In vivo -geeniterapian nykyiset kliiniset sovellukset AAV:illa, osa 1

Perinnölliset sairaudet johtuvat geenimutaatioista, ja yli 7,000 harvinaisia ​​sairauksia sairastaa yli 30 miljoonaa amerikkalaista.

Geneettiset sairaudet ovat geenimutaatioiden aiheuttamia sairauksia, kuten synnynnäinen kuurous, aivojen rappeuma ja niin edelleen. Näiden sairauksien esiintyminen määräytyy geneettisten tekijöiden perusteella, ja muisti on tärkeä kognitiivinen kyky, jota meidän on käytettävä jokapäiväisessä elämässämme.

Geneettiset sairaudet eivät kuitenkaan välttämättä vahingoita muistia. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että vaikka joidenkin geneettisten sairauksien ja muistin välillä on tietty yhteys, monet geneettiset tekijät eivät vaikuta joidenkin ihmisten muistiin.

Esimerkiksi tutkimukset ovat osoittaneet, että joillakin ihmisillä voi olla Alzheimerin taudin geeni, mutta he voivat silti pystyä ylläpitämään normaalia muistia ja kognitiivisia kykyjä myöhempinä vuosinaan. Vaikka näillä ihmisillä on riski sairastua Alzheimerin tautiin, tauti ei välttämättä vaikuta heihin.

Lisäksi monet geneettiset tekijät voivat vaikuttaa positiivisesti ihmisen muistiin. Esimerkiksi jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että jotkut ihmiset, joilla on likinäköisyysgeenejä, voivat muistaa staattisten esineiden sijainnin paremmin. Näillä ihmisillä on erityisiä kognitiivisia kykyjä, jotka voivat liittyä heidän likinäköisyysgeeneihinsä.

Lisäksi joillakin ihmisillä voi olla joitain geenimutaatioita, jotka helpottavat ihmisten muistamista ja näkemistä. Nämä geneettiset tekijät antavat näille ihmisille enemmän erinomaisia ​​kognitiivisia kykyjä.

Tästä syystä, vaikka perinnöllisten sairauksien ja muistin välillä on tietty yhteys, meidän pitäisi nähdä tämä suhde myönteisesti. Muisti on tärkeä kognitiivinen kyky, ja sitä voidaan parantaa asianmukaisella harjoittelulla. Ehkä voimme pitää perinnöllisiä sairauksia haasteena parantaa muistiamme, voittaa vaikeuksia ja parantaa kognitiivisia kykyjämme. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistiamme, ja Cistanche voi parantaa muistiamme merkittävästi, koska Cistanche on perinteinen kiinalainen lääketiede, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanchen teho perustuu sen sisältämiin erilaisiin vaikuttaviin ainesosiin, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin tavoin.

Napsauta Tiedä lyhytaikaista muistia, kuinka voit parantaa

Yli 30 vuoden ajan sadat tutkijat ovat väittäneet, että geneettiset modifikaatiot tarjoaisivat tehokkaita hoitoja monille perinnöllisille ihmisen sairauksille, jotka tarjoavat kestäviä ja mahdollisesti parantavia kliinisiä etuja yhdellä hoidolla.

Tämä katsaus rajoittuu geeniterapiaan, jossa käytetään adeno-assosioitunutta virusta (AAV), koska tämän vektorin toimittama geeni ei integroidu potilaan genomiin ja sillä on alhainen immunogeenisyys.

Nyt on viisi kaupallistamiseen hyväksyttyä ja tällä hetkellä saatavilla olevaa hoitoa, eli Luxturna, Zolgensma, kaksikimeerinen antigeenireseptori T-solu (CAR-T) -hoidot (Yescartaan ja Kymriah) ja Strimvelis (gammaretrovirus, joka on hyväksytty adenosiinideaminaasin aiheuttamaan vakavaan yhdistettyyn immuunivajaukseen [ADA-SCID) ] Euroopassa). Kymmenet muut hoidot ovat allekliinisiä tutkimuksia.

