Nykyinen farmakologinen interventio ja lääketieteellinen hoito diabeettisille munuaissiirron saajille
Mar 24, 2022
Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com
Theerawut Klangjareonchai1,2, Natsuki Eguchi1, Ekamol Tantisattamo3, Antoney J. Ferrey 3, Uttam Reddy 3, Donald C. Dafoe 1ja Hirohito Ichii1,*
Abstrakti:Hyperglykemia jälkeenmunuainenelinsiirto on yleistä sekä diabeetikoilla että ei-diabeettisilla potilailla. Sekä siirtoa edeltävä että siirron jälkeinen diabetes mellitus liittyy lisääntyneeseenmunuainenallograftin epäonnistuminen ja kuolleisuus. Glukoosin hallinta voi olla haastavaamunuainenelinsiirtovastaanottajat. Hyperglykemian patofysiologia ja malli seuraavilla potilaillamunuainenelinsiirrot ovat erilaisia kuin tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavat. Hyperglykemian hoidosta on rajallisesti tietoa potilailla, joilla on aiempi ja siirron jälkeinen diabetes mellitus.munuainenelinsiirto. Seuraavassa artikkelissa käsitellään siirtoa edeltävän ja jälkeisen diabetes mellituksen nimikkeistöä ja diagnoosia, siirtoon liittyvän hyperglykemian vaikutusta potilaan ja munuaissiirteen tuloksiin, riskitekijöitä ja hyperglykemian mahdollisia patogeenisiä mekanismeja munuaisensiirron jälkeen, glukoosin hallintaa ennen ja jälkeen elinsiirto ja menetelmät elinsiirron jälkeisen diabetes mellituksen ehkäisemiseksi.
Avainsanat:diabetes mellitus;munuainenelinsiirto; post-transplant diabetes mellitus (PTDM); uusi diabetes transplantaation jälkeen (NODAT); syklosporiini; takrolimuusi; dipeptidyylipeptidaasi-4 (DDP-4) estäjät
Cistanche deserticola estää munuaisten vajaatoimintaa, napsauta tästä saadaksesi näytteen
1. Esittely
Munuainenelinsiirto(KT) on tällä hetkellä lupaavin munuaiskorvaushoidon muoto [1]. KT parantaa potilaiden eloonjäämistä, elämänlaatua [2] ja kustannustehokkuutta [3] verrattuna dialyysiin. Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN) -tietojen perusteella KT:sta on 23. helmikuuta 2021 alkaen tullut vakiokäytäntö, jossa Yhdysvalloissa on tehty lähes puoli miljoonaa ihmistä vuosina 1988-2021. Lukuisten immunosuppressiivisten aineiden käyttö on on parantanut siirteen ja potilaan eloonjäämistä, mikä on johtanut pitkäaikaiseen vastaanottajan hoitoon [4]. Immunosuppressiiviset aineet, mukaan lukien kortikosteroidit, syklosporiini ja takrolimuusi, vaikuttavat glukoosiaineenvaihduntaan ja lisäävät diabetes mellituksen (DM) riskiä.
Yhdysvaltain munuaistietojärjestelmän (USRDS) tietojen analyysi kertoo, että siirtoa edeltävää diabetesta esiintyy 24 prosentilla potilaista ja elinsiirron jälkeisen diabetes mellituksen (PTDM) kokonaisesiintyminen on 16 prosenttia ja 24 prosenttia tapauksista 1 ja 3 vuoden kuluttua KT:sta. vastaavasti [5]. Transplantaatiota edeltävä DM on yhdistetty siirteen vajaatoimintaan ja kuolemaan KT:n jälkeen, ja sydän- ja verisuonitapahtumat ovat olleet kuolinsyynä yli 60 prosentilla näistä potilaista. Kuoleman sensuroitu siirteen menetys ja akuutti siirteen hyljintä ovat kuitenkin vertailukelpoisia potilailla, joilla on tai ei ole siirtoa edeltävää DM:ää [6]. Toisaalta PTDM on liitetty lisääntyneeseen siirteen hylkimisreaktioon, siirteen vajaatoimintaan ja kuolemaan verrattuna vastaanottajiin, joilla ei ole DM:ää [7]. Tässä katsauksessa käsitellään ensin siirtoa edeltävän ja siirron jälkeisen DM:n terminologiaa ja diagnoosia. Toiseksi siirtoon liittyvän hyperglykemian vaikutusta sydän- ja verisuonisairauksiin, kuolleisuuteen ja siirteeseen liittyviin komplikaatioihin selitetään. Kolmanneksi käsitellään muutoksia glukoosiaineenvaihdunnassa ja hyperglykemiaan vaikuttavia tekijöitä KT:n jälkeen. Erityisesti käsitellään diabetogeenisten immunosuppressiivisten aineiden ja kroonisen virusinfektion vaikutusta transplantaation jälkeiseen hyperglykemiaan. Neljänneksi keskustelemme glukoosin hallinnasta ennen siirtoa ja sen jälkeen ja tarkastelemme diabeteslääkkeitä, joiden tehoa ja turvallisuutta on arvioitu KT:n saajilla. Lopuksi keskustelemme strategioista PTDM:n ehkäisemiseksi.
2. Diabetes mellituksen vaikutus munuaisensiirtoon
2.1. Terminologia ja diagnoosi
Potilaat, joilla on DM tai ennen siirtoa, määritellään potilaiksi, joilla on kliininen DM-diagnoosi ennen KT:ta. Transplantaatiota edeltävä DM lisää KT-siirteen epäonnistumisen ja kuolleisuuden riskiä [6]. Potilaat, joilla on hyperglykemia transplantaation jälkeen, luokitellaan joko uudeksi diabetekseksi transplantaation jälkeen (NODAT) tai PTDM:ksi. NODAT on termi potilaille, joille kehittyy uusi DM-sairaus KT:n jälkeen, ja se sulkee pois potilaat, joilla on diagnosoimaton jo olemassa oleva diabetes, samoin kuin siirron jälkeinen tilapäinen hyperglykemia, joka yleensä johtuu suuren annoksen steroidien induktiosta. NODAT nähdään kiinteiden elinten siirron komplikaationa. Poikkileikkaustutkimus osoittaa, että 8 prosentilla KT-ehdokkaista on diagnosoimaton DM ja 37 prosentilla heistä prediabeettinen sairaus [8]. Diagnosoimattoman pretransplantaattisen DM:n yleisyyden seurauksena NODAT korvataan PTDM:llä. PTDM luonnehditaan äskettäin diagnosoiduksi DM:ksi, joka on olemassa, mutta ei havaittu ennen KT:ta. Diabeteksen alaluokitus transplantaation jälkeen NODAT:iin ja PTDM:ään on tärkeää diagnosoimattoman pretransplantaattisen DM:n esiintyvyyden vuoksi. Tämä voi johtua useista syistä. Ensinnäkin siirtoa edeltävä DM jää usein diagnosoimatta kroonisen taudin vaikutuksen vuoksimunuainensairausinsuliinin aineenvaihduntaan ja puhdistumaan. Toiseksi oraalista glukoositoleranssitestausta, joka on suositeltava ja tarkempi menetelmä DM:n diagnosoinnissa, ei arvioida rutiininomaisesti KT-ehdokkailla. Kolmanneksi, koska kuolleen luovuttajan KT:n odotusaika on pidentynyt, joillekin KT-ehdokkaille voi kehittyä diagnosoimaton DM tänä aikana.
PTDM:n diagnoosiohjeet ovat paastoplasman glukoosi Suurempi tai yhtä suuri kuin 126 mg/dl useammin kuin kerran, satunnainen plasman glukoosi Suurempi tai yhtä suuri kuin 200 mg/dl oireineen tai 2 tunnin plasman glukoosi, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 200 mg/dl 75 g:n oraalisen glukoositoleranssitestin (OGTT) jälkeen, joka on suositeltava arviointimenetelmä. Hemoglobiini A1C (HbA1C) Yli 6,5 prosenttia voidaan käyttää PTDM:n seulomiseen vain 45 päivää KT:n jälkeen mahdollisten häiritsevien tekijöiden vuoksi varhaisessa siirron jälkeisessä jaksossa [9]. Varhainen transplantaation jälkeinen anemia, dynaaminen toimintamunuainenallograftissa sekä rautaa ja erytropoietiinia stimuloivien aineiden käytön on osoitettu vaikuttavan HbA1C:hen glykeemisestä muutoksesta riippumatta [9]. Lisäksi stressihyperglykemia on hyvin yleistä (jota esiintyy noin 90 prosentilla vastaanottajista) varhaisessa post-KT-vaiheessa [10]. Siksi PTDM-diagnoosi tulisi tehdä vasta, kun potilas on stabiloitunut immunosuppressiivisilla ylläpitoaineilla ilman infektiota tai hylkimistä. Huomaa, että PTDM-diagnoosilla ei ole "lopetuspäivää". Jos KT-saajalla diagnosoidaan DM 1, 5 tai 10 vuotta myöhemmin, hän on edelleen oikeutettu nimeämään PTDM.
