenttiin krooniseen unipolaariseen masennukseen. Br. J. Psychiatry 1998, 172, 527-532. [CrossRef] [PubMed]

39. Stertz, L.; Magalhães, PV; Kapczinski, F. Onko kaksisuuntainen mielialahäiriö tulehdustila? Mikrogliaaktivaation merkitys. Curr. Opin. Psykiatria 2013, 26, 19–26. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com