Katsausartikkeli tarjoaa laajan yleiskatsauksen in vivo -geeninsiirron terapian alasta. Tarkastelemme hermo-lihassairauksien geeniterapiaa (spinaalinen lihasatrofia [SMA]; Duchennen lihasdystrofia [DMD]; X-kytketty myotubulaarinen myopatia [XLMTM]; ja keskushermoston sairauksia, mukaan lukien Alzheimerin tauti, Parkinsonin tauti, Canavanin tauti, aromaattinen L -aminohappodekarboksylaasi[AADC]-puutos ja jättimäinen aksonaalinen neuropatia), silmäsairaudet (Leberin synnynnäinen amauroosi, ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma [AMD], suonikalvontulehdus, akromatopsia, retinitispigmentosa ja X-kytketty retinoschisis), verenvuotohäiriöhemofilia, varastointihäiriö häiriöt.

Perinnölliset sairaudet johtuvat geenimutaatioista. Yli 7,000 harvinaista sairautta sairastaa 30 miljoonaa amerikkalaista eli noin 10 % väestöstä. Kansallisen harvinaisten sairauksien järjestön mukaan maailmassa on useita satoja miljoonia potilaita. Kaksi kolmasosaa potilaista on lapsia. Tällä hetkellä ei ole olemassa tehokkaita hoitoja yli 95 prosentille näistä potilaista.

Muutamat geneettisiin sairauksiin hyväksytyt lääkepohjaiset hoidot parhaimmillaan hallitsevat tai muokkaavat oireita. Ne eivät kuitenkaan käsittele taudin taustalla olevaa geneettistä syytä.

Näitä lääkkeitä on siis annettava eliniän ajan. Sadat tutkijat ovat omistaneet elämänsä pyrkimykselle, joka alun perin näytti mahdottomalta unelmalta: perinnöllisten sairauksien geeniterapioiden kehittämiseen eli kertaluonteiseen parantavaan korjaavaan muutokseen yksilön sairastuneeseen geeniin. minimoi tai jopa eliminoi oireet potilaan koko elämän ajaksi.

Tämä unelma on nyt totta: geeniterapia parantaa huomattavasti tällä hetkellä parantumattomien perinnöllisten sairauksien näkymiä! Tämä katsaus rajoittuu geeniterapiaan, jossa käytetään adeno-assosioitunutta virusta (AAV), koska tämän vektorin toimittama geeni ei integroidu potilaan genomiin.

Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi Glyberan lokakuussa 2012 ensimmäisenä AAV-välitteisenä geeniterapiana, joka saavutti tämän virstanpylvään. Glybera korjasi perinnöllisen lipoproteiinilipaasin puutteen (LPLD), joka ilmenee haimatulehduksena, toistuvana vatsakipuna ja eruptiivisena rasvan täytenä täplinä, jotka johtuvat erittäin korkeista triglyseridipitoisuuksista.

Sairauden harvinaisuus (1 miljoonaa kohden), potilaalle aiheutuvat kustannukset ja yrityksen terapeuttisen valmiuden ylläpitämisestä aiheutuvat kustannukset vaikeuttavat kuitenkin geenien kaupallista toimittamista. Tämä geeniterapiamuoto ei ollut enää saatavilla vuoden 2018 jälkeen, jolloin vain 31 ihmistä maailmassa oli hoidettu.

Nyt on viisi kaupallistamiseen hyväksyttyä hoitoa, jotka ovat tällä hetkellä saatavilla, eli Luxturna, Zolgensma, kaksi kimeeristä antigeenireseptori-T-soluhoitoa (CAR-T) (Yescarta ja Kymriah) ja Strimvelis (gammaretrovirus, joka on hyväksytty adenosiinideaminaasin aiheuttamaan vakavaan yhdistettyyn immuunivajaukseen [ADA-SCID] Euroopassa). Kymmenet muut hoidot ovat kliinisissä kokeissa.