Koska PTDM ja NODAT eivät ota huomioon potilaspopulaatiota prediabeettisessa vaiheessa, on luotu uutta terminologiaa, joka kattaa kokonaan koko riskipopulaation: pretransplant-diabetes, NODAT ja PTDM. Elinsiirtoon liittyvän hyperglykemian (TAH) diagnoosi sisältää PTDM:n, heikentyneen paastoglukoosin (IFG) ja heikentyneen glukoosinsietokyvyn (IGT) väestölle American Diabetes Associationin (ADA) ja Maailman terveysjärjestön (WHO) mukaan (taulukko 1).
2.2. Elinsiirtoon liittyvän hyperglykemian vaikutus sydän- ja verisuonisairauksiin ja kuolleisuuteen
Sekä siirtoa edeltävän DM:n että PTDM:n on osoitettu vaikuttavan haitallisesti potilaan eloonjäämiseen [11]. Useat tutkimukset ovat yhdistäneet PTDM:n kohonneeseen sydän- ja verisuonisairauksien (CV) riskiin [12–14]. USRDS:n keräämät rekisteritiedot osoittivat, että PTDM:n diagnoosin jälkeen siirron jälkeisen sydäninfarktin riski kasvoi 60 prosenttia [14]. CV-tapahtumien ilmaantuvuus normoglykemiapotilailla oli huomattavasti suurempi potilailla, joilla oli IFG ja PTDM. Lisäksi plasman glukoosin nousu yli 100 mg/dl korreloi kohonneen sydän- ja verisuonitautiriskin kanssa milloin tahansa ensimmäisen KT:n jälkeisen kuukauden jälkeen [12]. Näitä havaintoja tukevat elinhankinta- ja siirtoverkoston/United Network for Organ Sharing (OPTN/UNOS) tiedot paljastivat, että siirtoa edeltävä DM liittyy lisääntyneeseen kaikista syistä ja CV-kuolemien riskistä. Osa PTDM-potilaiden korkeasta kuolleisuudesta johtuu infektiokomplikaatioista [5]. Toisaalta NODAT:lla oli tilastollisesti merkityksetön suuntaus suurentuneeseen kaikista syistä ja CV-kuolleisuuden riskistä ensimmäisen vuoden aikana [15].
2.3. Elinsiirtoon liittyvän hyperglykemian ja munuaissiirteen aiheuttamien komplikaatioiden yhdistys
Lisääntyneen kuolleisuuden lisäksi PTDM liittyy myös siirteen menettämiseen ja kuoleman sensuroituun siirteen menettämiseen [5]. On olemassa useita mahdollisia mekanismeja, joissa PTDM edistää siirteen menetystä. Ensinnäkin PTDM voi aiheuttaa diabeettista nefropatiaamunuainenallograft. Toiseksi DM, johon liittyy metabolinen oireyhtymä, voi johtaa verisuoniterveyden heikkenemiseen ja korkeaan verenpaineeseen. Toisaalta akuutti siirteen hylkiminen tai toimintahäiriö voi johtaa hyperglykemiaan, koska potilaat saattavat tarvita suurempia annoksia diabetogeenisiä immunosuppressiivisia aineita (esim. kortikosteroidia, takrolimuusia ja syklosporiinia) [16].
2.4. Glukoosiaineenvaihdunta munuaisensiirron jälkeen
Hyperglykemia on yleinen sekä DM-potilailla että ei-DM-potilailla varhaisessa transplantaation jälkeisessä vaiheessa. Hyperglykemian selkeä vuorokausirytmi on ennustettavissa, ja sillä on selvä taipumus korkeampiin glukoositasoihin iltapäivällä (14–15) ja illalla (19–20). Potilailla, joilla on aiempi DM, on suurempi glykeeminen vaihtelu ensimmäisten 5 päivän aikana KT:n jälkeen kuin potilailla, joilla ei ole DM. Tämä saattaa heijastaa suuriannoksisten glukokortikoidien induktiohoidon vaikutusta. Glykeeminen vaihtelu ja kontrolli paranivat KT:n jälkeen 3–6 kuukauden aikana [17]. Themunuainensillä on tärkeä rooli insuliinin aineenvaihdunnassa ja puhdistumisessa. Insuliini suodatetaan glomerulusissa ja imeytyy takaisin proksimaaliseen tubulukseen. Insuliinin puhdistuma hidastuu henkilöillä, joiden glomerulusten suodatusnopeus (GFR) on alle 40 ml/min/1,73 m2, ja insuliinin puoliintumisaika pitenee, kun GFR laskee alle 20 ml/min/1,73 m2.
Mielenkiintoista on, että PTDM-potilailla oli sekä huonompi glukoositasapaino että vaihtelukyky kuin tyypin 2 DM-potilailla (T2DM) [18]. PTDM:n patofysiologia vaihtelee T2DM:n patofysiologiasta. Toisin kuin T2DM-potilailla, joita ei ole siirretty, NODATin uskotaan ensisijaisesti johtuvan heikentyneestä insuliinin erittymisestä haiman beetasoluista eikä perifeerisen insuliiniherkkyyden vähenemisestä [19]. Lisäksi heikentynyt glukoosin otto lihas- ja rasvakudoksessa lisäsi glukoosin tuotantoa, riittämättömät inkretiinisignaalit suolen ja haiman välillä ja vähentynyt glukagonin suppressio havaitaan myös PTDM:ssä [20,21]. Vaikka PTDM ei raportoi ruokahalua säätelevistä välittäjäaineiden toimintahäiriöistä aivoissa, kortikosteroidien käyttö KT:n saajilla voi stimuloida ruokahalua ja ruoan saantia, mikä johtaa painonnousuun pitkällä aikavälillä [22]. Lisääntynyttä munuaisten glukoneogeneesiä ja glukoosin reabsorptiota proksimaalisissa tubuluksissa esiintyy T2DM:ssä, mutta niitä ei ole vielä vakiinnutettu PTDM:ssä [16,23].
2.5. Glukoosiaineenvaihduntaan vaikuttavat tekijät munuaissiirteen saajilla
USRDS-data-analyysi tunnisti useita muunneltuja PTDM:n riskitekijöitä, kuten liikalihavuus, hepatiitti C -infektio ja käytettyjen immunosuppressiivisten lääkkeiden tyyppi. Takrolimuusilla hoidetuilla potilailla PTDM:n riski on 53 prosenttia suurempi, kun taas atsatiopriinin ja mykofenolaattimofetiilin käyttöön liittyy 16 prosenttia ja 22 prosenttia pienempi riski saada PTDM. Muita riskitekijöitä PTDM:n kehittymiselle ovat vanhempi ikä, afroamerikkalainen rotu, latinalaisamerikkalainen etninen tausta, miesluovuttaja, ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) yhteensopimattomuus ja alle korkeakoulututkinto [5]. Lisäksi DM:n perhetausta, miespuolinen vastaanottajan sukupuoli, kuollut luovuttajamunuainen, akuutti hyljintähistoria, tietyt HLA (HLA A30, B27 ja B42), hypomagnesemia, transplantaation jälkeinen proteinuria, sytomegalovirusinfektio ja metabolisen oireyhtymän komponentit (lihavuus, siirtoa edeltävä IFG/IGT, hyperlipidemia ja verenpainetauti) on yhdistetty korkeampaan riskiin PTDM:n kehittämiseen [24–26]. Ehdotetut riskitekijät, jotka vaikuttavat glukoosin aineenvaihduntaan KT:n jälkeen, voidaan luokitella muuttumattomiksi ja mahdollisesti muunnettavissa oleviksi taulukon 2 mukaisesti.
cistanchen terveyshyödyt: parantaa munuaisten toimintaa
3. Diabetogeenisten immunosuppressiivisten aineiden mahdolliset mekanismit ja kroonisetVirusinfektio
3.1. Kortikosteroidit
Useita mekanismeja on liitetty kortikosteroidien aiheuttamaan hyperglykemiaan. Ensinnäkin kortikosteroidit voivat edistää hyperglykemiaa vähentämällä perifeeristä herkkyyttä insuliinille, lisäämällä maksan glukoneogeneesiä, lisäämällä lipolyysiä ja vähentämällä lihasten ja rasvakudosten glukoosinottoa. Toiseksi se voi estää insuliinin erittymistä ja tuotantoa haiman beetasoluista ja indusoida beetasolujen apoptoosia. Kolmanneksi kortikosteroidit voivat tehostaa haiman alfa-solujen erittämän glukagonin vaikutusta, mikä lisää glukoosin endogeenistä synteesiä. Neljänneksi se voi vähentää inkretiinin vaikutusta vähentämällä suolistosta erittyvän glukagonin kaltaisen peptidin -1 (GLP-1) määrää, mikä aiheuttaa pitkäaikaisempaa ruokahalua ja siihen liittyvää painonnousua.
