Ylikuuluminen neuronien ja gliasolujen välillä oksidatiivisessa vauriossa ja hermosolujen suojauksessa, osa 3

4. Microglia

4.1. Mikroglia aivoissa

Mikrogliat, joilla on lukuisia hienoja ja liikkuvia prosesseja, jotka tutkivat parenkymaalista ympäristöä, edustavat noin 10 % keskushermostosoluista. Jokaisella mikrogliasolulla on alueensa, jonka halkaisija on noin 50 µm [66].

Mikrogliat ovat eräänlaisia ​​hermosoluja, joilla on tärkeä rooli aivoissamme. Ne poistavat jätetuotteita hermosolujen ympäriltä, ​​ylläpitävät hermosolujen terveyttä ja helpottavat hermosolujen välistä kommunikaatiota, jotka kaikki ovat välttämättömiä muistin ylläpitämiseksi.

Mikroglian joukossa on eräänlainen solu nimeltä "astrosyytti", jolla on erityinen muoto ja toiminta. Ne valvovat ja säätelevät hermosolujen välisiä yhteyksiä, mikä auttaa aivojamme käsittelemään tietoa tehokkaammin. Tämä on samanlainen kuin tietokonehuoneen ylläpitäjä, joka tarkkailee jatkuvasti verkkokaapeleiden ja -kaapeleiden yhteystilaa varmistaakseen koko verkon sujuvan toiminnan.

Tutkimukset osoittavat, että mikrogliat ovat myös mukana oppimis- ja muistiprosessissa. Ne vapauttavat välittäjäaineita, helpottavat kommunikaatiota hermosolujen välillä ja tehostavat muistin vahvistamista ja palautusta. Samalla mikroglia voi myös edistää uusien yhteyksien muodostumista hermosolujen välille, mikä parantaa muistikykyä.

Siksi aivojen mikroglioiden terveyden ja määrän ylläpitäminen on avainasemassa muistin ylläpitämisessä. Voimme edistää mikroglian muodostumista ja ylläpitoa kiinnittämällä huomiota ruokavalioon, harjoittelemalla asianmukaisesti ja ylläpitämällä hyvää mentaliteettia. Vain ylläpitämällä hyvää mikrogliatoimintaa aivomme voivat pysyä nuorina, terveinä ja vahvoina. Muisti paranee luonnollisesti. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten lisäämällä asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa. Nämä aineet ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravinteita ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.

Napsauta tietää lisäravinteita parantaaksesi muistia

Mikrogliat, joita kutsutaan keskushermostossa oleviksi makrofageiksi, ovat pitkäikäisiä ja itsestään uusiutuvia soluja. Terveissä aivoissa mikroglioilla on haarautunut morfologia ja ne ovat "levossa" tai "levossa" [67].

Mikrogliaprosessit käyvät läpi jatkuvia laajenemis- ja vetäytymissyklejä, skannaavat ympäristöään aivojen homeostaasin häiriöiden varalta ja synapsoivat järjestelmällisesti hermosolujen aktiivisuuden tarkkailemiseksi ja säätelemiseksi tietyn signaalimekanismin avulla [68, 69]. Mikrogliat muuttavat morfologiansa lepotilasta reaktiiviseen ameboiditilaan patologisen aivotilan aikana.

Reaktiivisilla mikroglioilla, jotka kehittyvät fagosyyttiseksi tai ameboidiseksi mikrogliaksi, on suurentunut solukoko, vähemmän prosesseja, lyhentynyt prosessin pituus ja haarautuminen sekä lisääntynyt lukumäärä ja lisääntyminen, mikä osoittaa läheistä yhteyttä morfologian ja toiminnan välillä [70–73] (kuva 2).

Mikrogliat ovat erittäin herkkiä ympäristön signaaleille ja reagoivat ylläpitämään homeostaattista fenotyyppiään sairaus- ja aivoaluekohtaisella tavalla. Valkoisen ja harmaan aineen mikroglialla on erilainen immuunisäätely; aivokuoreen liittyvillä mikroglioilla on rooli neurodegeneraatiossa ja valkoiseen aineeseen liittyvillä mikroglioilla on rooli de-/remyelinaatiossa [74].

Yleensä välittäjäainereseptorien aktivaatio estää mikroglian tulehduksellista aktivaatiota ja estää epänormaalien molekyylien tuotantoa ja fysiologisten molekyylien epänormaaleja pitoisuuksia.

Aktivoituessaan aivovaurion tai infektion seurauksena mikrogliat käynnistävät immuunivasteita ja tuottavat useita sytokiinejä, kemokiineja ja kasvutekijöitä sekä säätelevät solupinnan reseptorien, kuten toll-likereseptorien (TLR), fagosyyttireseptorien, scavenger-reseptorien ja eri komplementtitekijöiden ilmentymistä. 75,76]. Microglia ekspressoi useita välittäjäainereseptoreita, mukaan lukien GABA, glutamaatti, dopamiini ja noradrenaliini [66,77].