Katsausartikkeli tarjoaa laajan yleiskatsauksen in vivo -geeninsiirron terapia-alasta, joka perustuu geeniterapiavektorin suoraan antamiseen kehoon geenikorjattujen solujen siirron sijaan.

Tässä tarkastellaan hermo-lihassairauksien in vivo -geeniterapiaa (spinalmuskulaarinen atrofia [SMA]; Duchennen lihasdystrofia [DMD]; X-kytketty myotubulaarinen myopatia [XLMTM]; ja keskushermoston sairaudet [CNS], mukaan lukien Alzheimerin tauti [AD] , Parkinsonin tauti [PD], Canavanin tauti [CD], aromaattisen L-aminohappodekarboksylaasin [AADC] puutos ja jättimäinen aksonaalinen neuropatia [GAN]), silmäsairaudet (Leberin synnynnäinen amauroosi [LCA], ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma [AMD] ], koroideremia, akromatopsia [ACHM], retinitis pigmentosa ja X-liittynyt retinoskoosi [XLRS]), verenvuotohäiriö hemofilia ja lysosomaaliset varastointihäiriöt (LSD).

Kaikilla näillä aloilla edistyminen on mahtavaa, kliiniset tutkimukset ovat käynnissä, ja joissakin tapauksissa hoidot ovat sääntelyvirastojen hyväksymiä ja kaupallistettuja.

Kliininen geeniterapia neuromuskulaarisissa häiriöissä

Kliininen geeniterapia sen eri muodoissa kehittyy nopeasti ja tarjoaa toivon välähdyksen, jota laajempi harvinaisten sairauksien yhteisö on odottanut pitkään. Lupaavin virusvektori geeninsiirtoon neuromuskulaarisissa sairauksissa on AAV, jolla on erinomainen turvallisuusprofiili ja tehokkuus translaatiossa.

Tässä tarkastellaan kolmea lupaavaa kliinistä AAV-geeniterapiamenetelmää, jotka ovat lupaavia potilaille, joilla on vakavia ja heikentäviä hermo-lihassairauksia.

SMA

SMA on tuhoisa neurodegeneratiivinen sairaus, joka johtuu motoristen hermosolujen asteittaisesta häviämisestä.1

Tämä autosomaalinen resessiivinen häiriö johtuu eloonjäämismoottorin neuronin SMN1-geenin mutaatiosta, jonka ilmaantuvuus on noin 1:10,000 elävänä syntyneitä, joista 60 %:lla on SMA-tyyppi 1.2,3. Ihmisen SMN-geeni on käänteinen päällekkäisyys kromosomissa 5q13. .2.

SMN1 on telomeerinen ja erittäin homologinen SMN2, joka sijaitsee sentromeeriasemassa.1,4 SMN2-geenin eksoni 7-pistemutaatio johtaa eksonin silmukoitumiseen ja poissulkemiseen lopullisesta transkriptista, mikä johtaa epästabiiliin hajoavaan proteiiniin.5

Täyspitkä toiminnallinen SMN-proteiini on ensisijaisesti SMN1:n vastuulla, ja SMN2:n osuus on pieni.6 SMN1:n puuttuessa SMN2-kopioluku on kliinisen fenotyypin päätekijä.7

Vauvoille, joilla on kaksi kopiota SMN2:sta, kehittyy todennäköisesti vakava tyyppi 1 (SMA1), jolle on tunnusomaista nopeasti etenevä heikkous, kyvyttömyys istua itsenäisesti, hengitysvajaus, joka etenee kuolemaan, tai pysyvä ventilaatio ennen 2 vuoden ikää.8 Valmisteltaessa ihmiskokeita osoittavat, että AAV9 saavutti aivorungon ja selkäytimen hermosolut.