3.2. Kalsineuriinin estäjät (CNI:t) (syklosporiini ja takrolimuusi)
CNI:n tiedetään aiheuttavan hyperglykemiaa annoksesta riippuvalla tavalla [27]. Tämä voi johtua vähentyneestä insuliinin erittymisestä, koska CNI:iden on osoitettu vähentävän insuliinigeenin ilmentymistä ja sulkevan adenosiinitrifosfaatille (ATP) herkkiä kaliumkanavia. Takrolimuusilla on taipumus aiheuttaa useammin ja vakavammin vaurioita saarekesoluille verrattuna siklosporiiniin. CNI-toksisuuden saarekesoluille katsotaan olevan palautuva. Lisäksi potilailla, joilla oli hepatiitti C -virusinfektio, PTDM:ää esiintyi useammin takrolimuusihoitoa saaneilla potilailla kuin siklosporiini A:lla. Näin ei ollut ei-infektoituneilla henkilöillä [28].
3.3. Rapamysiinin (mTOR) estäjien (sirolimuusi ja everolimuusi) kohdenisäkäs
Sirolimuusin on osoitettu aiheuttavan annoksesta riippuvaa hyperglykemiaa ja vähentävän insuliiniherkkyyttä lyhyellä aikavälillä. Lisäksi sirolimuusi vähentää haiman beetasoluinsuliinin eritystä ja beetasolujen lisääntymistä [29]. Everolimuusi on uudempi mTOR-inhibiittori, joten sen diabetogeenisiä vaikutuksia on vain vähän. On kuitenkin ehdotettu, että everolimuusi, kuten sirolimuusi, vähentää insuliiniherkkyyttä [22].
3.4. Muut immunosuppressiiviset aineet
Antimetaboliittien, atsatiopriinin ja mykofenolaattimofetiilin (MMF), ei ole osoitettu vaikuttavan glukoosiaineenvaihduntaan. Lisäksi USRDS-tietoanalyysi osoittaa, että atsatiopriini ja MMF liittyvät pienempään riskiin PTDM:n kehittymiselle [14]. Belatasepti on humanisoitu fuusioproteiini, joka estää kostimulatorisen reitin estämällä T-solujen aktivoitumisen. Belataseptipohjaiset hoito-ohjelmat eivät näytä lisäävän NODAT-arvoa KT:n jälkeen verrattuna siklosporiinipohjaisiin hoito-ohjelmiin [30].
3.5. Hepatiitti C -virusinfektio
Krooninen C-hepatiittivirusinfektio vaikuttaa enimmäkseen perifeeriseen insuliiniherkkyyteen vähentämällä maksan glukoosin imeytymistä ja glykogeneesiä [31]. Yksi tutkimus osoitti, että hepatiitti C -virusinfektio liittyi itsenäisesti insuliiniresistenssin lisääntymiseen 62 prosentilla, kun taas beetasolujen toiminnassa ei havaittu eroa C-hepatiittivirusinfektion esiintymisen ja puuttumisen välillä [32].
3.6. Sytomegalovirus (CMV) -infektio
Oireeton ja oireeton CMV-infektio on riskitekijä PTDM:n kehittymiselle. CMV-infektio lisää NODATin ilmaantuvuutta KT:n jälkeisten kolmen ensimmäisen kuukauden aikana 4--kertaiseksi [33]. Yksi ehdotettu CMV-indusoidun DM:n mekanismi on tulehdusta aiheuttavien sytokiinien vapautuminen, jotka voivat indusoida apoptoosia tai aiheuttaa haiman beetasolujen toimintahäiriöitä [27]. KT:n jälkeisen glukoosiaineenvaihdunnan patogeneesi ja riskitekijät sekä diabeteslääkkeiden vaikutuspaikat on esitetty kuvassa 1.
cistanche tubolosan terveyshyötyjä
4. Glukoosin hallinta KT:ssa
Asianmukainen glukoosin hallinta KT-vastaajien kohdalla on ratkaisevan tärkeää transplantaation jälkeisten haittatapahtumien minimoimiseksi. Erilaisia ohjeita tulee noudattaa ennen siirtoa, siirtoa edeltävänä ja siirron jälkeisenä aikana (Kuva 2.)
4.1. Siirtoaika
Transplantaatiota edeltävässä arvioinnissa potilaille, joilla on aiempi DM, tulee sisältää katsaus diabeettisten komplikaatioiden historiaan, mukaan lukien mikrovaskulaariset (diabeettinen retinopatia ja diabeettinen neuropatia) ja makrovaskulaariset komplikaatiot (sydän- ja aivoverisuonitaudit), glukoositasojen dokumentointi, hyperglykemiahistoria. ja hypoglykeemiset tapahtumat ja diabeteslääkkeiden käyttö. On ehdotettu, että siirtoa edeltävä HbA1c pysyy alle 8 prosentissa jo olemassa oleville DM-ehdokkaille, jotka saavat hemodialyysihoitoa, koska huono glykeeminen hallinta ennen siirtoa lisää kuolleisuutta kaikista syistä, mukaan lukien kardiovaskulaariset tapahtumat. Lisäksi huono verensokeritasapaino on yhteydessä korkeampiin infektioiden, kroonisten tulehduksien ja makrovaskulaaristen komplikaatioiden määrään, mikä lyhentää potilaiden eloonjäämisaikaa. Kuitenkin vasta-intuitiivisesti siirtoa edeltävä HbA1c-taso ei ennusta KT:hen liittyviä komplikaatioita [34].
Aiemman sairaushistorian tarkastelun lisäksi metabolisen oireyhtymän ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden seulomiseen tulee käyttää fyysistä tutkimusta ja laboratoriotutkimuksia: 75 g OGTT tulee suorittaa DM-seulontaan ennen kuin potilaat asetetaan KT-jonotuslistalle. Joissakin elinsiirtokeskuksissa 75 g OGTT:tä voi kuitenkin olla epäkäytännöllinen kustannusten vuoksi. Potilaita, joilla on poikkeava OGTT ennen elinsiirtoa, tulee neuvoa elämäntapamuutoksista, mukaan lukien ruokavalion muuttaminen, säännöllinen fyysinen aktiivisuus ja painonpudotus. Lisäksi tulisi harkita siirtoa edeltävää HCV-infektion hoitoa siirron jälkeisen DM:n riskin minimoimiseksi. Lopuksi immunosuppressiiviset hoito-ohjelmat tulee valita siten, että otetaan huomioon hyperglykemian kehittymisriski sekä siirteen hylkimisriski.
4.2. Siirron jälkeinen kausi
Haiman beetasolut altistuvat useille hyperglykeemisille stressitekijöille välittömän siirroksen jälkeisenä aikana, mikä johtuu itse KT-leikkauksesta, johon liittyy kipua, verenhukkaa, nopeita hemodynaamisia muutoksia ja suuriannoksisten kortikosteroidien antoa ja lisäystä. immunosuppressiiviset aineet, kuten syklosporiini tai takrolimuusi. Tälle ajanjaksolle ei ollut erityisiä glykeemisiä tavoitteita. Tiukka glukoositasapaino (verensokeritavoite, 70–110 mg/dl) ensimmäisen 72 tunnin aikana KT:n jälkeen liittyi lisääntyneisiin hypoglykeemisiin tapahtumiin ja se saattaa lisätä hylkimisjaksojen riskiä verrattuna tavanomaiseen glykeemiseen kontrolliin (verensokeritavoite, 70– 180 mg/dl) [35]. Siksi KT-saajien näyttää olevan tarkoituksenmukaista noudattaa nykyisiä ohjeita potilaan glukoosin hallinnassa.