It was confirmed in SMA murine models that systemically delivered self-complementary AAV9 (scAAV9) crossed the blood-brain barrier and achieved high levels of neuronal transduction.9,10 Preclinical studies, delivering scAAV9-SMN to SMA pups, demonstrated positive effects on survival, growth, and neuromuscular transmission.11,12 Two key observations from these studies worth noting were both time of intervention and dose-response effects on survival. Early treatment at postnatal day 2 extended the lifespan from 15 days to >250 päivää.11

Tutkittava uusi lääke (IND) tarjosi avoimen, annosta nousevan kliinisen geeniterapiatutkimuksen, joka alkoi 13. toukokuuta 2014. Annosvaihtelututkimus scAAV9.kanan b-aktiinista (CB).SMN (START-tutkimus) matalalla ( n=3; 6,7 1013 mg/kg) ja suuri (n=6; 3,3 1014 mg/kg) annos hyväksyttiin.13 Ilmoittautumiseen kuului oireellisia SMA1-vauvoja, joilla oli 2 SMN2-kopiota ja oireet alkavat ennen 6 kuukauden ikää. pysyvän ilmanvaihdon puuttuessa. Kokeen alkaessa prednisolonia ei sisällytetty protokollaan.

Päivänä 9 sen jälkeen, kun SMN-geeni oli toimitettu ensimmäiselle potilaalle, seerumin kemiat osoittivat alaniiniaminotransferaasin (ALT) kohonneen 16 > normaaliksi. Näiden löydösten perusteella FDA:lle toimitettiin protokollan muutokset, jotka sisälsivät prednisonin, 1 mg/kg päivässä, joka aloitettiin 24 tuntia ennen geenin toimittamista, ja turvallisuustoimenpiteenä viruskuormituksen alentaminen suurella annoksella 3,3 1014 vg:sta /kg - 2,0 1014vg/kg.

Tätä pidetään nyt "terapeuttisena annoksena" ja se on otettu käyttöön muissa geeniterapian kliinisissä tutkimuksissa. SMA-geeniterapiatutkimuksen tulokset ylittivät ehkä odotukset 15 SMA-tutkimukseen osallistuneen henkilön osalta (pieni annos n=3; suuri annos n=12) .

Tutkimuksen lopussa (joulukuu 2017) kaikki vauvat olivat elossa, ja kaikilla 12 terapeuttisella annoksella hoidetulla potilaalla ei ollut pysyvää ventilaatiota.14 Hoidon hyöty oli nopea: Philadelphian lastensairaalan neuromuskulaaristen häiriöiden testi (CHOPINTEND) nousi 9,8 pistettä 1 kuukauden kohdalla. ja 15,4 pistettä 3 kuukauden kohdalla.

Terapeuttisella annoksella 11 istui ilman apua, 9 kääntyi ympäri, 11 ruokkii suun kautta ja osasi puhua ja 2 heräsi itsenäisesti.13 Kuvassa 1 esitetään keskimääräiset CHOP-INTEND-pisteet 24 kuukauden ajalta terapeuttisella annoksella hoidetuilla SMA-potilailla verrattuna luonnolliseen annokseen. Nämä motoriset virstanpylväät ovat ennennäkemättömiä SMA1-vauvoilla, ja ne olivat selkeä osoitus motoristen neuronien voimakkaasta laajalle levinneestä transduktiosta.

Keskeinen kliininen havainto, joka erottui terapeuttisilla annoksilla hoidetuista potilaista, oli hengitys- ja suun motoristen taitojen säilyminen ja palautuminen. Teho korreloi varhaisen hoidon ja korkean CHOP-AIKOON.15

Yksittäinen 7,9 kuukauden iässä hoidettu potilas ei reagoinut hoitoon. Seerumin aminotransferaasiarvojen nousua havaittiin 4 potilaalla, ja kortikosteroidit heikensivät niitä.

Huhtikuussa 2018 Novartis teki sopimuksen AveXisin hankkimisesta ja jatkoi tutkimukseen otetun 15 henkilön seuraamista. Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) sai toukokuussa 2019 FDA-hyväksynnän ensimmäisenä systeemisesti annettuna AAV-geeniterapiana. Hyväksymisen jälkeen huomionarvoisia tapahtumia ovat START-tutkimukseen osallistuneiden henkilöiden jatkuva pitkäaikainen seuranta.