Insuliinihoito tulee aloittaa, jos glukoositaso pysyy yli 180 mg/dl jatkuvan hyperglykemian vuoksi. Sekä teho- että ei-intensiivihoidon osastoilla oleville potilaille suositellaan verensokerin tavoitetasoksi 140–180 mg/dl, kun insuliini aloitetaan [36]. Elinsiirron jälkeinen insuliinihoito tulee räätälöidä potilaan yleisen terveyden ja ravinnonsaannin perusteella. Kriittisesti sairaiden sairaalahoidossa olevien potilaiden tulee käyttää jatkuvaa suonensisäistä insuliiniinfuusiota ja säännöllisiä verensokerimittauksia 30 minuutin ja 2 tunnin välein. Tehohoidossa oleville potilaille tulee aloittaa insuliinihoito leikkauksen jälkeisen ravinnonsaannin perusteella. Ei-kriittisesti sairaita sairaalapotilaita, joiden oraalinen saanti on huono, tulee hoitaa perusinsuliinilla tai perus- ja bolusinsuliinin korjaushoito-ohjelmalla, kun taas potilaita, jotka saavat hyvin suun kautta, tulee hoitaa perus-, ateria- ja korjauskomponenteilla [36]. Verensokeriarvot tulee tarkistaa ennen jokaista ateriaa, jos potilaalla on hyvä oraalista saanti, tai 4–6 tunnin välein potilailla, jotka eivät syö. Kun potilaat ovat syöneet suun kautta vakaasti, he voivat siirtyä ihonalaiseen insuliinihoitoon. Kun siirrytään ihonalaiseen insuliinihoitoon, päivittäisen ihonalaisen insuliinin kokonaisannoksen tulee olla noin 60–80 prosenttia päivittäisestä insuliini-infuusioannoksesta. Subkutaanista perusinsuliinia tulee antaa 2–4 tuntia ennen suonensisäisen insuliinin lopettamista. Sairaalahoidossa hoidettavan DM:n yleinen strategia välttää myös suun kautta otettavien hypoglykeemisten aineiden käytön sivuvaikutusten pelon ja tehottomuuden vuoksi tässä tilanteessa [36].
4.3. Myöhäinen siirroksen jälkeinen ajanjakso
Myöhäisen siirron jälkeisen ajan kuvataan olevan yli 3 viikkoa KT:n jälkeen. Glukoosin hallinta myöhäisessä eläimensiirron jälkeisessä jaksossa on tärkeää PTDM:ään liittyvän kuolleisuusriskin vähentämiseksi. Tutkimuksessa, jossa tehtiin OGTT KT:n vastaanottajille 10 viikkoa siirron jälkeen, havaittiin, että jokainen 1 mmol/l (18 mg/dl) plasman glukoosin nousu 2 tunnin aikana liittyi 5 prosentin lisääntyneeseen kuolemaan mistä tahansa syystä ja 6 prosentin lisääntyneeseen riskiin. sydän- ja verisuonitapahtumiin liittyvistä kuolemista. Lisäksi tämä tutkimus osoitti, että 2 tunnin plasman glukoosi on parempi kuin paasto-munuaisensiirron jälkeinen plasman glukoosi ennustettaessa kaikista syistä ja sydän- ja verisuoniperäistä kuolleisuutta vastaanottajillamunuainenelinsiirto [37].
Vaikka PTDM:n patogeneesi eroaa T2DM:stä, PTDM-hoito noudattaa T2DM:n tavanomaista glykeemistä hallintaa tällä ajanjaksolla. ADA:n mukaan HbA1c-tavoite yleiselle DM-populaatiolle on alle 7 prosenttia, vähemmän tiukka tavoite on alle 8 prosenttia ja tiukempi tavoite on alle 6,5 prosenttia tietyille henkilöille DM:n kestosta riippuen. elinajanodote, liitännäissairaudet, hypoglykeemiset tapahtumat, potilaiden mieltymykset ja lääketieteellinen tukiverkosto [38]. KT:n saajille American Society of Transplantation ja American Society of Transplant Surgeons suosittelevat HbA1c:n tavoitearvoksi noin 7–7,5 prosenttia. Lisäksi alle 6 prosentin HbA1c:tä tulee välttää, varsinkin jos hypoglykeemiset tapahtumat ovat yleisiä potilaalla [39]. Koreassa tehty retrospektiivinen monikeskustutkimus tukee näitä suosituksia glukoosin hallinnasta KT:n jälkeen, vaikka HbA1c:n tarkka vaihteluväli ei täsmää. Tämä tutkimus osoitti, että sekä tiukka glukoosin valvonta että huono glukoosin hallinta liittyivätmunuainenallograftin vajaatoiminta, joka määriteltiin siirteen toimintahäiriön yhdistelmäksi, joka vaati uutta munuaiskorvaushoitoa siirron tai potilaan kuoleman jälkeen. Parhaaseen siirrännäiseen tulokseen liittyvä HbA1c-alue oli 7,6–8,6 prosenttia [40]. HbA1c-tavoite KT:n jälkeiselle ajalle tulisi yksilöidä sen perusteellamunuainenallograftin toiminta, hypoglykemiariskit ja lääkkeiden yhteisvaikutukset.
Insuliinin vähentämistä ja siirtymistä suun kautta otettaviin hypoglykeemisiin aineisiin voidaan harkita, kun insuliinitaso on alle 15–20 yksikköä päivässä KT:n jälkeisten 1–3 kuukauden jälkeen. Elämäntapamuutoksia tulisi suositella DM:n hallitsemiseksi, mukaan lukien terveellinen diabeettinen ruokavalio, säännöllinen liikunta, painonpudotus sekä unen ja stressin hallinta. Lisäksi immunosuppression muuttamista tulee harkita, jos glukoositasapainolla ei saavuteta terapeuttisia tavoitteita. Näissä tapauksissa tulee harkita nopeaa steroidien vähentämistä, steroideja säästäviä protokollia, takrolimuusin siirtymistä siklosporiinihoitoon ja yhdistelmähoidon välttämistä CNI- ja mTOR-estäjien kanssa. Ennen immunosuppressiivisen hoidon manipuloimista lääkäreiden on otettava huomioon potilaan immuunihistoria, kuten paneelireaktiivisten vasta-aineiden tila, rotu ja aikaisempi elinsiirto [25].
cistanche-uutteen edut: tulehdusta estävä
5. Diabeteslääkkeet
Vaikka monia lääkeluokkia on käytetty T2DM:ään, vain muutamia diabeteslääkkeitä on validoitu hyperglykemian hoitoon KT-saajilla. Diabeteslääkkeiden valinnassa tulee ottaa huomioon potilaan yleinen terveydentila, potilaan toimintamunuainenallograft, siihen liittyvät lääketieteelliset häiriöt, haittatapahtumat, lääkkeiden yhteisvaikutukset ja kulut. Tämä yksilöllinen lähestymistapa viittaa diabeteksen hoidon ABCDE:hen KT-saajien kohdalla:
= Allograft-toiminto ja haittatapahtumat
B=Ruumiinpaino
C=Liitännäissairaudet
D=Lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset
E=Kulut
Diabeteslääkkeiden mahdolliset edut ja haitat KT:n saajille on esitetty taulukossa 3.
5.1. Insuliini
Lähes kaikki KT-potilaat voivat kokea hyperglykemiaa kortikosteroidiannoksen tai muiden immunosuppressiivisten aineiden vuoksi. Hyperglykemia pahentaa iskemiaa tai reperfuusiovauriota, tulehdusta ja oksidatiivista stressiä. Glykeeminen säätely KT:n jälkeen on haastavaa. Insuliinihoito on parempi kuin oraaliset hypoglykeemiset aineet sairaalapotilailla. Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus 3-päivän KT-potilailla, joilla oli DM tai heikentynyt glukoosinsietokyky, osoitti, että tavanomainen insuliinihoito (ihonalainen isofaani tai glargiini ja osa insuliinista ja verensokeritavoite 70–180 mg/dl) alensi ilmaantuvuutta. /munuainenallograftin hylkimisjaksot ja vakavat hypoglykeemiset tapahtumat verrattuna intensiiviseen insuliinihoitoon (laskimonsisäinen säännöllinen insuliini ja verensokeritavoite 70–110 mg/dl). Kahdessa hoitoryhmässä ei kuitenkaan havaittu tilastollista eroa siirteen toiminnan viivästymisen ja vaikean hyperglykemian esiintyvyyden välillä [35]. Siksi nykyisten yleisten käytäntösuositusten mukaan laitospotilaiden verensokerin hallintaa varten verensokeriarvot vaihtelevat välillä 140-180 mg/dl sairaalapotilailla, jotka käyttävät insuliinihoitoa [36].