Viimeisessä dataleikkauksessa 31.12.2019 11 potilasta 12:sta ensimmäisessä kokeessa hoidetuista terapeuttisella annoksella selvisi ilman jatkuvaa ventilaatiota. Uusia virstanpylväitä dokumentoitiin, ja CHOP-INTEND-pistemäärä kasvoi 24,5 pistettä.

Kaksi muuta potilasta sai avun avulla seisomisen virstanpylvään. Dataleikkaushetkellä vanhin hoitoannosta saanut potilas oli 5,6-vuotias, nyt 5,2 vuotta geenisiirrosta.

Varhaisen intervention vaikutuksen arvioimiseksi edelleen on aloitettu uusi monikeskustutkimus, jossa on tutkittu oireettomia vauvoja (% 6 viikon ikäisiä), joilla on 2 tai 3 kopiota SMN2:sta (SPR1NT).

Treatment at a mean age of 20 days shows improvement in CHOP-INTEND scores >50 kaikissa koehenkilöissä, joiden eloonjääminen oli enintään 18 kuukautta (kuva 2). Vuonna 2019 SMA lisättiin Recommended Uniform Screening Panel (RUSP) -paneeliin, ja useat osavaltiot ovat ottaneet käyttöön tämän päätöksentekogeeniterapian vastasyntyneiden käyttöön ensimmäisten viikkojen aikana syntymän jälkeen.

Ohiossa 5 oireista kärsivää potilasta on hoidettu onasemnogeneabeparvovecilla, joista vanhin on nyt 12 kuukauden ikäinen. Tulevaisuus näyttää valoisalta SMA-potilailla. SMA-tyypin 1 geeniterapian menestys laajennettiin SMA-potilaille R6 kuukauteen asti<5 years with three copies of SMN2, and eligibility required the ability to sit independently in the absence of walking without support. 

Kolme scAAV.CB.SMN-annosta annettiin intratekaalisesti. Pienen ja keskiannoksen kohortit saivat ilmoittautumisen päätökseen, mutta FDA keskeytti suuren annoksen osittain.

Tämä oli vastaus AveXis-raportoimaan prekliiniseen tutkimukseen, jossa kädelliset (NHP) saivat intratekaalisia vektoreita. Ne perustivat selkäjuuren hermosolmujen (DRG) mononukleaarisen solutulehduksen, johon joskus liittyy hermosolujen kehon rappeutuminen tai menetys. Thehold ei vaikuttanut suonensisäisiin Zolgensma-kliinisiin tutkimuksiin. Wilsonin laboratorion viimeaikaiset tutkimukset18 tarjoavat lisätietoa.

Kun AAV-vektori infusoidaan subarachnoidaalitilaan NHP:issä, DRG:n patologia on johdonmukainen löydös käytännössä kaikissa eläimissä. Samanlaisia ​​​​löydöksiä on havaittu jopa joissakin tutkimuksissa, kun suurempia annoksia annetaan systeemisesti. Näissä NHP:issä on kuitenkin huomattavaa kliinisten seurausten puuttumista käytettäessä terapeuttisia siirtogeenejä.

Siten riski-hyötysuhteen kontekstissa vaste geneettiseen luovutukseen kliinisessä SMA-taudissa13 painaa enemmän huolta DRG:ssä havaitusta tulehduksellisesta infiltraatista. DMDDMD on X-kytketty, rappeuttava lihasdystrofia, joka johtuu DMD-geenin mutaatioista.19

Geenituote, dystrofiini, on kiinteä sytoskeletaalinen proteiini, joka kiinnittää supistuvat aktiinifilamentit sekä luuston että sileän lihaksen solujen sarkolemiin.

Koko taudin ajan dystrofiinin menetys johtaa kalvon haurauteen, nekroosin ja regeneraation sykleihin, heikentyneeseen regeneratiiviseen kapasiteettiin ja lihasten korvautumiseen fibroosilla.20 Kliinisesti etenevä lihasheikkous johtaa liikkumisen menettämiseen 914 vuoden iässä ja sydän-hengitysvajaukseen, joka johtaa kuolema toisella tai kolmannella vuosikymmenellä.21

Lihaksen kreatiinikinaasin (CK) kohoaminen, joka viittaa jatkuvaan dystrofiseen patologiaan, on ilmeistä syntymähetkellä.22 CK vähentää innonambulatorisia potilaita, koska luustolihakset korvataan fibroosilla.

DMD-geenin suuri koko tekee sen alttiiksi spontaaneille mutaatioille. Esiintyvyys on 1:5,000 miesten syntymää.22,23 Vaihtelevan määrän funktionaalisten dystrofiinien tuotanto johtuu kohdistetusspesifisistä mutaatioista, jotka voidaan ohittaa eksonit.24 Vaikka joillakin antisense-oligonukleotidihoidoilla (AON) on FDA:n hyväksyntä, 25 potilasta voidaan soveltaa väestömäärä ja toiminnan säilyminen ovat rajallisia. Geenikorvaushoito on mahdollisesti parannettu strategia laajemmalle DMD-potilasryhmälle.

Suuri este on ollut suuren DMD-geenin pakkaaminen AAV-vektoreihin, joihin on rajoitettu<5 kb. To circumvent this challenge, designs for miniaturizing the dystrophin gene have been developed. 

Dystrofiinin typistetyn version ottaminen käyttöön mahdollisena DMD-hoitona perustuu Becker-lihasdystrofiapotilaaseen, joka pysyi avohoidossa seitsemän vuosikymmentä huolimatta siitä, että hänen DMD-geenistään lähes puolet oli poistettu.26

Tällä hetkellä siirtogeenien, jotka sisältävät erilaisia ​​määriä spektritoistoja (SR:itä) ja saranoita ja toimittamista käyttämällä erilaisia ​​AAV-serotyyppejä, turvallisuutta ja tehokkuutta arvioidaan samanaikaisissa systeemisissä geeniterapiatutkimuksissa (taulukko 1), joita sponsoroivat Sarepta Therapeutics, Pfizer ja Solid Biosciences, yhteenveto alla. .Sarepta Therapeutics on äskettäin raportoinut NationwideChildren's Hospitalissa suoritetun vaiheen 1/2 avoimen, turvallisuus- ja siedettävyystutkimuksensa tulokset (ClinicalTrials.gov: NCT03375164).27 Ilmoittautumiseen osallistui 4 DMD-poikaa, joiden keski-ikä oli 4,8 vuotta. eksonit 18 ja 58, ottamalla prednisolonia R12 viikon ajan, jotka saivat rAAVrh74:n.

MHCK7.micro-dystrophin (SRP-9001) delivered through an extremity vein. Subjects with AAVrh74 total binding antibody titers >1:400 jätettiin pois. Protokolla sisälsi yhden annoksen päivittäistä prednisonia, 1 mg/kg, alkaen 1 päivä ennen geenin toimitusta ja jatkaen 30 päivää (tai tarvittaessa enemmän). Yksittäinen SRP9001-annos, 2,0 1014 mg/kg, infusoitiin. AAVrh74-serotyyppi yhdessä kudosspesifisen MHCK7-promoottorin ja a-myosiinitehostajan kanssa ennusti korkeaa ilmentymistasoa sekä luusto- että sydänlihaksessa.

Mikrodystrofiinisiirtogeeni sisältää SR:itä 13, jotka sitoutuvat sarkolemmaan, mikä johtaa sarkolemman sitoutumisen ja voiman tuotannon paranemiseen, sekä SR 24:tä ja saranoita 1, 2 ja 4.28 Viikon 12 kohdalla gastrocnemius-lihasbiopsia verrattuna lähtötilanteeseen osoitti keskimääräisen mikro- dystrofiinin ilmentyminen 81,2 % lihaskuiduista, keskimääräinen intensiteetti 96 %.