5.2. Metformiini
Metformiinin edut ovat painoneutraali, alhainen hypoglykemiariski, alhainen hinta, sydänsuoja ja harvat lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset. Metformiini ei metaboloidu merkittävästi maksassa, joten se erittyy suurimmaksi osaksi muuttumattomana virtsaan. Lisäksi metformiini on substraatti useille kalvonkuljettajille maksassa,munuainen, ja suolistossa, ja siksi se on harvoin mukana lääkkeiden yhteisvaikutuksissa [41]. Metformiini voi kuitenkin aiheuttaa maitohappoasidoosia varsinkin varhaisessa elinsiirron jälkeisessä vaiheessa. Transplantaattien tieteellisen rekisterin tiedot osoittavat, että lähes 5 prosenttia potilaista, joilla oli aiempi DM, sai metformiinia ensimmäisenä vuonna KT:n jälkeen. Metformiinin käyttö ei liity potilaan tai siirteen negatiivisiin tuloksiin. Itse asiassa metformiinin käyttö liittyy noin 60 prosenttia pienempään kaikista syistä, maligniteettiin ja infektioihin liittyvään kuolleisuuteen verrattuna insuliinin käyttöön ilman metformiinia. Lisäksi metformiinilla yksinään ei ole merkittäviä suuntauksia kohti akuutin hylkimisreaktion, siirteen vajaatoiminnan ja sydän- ja verisuoniperäisen kuoleman riskiä verrattuna insuliinin käyttöön ilman metformiinia. Vaikka suositus on, että metformiinin käyttöä tulisi välttää, jos GFR on alle 30 ml/min/1,73 m2, tutkimus osoitti, että 1,5 prosenttia diabeetikoista KT-saajista, joiden GFR on < 30="" ml/min/1,73="" m2,="" altistuu="" metformiinille="" ensimmäinen="" vuosi.="" tässä="" tutkimuksessa="" pääteltiin,="" että="" metformiinin="" käyttö="" valituilla="" kt-saajilla="" voi="" olla="" turvallista="" [42].="" pieni="" satunnaistettu="" kontrolloitu="" tutkimus="" osoitti,="" että="" kt-saajien="" keskuudessa,="" joiden="" gfr="" on="" arvioitu="" yli="" 30="" ml/min="" 1,73="" m2:tä="" kohti,="" ei="" ollut="" vakavia="" haittavaikutuksia="" ja="" maitohappoasidoosijaksoja.="" metformiinin="" käytön="" jälkeen="" on="" raportoitu="" vatsakipuja,="" ruoansulatushäiriöitä="" ja="" metallin="" makua,="" jotka="" häviävät="" hoidon="" lopettamisen="" jälkeen="">
5.3. Sulfonyyliureat ja glinidit
Sulfonyyliureat ja glinidit stimuloivat insuliinin eritystä haiman beetasoluista sulkemalla ATP-herkkiä kaliumkanavia beetasolun plasmakalvossa. Sulfonyyliureat metaboloituvat sytokromi P450 2C9 (CYP2C9) ja CYP2C19 vaikutuksesta, ja tuloksena olevat metaboliitit hajoavat edelleenmunuaiset. Siksi, jos munuaisten vajaatoiminta ja pitkittyneen hypoglykemian riski kasvaa, sulfonyyliureat voivat kertyä. Trimetopriimi, metronidatsoli ja flukonatsoli ovat CYP2C9:n estäjiä, mikä voi lisätä sulfonyyliureapitoisuutta ja lisätä hypoglykemian riskiä.
Repaglinidi metaboloituu laajalti CYP-entsyymien, mukaan lukien CYP3A4 ja CYP2C8, toimesta ja eliminoituu vain vähän munuaisten kautta. CYP3A4 metaboloi myös siklosporiinia, takrolimuusia ja sirolimuusia [41]. Syklosporiini nostaa repaglinidipitoisuutta terveillä vapaaehtoisilla estämällä CYP3A4:ää [44]. Eräässä tutkimuksessa raportoitiin, että repaglinidi voi olla tehokas hoitovaihtoehto PTDM-potilaille, koska se alensi menestyksekkäästi verensokeria, kuten rosiglitatsonihoito. Lievää hypoglykemiaa raportoitiin 23 prosentilla potilaista, ja maksaentsyymitasot eivät muuttuneet merkittävästi repaglinidin käytön aikana kroonisen virushepatiitin hoidossa. Lisäksi siklosporiinin, takrolimuusin ja sirolimuusin tasoissa ei havaittu merkittäviä muutoksia repaglinidin käytön jälkeen tässä tutkimuksessa [45]. Jotkut sulfonyyliureoiden ja glinidien hoitoon liittyvät huolenaiheet ovat painonnousu, hypoglykemia, kardiovaskulaarinen turvallisuus ja beetasolujen uupumus. Sulfonyyliureat voivat aiheuttaa progressiivista beetasolujen vajaatoimintaa ensimmäisten 18 kuukauden hoidon jälkeen, ja siksi ne eivät estä tai hidasta haiman beetasolujen menetystä DM:ssä [46].
5.4. Tiatsolidiinidionit tai glitatsonit
Tiatsolidiinidionit vaikuttavat peroksisomin proliferaattorin aktivoimaan reseptoriin (PPAR) - gammaan, mikä lisää insuliiniherkkyyttä perifeerisissä kudoksissa, mukaan lukien lihaksissa, rasvassa ja maksassa. Sydän- ja verisuoniturvallisuussyistä rosiglitatsoni poistettiin markkinoilta. Siten pioglitatsoni on tällä hetkellä ainoa tiatsolidiinidioni markkinoilla [47]. Pioglitatsoni on CYP2C8:n ja vähemmässä määrin CYP3A4:n substraatti, mutta sillä ei ole vaikutusta CYP-entsyymiin [48]. Sen vuoksi pioglitatsonin ei pitäisi aiheuttaa lääkeaineiden yhteisvaikutuksia immunosuppressiivisten aineiden kanssa KT-saajilla. Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa pioglitatsonin lisääminen insuliiniin diabeettisilla KT-saajilla ei ainoastaan vähentänyt HbA1c:tä ja päivittäistä insuliinin tarvetta, vaan myös vähentänyt sydän- ja verisuonitulehdusmarkkereita, mukaan lukien punasolujen sedimentaationopeus, C-reaktiivinen proteiini ja erittäin herkkä C-reaktiivinen proteiini. . Lisäksi pioglitatsonin antaminen ei muuttanut interleukiinin -18, tulehdusta aiheuttavan sytokiinin tasoa.munuainenhyljintä ja metabolinen oireyhtymä verrattuna plaseboryhmään. Lisäksi vaikka 10 prosenttia potilaista pioglitatsoniryhmissä ilmoitti lievästä tai kohtalaisesta alaraajojen turvotuksesta, ruumiinpainossa ei ollut merkittävää eroa näiden kahden ryhmän välillä [49]. Joitakin pioglitatsonin raportoituja haittavaikutuksia ovat painonnousu, erityisesti yhdistettynä sulfonyyliureoihin tai insuliiniin, nesteen kertymä, joka johtaa jalkojen turvotukseen ja sydämen vajaatoimintaan, lisääntynyt luunmurtumien ilmaantuvuus ja virtsarakon syöpä.
5.5. Dipeptidyylipeptidaasi-4 (DDP-4) estäjät tai gliptiinit
DDP{0}}-estäjiä ovat sitagliptiini, vildagliptiini, linagliptiini, saksagliptiini, alogliptiini ja gemigliptiini. Gliptiinit estävät inkretiinihormonien hajoamista, mukaan lukien GLP-1 ja glukoosiriippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi, estämällä DDP-4-entsyymejä. Tämä johtaa lisääntyneeseen insuliinisynteesiin ja -eritykseen, glukagonin erittymisen suppressioon, mahalaukun tyhjentymisen estoon sekä ruokahalun ja ravinnon saannin tukahduttamiseen [50]. DDP-4-estäjillä on myös ollut myönteisiä vaikutuksia sydän- ja verisuonijärjestelmään, ja niitä on viime aikoina liitetty verenpaineen hallintaan [51]. Lisäksi DDP-4-estäjien on teoriassa osoitettu suojaavan haiman beetasoluja aktivoimalla GLP-1 [52]. Jotkut gliptiinien suotuisat ominaisuudet ovat painoneutraali, alhainen hypoglykemiariski ja alhainen lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten riski.
Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa todettiin, että vildagliptiini paransi turvallisesti ja tehokkaasti 2 tunnin kuluttua aterian jälkeisestä glukoosi- ja HbA1c-arvosta 3 kuukautta hoidon jälkeen verrattuna lähtötilanteeseen ja plaseboryhmään. Insuliiniherkkyydessä ei ollut eroa näiden kahden ryhmän välillä paasto- ja aterianjälkeisissä tiloissa, mikä viittaa siihen, että vildagliptiinin terapeuttinen vaikutus johtui todennäköisimmin beetasolujen toiminnan parantumisesta. Ei vakavia haitallisia huumetapahtumia,munuainen, ja maksan toiminnan muutoksia on raportoitu, eikä takrolimuusi- ja siklosporiinitasoissa ollut eroa vildagliptiini- ja lumeryhmien välillä [53].
Satunnaistetussa kontrolloidussa ristikkäistutkimuksessa PTDM-potilailla sitagliptiinihoito lisäsi ensimmäisen ja toisen vaiheen insuliinin eritystä ja insuliiniherkkyyttä kontrolliin verrattuna. Lisäksi plasman paastoglukoosi ja aterian jälkeinen glukoosi vähenivät sitagliptiinihoidon jälkeen. Sitagliptiinihoito ei aiheuttanut merkittäviä eroja ruumiinpainossa, verenpaineessa, C-reaktiivisessa proteiinissa, maksan toiminnassa eikä siklosporiinin, takrolimuusin, everolimuusin ja mykofenolaatin pienimmissä pitoisuuksissa verrattuna kontrolliin [54]. Toisessa tutkimuksessa sitagliptiinihoito kuitenkin johti metformiiniin lisättynä keskimäärin 0,4 kg:n painonpudotukseen, kun taas glargininsuliinihoito johti keskimäärin 0,8 kg:n painonnousuun KT:ssa. vastaanottajat, joilla on PTDM. Tämä sitagliptiinin vaikutus painonpudotukseen oli tilastollisesti merkitsevä. Lisäksi HbA1c:n ja plasman paastoglukoosin väheneminen ja hypoglykemian esiintyminen olivat vertailukelpoisia sitagliptiinin ja glargininsuliinin välillä, kun ne lisättiin metformiiniin. Tästä syystä tämä tutkimus viittaa siihen, että ottaen huomioon, että metformiinihoidolla yksinään ei voida saavuttaa alle 7 prosentin HbA1c-arvoa KT-vastaanottajilla, joilla on PTDM ja joilla on vakaa allograftitoiminto yli 6 kuukauden ajan KT:n jälkeen, sitagliptiini voi olla ensisijainen toisen linjan hoito painonnousun estämiseksi. PTDM-hoidon aikana [55]. Näitä havaintoja tukee tutkimus pienellä PTDM-potilaiden ryhmällä, joka on osoittanut, että sitagliptiini on tehokas sekä yksinään että yhdessä muiden diabeteslääkkeiden kanssa. Lisäksi sitagliptiini oli myös hyvin siedetty eikä se muuttanut munuaisten toimintaa eikä immunosuppressiivisuutta 12 kuukauteen sitagliptiinin käytön aloittamisen jälkeen [56].
Reaalimaailmassa suoritettu retrospektiivinen tutkimus raportoi, että linagliptiini on tehokas verensokerin hallintaan DM-potilailla KT:n jälkeen. Vain vähäisiä sivuvaikutuksia, eikä merkittäviä muutoksia takrolimuusitasossa, munuaisten toiminnassa tai ruumiinpainossa havaittiin 24 viikon linagliptiinihoidon jälkeen [57]. Välittömässä KT:n jälkeisessä jaksossa linagliptiinin ja perusbolusinsuliinin yhdistelmä sai aikaan paremman glykeemisen hallinnan pienemmällä insuliinintarpeella ja vähemmän vakavalla hypoglykemialla kuin pelkkä perusbolusinsuliinihoito [58]. Siksi linagliptiini voi auttaa vähentämään glukoosin vaihtelua hypoglykemian riskitekijänä sairaalahoidossa olevilla KT-potilailla, joita hoidetaan perusbolusinsuliinilla. Retrospektiivisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin DDP-4-estäjien (sitagliptiini, vildagliptiini ja linagliptiini) tehoa KT-potilailla, joilla oli T2DM, linagliptiiniryhmä alensi merkittävästi HbA1c-arvoa vildagliptiini- ja sitagliptiiniryhmiin verrattuna [59].
Lopuksi, mitä tulee DDP{0}}-estäjien metaboliaan, saksagliptiini ja gemigliptiini metaboloituvat CYP3A4:n välityksellä, ja siksi niitä voidaan käyttää immunosuppressiivisten aineiden kanssa. Kaikki gliptiinit erittyvät pääasiassamunuainenmuuttumattomana lähtöaineena, pois lukien linagliptiini ja gemigliptiini, jotka erittyvät pääasiassa sapen kautta eivätkä siksi tarvitse munuaisten annosta säädettäessä [60,61].
5.6. Natrium-glukoosin rinnakkaiskuljettajan tyyppi 2 (SGLT2) estäjät tai gliflotsiinit
Kanagliflotsiini, dapagliflotsiini ja empagliflotsiini ovat SGLT2-estäjiä. Gliflotsiinit lisäävät glukoosin erittymistä virtsaan vähentämällä glukoosin reabsorptiota proksimaalisissa tubuluksissa. SGLT2-estäjät ovat insuliinista riippumaton mekanismi, joka tuottaa terapeuttisen vaikutuksen lisäämällä glukoosin erittymistä virtsaan aiheuttamatta hypoglykemiaa. SGLT2-estäjillä on joitain etuja painon ja verenpaineen alentamisessa. SGLT2-estäjiin liittyy kuitenkin haittavaikutuksia, kuten virtsatietulehdus, alaraajojen amputaatio, luunmurtumat, euglykeeminen diabeettinen ketoasidoosi, diureettien, varjoaineiden, steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID) aiheuttama akuutti munuaisvaurio [62]. ]. Siksi niitä tulee välttää henkilöillä, joilla on ollut toistuvia virtsatietulehduksia, ja niille, jotka ovat aiemmin osoittaneet taipumusta tilavuuden vähenemiseen. SGLT2-estäjät eliminoituvat ensisijaisesti maksassa metaboloitumalla glukuronidaatiolla inaktiivisiksi metaboliiteiksi ja vähemmässä määrin eliminoitumalla munuaisten kautta kantalääkkeenä. CYP-entsyymeillä on suhteellisen rajallinen rooli gliflotsiinin metaboliassa.
Gliflotsiinit ovat effluksipumpun P-glykoproteiinin (P-GP) substraatti [41]. Terveillä vapaaehtoisilla syklosporiini estää P-GP:tä ja nostaa siten kanagliflotsiinipitoisuutta. SGLT2-estäjien korkean turvallisuusmarginaalin vuoksi tämä ei kuitenkaan todennäköisesti aiheuta hypoglykemiaa [63]. Pilottitutkimus, jossa tutkittiin kanagliflotsiinin tehoa ja turvallisuutta T2DM- tai PTDM-potilailla, osoitti, että 6 kuukauden kanagliflotsiinihoito alensi HbA1c:tä, painoa ja systolista verenpainetta lähtötasoon verrattuna.Munuainentoiminta ja takrolimuusitaso eivät vaikuttaneet merkittävästi, hypoglykemiaa ei havaittu missään tapauksessa, eivätkä virtsateiden ja sukupuolielinten infektiot lisääntyneet [64]. Kanagliflotsiinin tapaan satunnaistettu kontrolloitu tutkimus raportoi, että empagliflotsiini paransi turvallisesti glukoosin hallintaa PTDM-potilailla verrattuna lumelääkkeeseen. Tutkimus osoitti HbA1c:n ja ruumiinpainon merkittävän laskun 24- viikon empagliflotsiinihoitoryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna, eikä haittatapahtumissa, munuaisten toiminnassa tai takrolimuusin, syklosporiinin ja everolimuusin tasoissa ollut merkittäviä eroja ryhmien välillä. Kuitenkaan ei myöskään ollut merkittävää eroa insuliinin erittymisessä ja herkkyydessä näiden kahden ryhmän välillä [65].
cistanche tubolosa -uute: munuaissairauksien hoitoon
6. PTDM:n ehkäisy
6.1. Elämäntyylimuutos
Elintapamuutoslehtisten saamisesta huolimatta glukoosiaineenvaihdunta heikkenee KT:n saajilla. Intensiivinen elämäntapojen muuttaminen, mukaan lukien ravitsemusterapeutin lähetteet, harjoitusohjelmat ja laihdutusohjeet, voivat kääntää glukoosi-intoleranssin päinvastaiseen verrattuna passiiviseen lähestymistapaan [66]. Prospektiivinen kohorttitutkimus osoitti, että Välimeren tyylinen ruokavalio voi auttaa vähentämään NODAT-riskiä ja kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta KT-saajien keskuudessa. Välimerellinen ruokavalio sisältää runsaasti täysjyväviljaa, palkokasveja, hedelmiä, vihanneksia, oliiviöljyä ja kalaa, ja maitotuotteiden ja lihan saanti on rajoitettua. Välimerellisessä ruokavaliossa olevien runsaasti antioksidantteja, kuitua, magnesiumia ja tyydyttymättömiä rasvahappoja sisältävien rasvahappojen katsotaan parantavan insuliiniherkkyyttä ja haiman beetasolujen toimintaa sekä vähentävän tulehdusta ja endoteelin toimintahäiriöitä [67]. Siksi terveellinen ruokavalio on tärkeä toissijaisena ehkäisynä KT-potilaille. Nykyinen ravitsemussuositus KT:n saajille on 45–60 prosenttia kokonaisenergian saannista hiilihydraateille, 10–30 prosenttia proteiineille ja 20–30 prosenttia rasvoille, joista alle 10 prosenttia tyydyttyneitä rasvoja. Kolme keskeistä hivenravinnetta, fosfori (1250 mg/vrk), magnesium (360 mg/vrk naisilla ja 410 mg/vrk miehillä) ja D-vitamiini (600 IU/vrk), auttavat parantamaan insuliiniherkkyyttä ja niillä on renoprotektiivisia vaikutuksia [68] .
6.2. Perusinsuliinin injektio oraaliseen hoitoon
TIP-tutkimus (treat-to-target -tutkimus perusinsuliinista oraaliseen hoitoon transplantaation jälkeisessä hyperglykemiassa) paljasti, että KT:n saajat, joita hoidettiin perusinsuliinilla (isofaaniinsuliini iltaverensokeriin > 140 mg/dl) kolmen ensimmäisen viikon aikana KT:n jälkeen. HbA1C-taso oli huomattavasti alhaisempi verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin normaalihoidon kontrollilla (hyperglykeemiset aineet verensokerille > 180–250 mg/dl) 3 kuukauden kohdalla ja 3 kuukauden kuluttua 1-vuotisen seurannan aikana. Lisäksi perusinsuliinihoitoryhmä paransi haiman beetasolujen toimintaa ja vähensi DM:n kehittymisen riskiä 1-vuoden transplantaation jälkeen 73 prosentilla [69].
6.3. Farmakologinen interventio KT:n saajilla
Yksi satunnaistettu kontrolloitu pilottikoe osoitti, että metformiini ei osoittanut tehoa PTDM:n ehkäisyyn KT-saajilla. Tästä huolimatta tämä tutkimus paljasti, että metformiinin käyttö KT-saajilla, joiden eGFR on yli 30 ml/min/1,73 m2, on turvallista ja sen siedettävyys on hyvä ilman vakavia haittavaikutuksia [43].
Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus osoitti, että sekä vildagliptiini- että pioglitatsonihoito alensivat merkittävästi plasman glukoositasoa 2 tunnin ajan 3 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta ja alensi HbA1C:tä verrattuna lumelääkeryhmään KT-saajien, joilla oli heikentynyt glukoosinsietokyky. Siksi elämäntapojen muuttamisen lisäksi farmakologinen interventio vildagliptiinilla tai pioglitatsonilla voi osoittautua hyödylliseksi KT-saajille, joilla on äskettäin diagnosoitu PTDM [70].
7. Uudet terapeuttiset lähestymistavat
Kuten aiemmin keskusteltiin, NODAT:n ja PTDM:n patofysiologia eroaa T2DM:n patofysiologiasta siinä, että transplantaation jälkeisen hyperglykemian katsotaan olevan seurausta haiman beetasolujen heikentyneestä insuliinin erityksestä alentuneen insuliiniherkkyyden sijasta. Siksi uudet terapeuttiset lähestymistavat, jotka keskittyvät beetasolujen säilyttämiseen, voivat osoittautua hyödyllisiksi NODAT- ja PTDM-kehitysriskin vähentämisessä. Jo pitkään on tiedetty, että jotkin diabeteslääkkeet, erityisesti tiatsolidiinidionien luokkaan kuuluvat, suojaavat beetasoluja vähentämällä beetasolujen erilaistumista ja apoptoosia PPAR-gamma-aktivaation kautta [71,72]. Viime aikoina ydintekijän erytroidi 2-liittyvän tekijä 2:n (Nrf2) aktivaattoreiden käyttö beetasolujen säilyttämiseen on kuitenkin osoittanut lupaavia tuloksia. Nrf2-reitillä on merkittävä rooli beetasolujen suojaamisessa erilaisilta stressitekijöiltä, mukaan lukien endogeenisiltä ja eksogeenisiltä hapettimilta. Tutkimuksessa, jossa tutkittiin dh404:n aiheuttaman Nrf2-aktivaation vaikutusta ihmisen haiman saarekkeisiin, havaittiin yleisten antioksidanttientsyymien, mukaan lukien NAD(P)H:n: kinonioksidoreduktaasin, hemioksygenaasi 1:n (HO-1), glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6Pd) lisääntymistä. sulfiredoksiini-1 ja tioredoksiinireduktaasi1 (TXNRD1) [73]. Ottaen huomioon, että hyperglykemia on liitetty läheisesti redox-epätasapainoon beeta-soluissa, Nrf2-aktivaattorit voivat tarjota beetasolusuojan väistämättömän hyperglykemian aikana, joka ilmenee välittömästi siirron jälkeisenä aikana. In vitro useiden Nrf2-reitin aktivaattoreiden, mukaan lukien dimetyylifumaraatti (DMF), oltipratsi, dh404, kurkumiini ja sulforafaani, on osoitettu säilyttävän beetasolujen toiminnan ja massan erilaisissa stressitekijöissä ihmisen ja/tai jyrsijän beetasoluissa [74– 77]. Kliinisessä tutkimuksessa 9 kuukauden kurkumiinihoito vähensi onnistuneesti T2DM:ään etenneiden prediabeettisten potilaiden määrää [77]. In vitro -tutkimukset, joissa käytettiin ihmisen haiman beetasoluja, osoittivat, että kurkumiini suojasi beetasoluja säätelemällä tavallisia antioksidantteja ja lisäämällä insuliinin eritystä [78,79]. Lisäksi, vaikka sitä on tutkittu vain in vitro, syklosporiinin ohella kurkumiini esti synergistisesti hyljintäreaktion saaneiden KT-saajien perifeerisen veren lymfosyyttejä [80]. Näitä havaintoja tukeva toinen in vitro -tutkimus osoitti, että kurkumiini ja resveratroli, toinen Nrf2-aktivaattori, tukahduttavat T-solujen ja B-solujen toimintaa estämällä proliferaatiota, vasta-ainetuotantoa ja lymfokiinien eritystä [81]. Kurkumiinin on kuitenkin osoitettu estävän merkittävästi CYP3A4:n aktiivisuutta, mikä voi muuttaa immunosuppressiivisten lääkkeiden metaboliaa [82]. Itse asiassa on raportoitu tapaus supraterapeuttisesta takrolimuusitasosta maksansiirron vastaanottajalla, joka söi suuren annoksen kurkumiinia nauttiessaan kurkumaa ruoan kanssa [83]. Tässä tapauksessa potilas ilmoitti kuitenkin ottaneensa 15 lusikallista kurkumaa/päivä, mikä on huomattavasti enemmän kuin suositeltu 1 tl/vrk (2,5–5 g/vrk). Siksi lisätutkimuksia on suoritettava sen selvittämiseksi, voitaisiinko pienempiannoksisia kurkumiinia käyttää yhdessä immunosuppressiivisten lääkkeiden kanssa vai voitaisiinko kurkumiinilla pienentää elinsiirtopotilaille määrätyn takrolimuusin annosta. Kaiken kaikkiaan Nrf2-aktivaattoreiden käyttö beetasolujen säilyttämiseen NODAT:n ja PTDM:n kehittymisriskin vähentämiseksi sisältää valtavan ennaltaehkäisevän ja terapeuttisen potentiaalin.