Western blot (WB) osoitti keskimääräisen ilmentymisen 74,3 % ilman rasvan tai fibroosin säätöä ja 95,8 % säätönä. Seerumin CK pysyi alentuneena kaikilla koehenkilöillä (vaihteluväli 46 % 85 %) ja toiminta parani keskimäärin 5,5 pistettä North Star Ambulatory Assessment (NSAA) -tutkimuksessa yhden vuoden kohdalla.

Myös 4 portaita kiipeämiseen ja 100 juoksemiseen/kävelemiseen kuluva aika parantui. Histologiset löydökset paljastivat keskustuman ja renkaan lihassyytten puuttumisen ja kollageenipitoisuuden vähenemisen hoidon jälkeisessä lihasmassassa verrattuna lähtötilanteeseen (keskiarvo 26,7 % ± 8,4 %).

Haittavaikutusten (AE) profiili oli minimaalinen. Kolmella potilaalla oli ohimenevää g-glutamyylitransferaasin nousua, joka korjaantui kortikosteroideilla. Yhteensä 18 tapahtumaa katsottiin hoitoon liittyviksi; yleisin oli oksentelu (50 %).

Oksentelun syy on epäselvä, mutta se ei korreloi AAV-immuniteetin kanssa. Turvallisuus- ja tehoprofiili rohkaisi pitkäaikaiseen seurantaan ja jatkuvaan 2. vaiheen, satunnaistettuun, lumekontrolloituun 96-viikon jatkotutkimukseen, jossa oli suurempi otoskoko (ClinicalTrials.gov: NCT03769116).

Pfizer-lääkeyhtiö toimitti tulokset käynnissä olevasta PF-06939926:n turvallisuus- ja siedettävyyskokeesta äskettäisessä AmericanSociety of Gene and Cell Therapy (ASGCT) -kokouksessa 15. toukokuuta 2020. rAAV9.mini-dystrofiinia toimitettiin 9 DMD-pojalle, ikä 6,2-12,8; kaikki käyttivät päivittäin glukokortikoideja ilman olemassa olevia neutraloivia AAV9-vasta-aineita.

Annoksen nouseva aikataulu sisälsi 1.0 1014 mg/kg (n=3) tai 3,0 1014 mg/kg (n=6). Lihasbiopsiat lähtötilanteessa verrattiin minidystrofiinia tonormaaliin käyttäen nestekromatografia-massaspektrometriaa (LCMS): 2 kuukautta 20 % ja 12 kuukauden kohdalla 24 % (n=3).

Suurella annoksella ilmentyminen oli 35 % (n=6) ja 52 % (n=3) kuukautena 2 ja 12 vastaavasti. Immunofluoresenssitulokset (IF) olivat samalla alueella suurilla ja pienillä annoksilla testatuilla näytteillä, ja ne laskivat hieman 12 kuukauden kohdalla. Kolmen koehenkilön NSAA 1 vuoden kohdalla osoitti 3,5 pisteen mediaanilisäyksen lähtötasosta.

MRI:llä 12 kuukauden iässä arvioitu rasvaosuus osoitti 8 %:n laskun suurella annoksella (n=3) ja pysyi muuttumattomana pienellä annoksella. AE-profiili oli monimutkaisempi.

Yli 40 % osallistujista koki oksentelua, pahoinvointia, ruokahalun heikkenemistä ja kuumetta. Koska raportti akuutista munuaisvauriosta, johon liittyi epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä (aHUS) ja komplementin aktivointi vaativat hemodialyysiä ja ekulitsumabia, tutkimus alun perin keskeytti Pfizerin. Ota protokollamuutokset käyttöön (kesäkuu 2019).

Toisessa koehenkilössä trombosytopenia, johon liittyi aHUS:n kaltainen komplementtiaktivaatio, vaati verihiutaleiden siirtoa ja ekulitsumabia. Pfizer on ilmoittanut suunnitellun vaiheen 3, satunnaistetun, monikeskustutkimuksen, kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta tutkimuksesta, johon osallistui 99 henkilöä (C3391003), joka on rekisteröity osoitteessa ClinicalTrials.gov: NCT04281485.

For more information:1950477648nn@gmail.com