cistanche deserticolan edut: munuaissairauksien hoito
8. Johtopäätökset
KT on tehokas hoito loppuvaiheen munuaissairaudelle. KT:n jälkeen glukoosin aineenvaihduntaan vaikuttavat useat tekijät. Transplantaatiota edeltävä ja siirron jälkeinen DM on liitetty lisääntyneeseen siirteen epäonnistumiseen ja kuolleisuuteen. Kaikille KT-ehdokkaille tulee kertoa, että äskettäin diagnosoitujen DM-tasojen määrä on korkea ensimmäisen vuoden aikana ja potilaiden, joilla on aiemmin ollut DM, glykeeminen hallinta heikkenee KT: n jälkeen. DM-seulonta ennen KT:ta saattaa vaatia 75 g OGTT:tä. HbA1c-tavoitteen tulisi olla alle 8 prosenttia hakijoilla, joilla on aiemmin ollut DM, ja noin 7–7,5 prosenttia KT:n jälkeen. Elämäntapamuutoksia tulisi suositella, mukaan lukien ravitsemusterapeutin lähete, harjoitusohjelmat ja painonpudotus DM:n hallitsemiseksi. Lisäksi HCV-infektion hoitoa ja immunosuppressiivisten hoito-ohjelmien valintaa tulee harkita siirron jälkeisen DM:n riskin minimoimiseksi. Vaikka tällä hetkellä on saatavilla monia verensokeria alentavia lääkkeitä, tällä hetkellä on vain vähän raportoitua kliinistä tietoa, joka ohjaa lääkäriä koskien diabeteslääkkeiden etuja ja riskejä KT-saajien kohdalla. Laajamittaiset satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset näillä lääkkeillä DM-hoidossa KT:n jälkeen osoittautuvat ratkaisevaksi määritettäessä optimaaliset hoitoohjeet näille potilaille.
Tekijän panokset:TK ja HI suunnittelivat ja suunnittelivat tutkimuksen; TK laati käsikirjoituksen; TK, NE, ET, AJF, UR, DCD ja HI toimittivat ja korjasivat käsikirjoituksen. Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.
Rahoitus: Tämä tutkimus ei saanut ulkopuolista rahoitusta.
Institutionaalisen arviointilautakunnan lausunto: Ei sovelleta.
Ilmoitettu suostumus:Ei sovellettavissa.
Tietojen saatavuusilmoitus:Tietojen jakaminen ei ole käytettävissä.
Eturistiriitoja:Kirjoittajat eivät ilmoittaneet eturistiriitaa.
1 Division of Transplantation, Department of Surgery, University of California, Irvine, Orange, CA 92868, USA;theerawutklang@gmail.com (TK); neguchi@hs.uci.edu (KO);
2 Lääketieteen laitos, Lääketieteellinen tiedekunta, Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok 10400, Thaimaa
3 Division of Nephrology, Hypertension and Kidney Transplantation, Department of Medicine, University of California, Irvine, Orange, CA 92868, USA; etantisa@hs.uci.edu (ET); (AJF);ureddy@hs.uci.edu (UR)
Viitteet
1. Sutanthiran, M.; Strom, tuberkuloosi Munuaisensiirto. N. Engl. J. Med. 1994, 331, 365-376.
2. Schnuelle, P.; Lorenz, D.; Trade, M.; Van Der Woude, FJ Munuaisen ruumiinsiirron vaikutus eloonjäämiseen loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnassa: Todisteet alentuneesta kuolleisuusriskistä hemodialyysiin verrattuna pitkän aikavälin seurannan aikana. J. Am. Soc. Nephrol. 1998, 9, 2135–2141.
3. Yang, F.; Liao, M.; Wang, P.; Yang, Z.; Liu, Y. Munuaiskorvaushoitomenetelmien kustannustehokkuus: Systemaattinen katsaus täydellisiin taloudellisiin arviointeihin. Appl. Health Econ. Terveyspolitiikka 2020, 19, 163–180.
4. Voora, S.; Adey, DB Munuaissiirteen saajien hallinta yleisen nefrologien toimesta: perusopetussuunnitelma 2019. Am. J. Kidney Dis. 2019, 73, 866–879.
5. Kasiske, BL; Snyder, JJ; Gilbertson, D.; Matas, AJ Diabetes mellitus munuaisensiirron jälkeen Yhdysvalloissa. Olen. J. Transpl. 2003, 3, 178–185.
6. Taber, DJ; Meadows, HB; Pilch, NA; Chavin, KD; Baliga, PK; Egede, LE Aiempi diabetes lisää merkittävästi siirteen vajaatoiminnan riskiä ja kuolleisuutta munuaisensiirron jälkeen. Clin. Transpl. 2013, 27, 274–282.
7. Montori, VM; Basu, A.; Erwin, PJ; Velosa, JA; Gabriel, SE; Kudva, YC Posttransplantation diabetes: Systemaattinen katsaus kirjallisuuteen. Diabetes Care 2002, 25, 583–592. [CrossRef]
8. Bergrem, HA; Valderhaug, TG; Hartmann, A.; Hjelmesaeth, J.; Leivestad, T.; Bergrem, H.; Jenssen, T. Diagnosoimaton diabetes munuaisensiirtoehdokkailla: tapauksenhakustrategia. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 5, 616–622.
9. Ng, JM; Cooke, M.; Bhandari, S.; Atkin, SL; Kilpatrick, ES Rauta- ja erytropoietiinihoidon vaikutus diabetesta ja kroonista munuaissairautta sairastavien potilaiden A1C:hen. Diabetes Care 2010, 33, 2310–2313.
10. Chakkera, HA; Weil, EJ; Castro, J.; Heilman, RL; Reddy, KS; Mazur, MJ; Hamawi, K.; Mulligan, DC; Moss, AA; Mekeel, KL; et ai. Hyperglykemia välittömästi munuaisensiirron jälkeen. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 4, 853–859.
11. Tulot, VK; Jardine, AG; Kingsmore, DB; Jaques, BC; Hamilton, DH; Jindal, RM Diabetes mellituksen vaikutus potilaan ja siirteen eloonjäämiseen munuaisensiirron saajilla. Clin. Transpl. 2001, 15, 89–94.
12. Cosio, FG; Kudva, Y.; van der Velde, M.; Larson, TS; Textor, SC; Griffin, MD; Stegall, MD Uusi hyperglykemia ja diabetes liittyvät lisääntyneeseen kardiovaskulaariseen riskiin munuaisensiirron jälkeen. Kidney Int. 2005, 67, 2415–2421.
13. Ducloux, D.; Kazory, A.; Chalopin, JM Transplantation diabetes mellitus ja ateroskleroottiset tapahtumat munuaisensiirron vastaanottajilla: Prospektiivinen tutkimus. Transplantation 2005, 79, 438–443.
14. Lentine, KL; Brennan, DC; Schnitzler, MA Sydäninfarktin ilmaantuvuus ja ennustajat munuaisensiirron jälkeen. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 496–506.
15. Kuo, HT; Sampaio, MS; Vincenti, F.; Bunnapradist, S. Elinsiirtoa edeltävän diabeteksen, elinsiirron jälkeisen uuden diabeteksen ja akuutin hyljintäreaktion yhdistykset elinsiirron tuloksiin: Organ Procurement and Transplant Network/United Network for Organ Sharing (OPTN/UNOS) -tietokannan analyysi. Olen. J. Kidney Dis. 2010, 56, 1127–1139.
16. Crutchlow, MF; Bloom, RD Elinsiirtoon liittyvä hyperglykemia: Uusi näkökulma vanhaan ongelmaan. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 2, 343–355.
17. Aouad, LJ; Clayton, P.; Wyburn, KR; Gracey, DM; Chadban, SJ Glykeemisen kontrollin ja vaihtelun kehittyminen munuaissiirron jälkeen. Elinsiirto 2018, 102, 1563–1568.
18. Werzowa, J.; Pacini, G.; Hecking, M.; Fidler, C.; Haidinger, M.; Brath, H.; Thomas, A.; Saemann, MD; Tura, A. Glykeemisen kontrollin ja vaihtelun vertailu potilailla, joilla on tyypin 2 ja transplantaation jälkeinen diabetes mellitus. J. Diabetes Complicat. 2015, 29, 1211–1216.
19. Hecking, M.; Kainz, A.; Werzowa, J.; Haidinger, M.; Doller, D.; Tura, A.; Karaboyas, A.; Horl, WH; Woltz, M.; Sharif, A.; et ai. Glukoosiaineenvaihdunta munuaisensiirron jälkeen. Diabetes Care 2013, 36, 2763–2771.
20. Halden, TA; Egeland, EJ; Asberg, A.; Hartmann, A.; Midtvedt, K.; Khiabani, HZ; Holst, JJ; Knop, FK; Hornum, M.; Feldt-Rasmussen, B.; et ai. GLP-1 palauttaa muuttuneen insuliinin ja glukagonin erityksen transplantaation jälkeisessä diabeteksessa. Diabetes Care 2016, 39, 617–624.