4.2. Microglia oksidatiivisessa vammassa

Oksidatiivisen stressin aikana aktivoituneet mikrogliat tuottavat useita tulehdusvälittäjiä, mukaan lukien NO ja superoksidi, jotka kulkevat vapaasti solukalvon läpi ja toimivat signaalimolekyyleina.

NO ja superoksidi voivat muodostaa peroksinitriittiä, joka aiheuttaa DNA:n fragmentoitumista ja lipidien hapettumista ja indusoi hermosolujen kuolemaa [78,79]. Viljellyssä mikrogliassa superoksidituotanto, jota nitraatit/nitriitit (NOx) katalysoi, indusoituu forboliesterillä, ja NO:n tuotanto stimuloituu iNOS:n induktiolla hoidettaessa bakteeri-lipopolysakkaridilla (LPS) ja interferonilla (IFN) [80,81 ].

iNOS:n ilmentyminen intrarahippokampaalisen LPS-hoidon jälkeen indusoitui nopeammin mikroglioissa kuin inastrosyyteissä, ja pienempi LPS-pitoisuus vaadittiin iNOS:n induktioon mikrogliataanissa astrosyyteissä [82,83].

Lisäksi arginiini on hyvin tunnettu NOS:n fysiologinen substraatti. Aktivoitunut mikroglia, jossa on riittämätön määrä arginiinia, johtaa iNOS-välitteiseen NO:n ja superoksidin tuotantoon, jotka muodostavat myrkyllistä peroksinitriittiä [84]. Pelkästään iNOS:n induktio tai NOx:n aktivaatio ei aiheuta oleellista vahinkoa mikroglialle, mutta NOx:n ja iNOS:n samanaikainen superoksidin ja NO:n tuotanto voi aiheuttaa haitallisia mikroglioita [85,86].

Aktivoiduissa mikroglioissa, jotka synnyttävät superoksidia NOx:n aktivoituessa, happi- ja H2O2-tasot epätasapainottuvat nopeasti ja voivat vaikuttaa mikroglian toimintoihin.ROS helpottaa ameboidimikroskooppisolujen fagosytoosia ja tehostaa rakkuloiden muodostumista, mikä havaittiin käsiteltäessä mikrogliasoluja H2O2:lla [87]. Microglia-peräinenROS voi vahingoittaa viereisiä aivosoluja.

Siksi mikrogliaproliferaatio ja ROS-tuotanto ovat mahdollisia terapeuttisia kohteita, jotka voivat suojata aivoja oksidatiivisilta vaurioilta ja neurodegeneratiivisilta sairauksilta [88].

4.3. Microglia-välitteinen antioksidanttipuolustus

ROS:n aiheuttaman oksidatiivisen stressin estämiseksi mikrogliat sisältävät korkean solun GSH-pitoisuuden ja ekspressoivat ja säätelevät erilaisia ​​antioksidanttientsyymejä, mukaan lukien SOD, GPx, GR ja katalaasi.

Fluoresenssilla leimatut aivosoluviljelmät osoittivat, että mikrogliat ekspressoivat enemmän GSH:ta kuin muut solutyypit rotan aivoissa [89]. Tämä korkea solunsisäisen GSH:n pitoisuus mikrogliassa edistää sen antioksidanttista puolustusjärjestelmää radikaaleja ja peroksidivälitteisiä vaurioita vastaan. TNF:llä stimuloidut mikrogliaviljelmät osoittivat kaksi kertaa enemmän GSH:ta kuin stimuloimattomat mikrogliaviljelmät [90].

Solun GSH-pitoisuus oli kuitenkin pienempi LPS/IFN:llä käsitellyissä mikroglioissa, mikä indusoi iNOS-tuotantoa, mutta mitokondrioiden GSH-pitoisuus ei muuttunut [91]. Siten mikroglialisella GSH-sisällöllä on binäärinen vaikutus, jossa se lisääntyy GSH-synteesin parantuessa ja vähenee kiihdytetyssä GSH:n kulutuksessa stimulaation tyypistä riippuen.

SOD, toinen antioksidanttientsyymi, havaittiin immunosytokemiallisella värjäyksellä aktivoiduissa mikroglioissa kinoliinihappokäsittelyn jälkeen, mutta sitä ei havaittu mikrogliassa perusolosuhteissa [92, 93]. MnSOD:n spesifinen aktiivisuus on 20 ja 4 kertaa suurempi viljellyissä mikroglioissa kuin viljellyissä astrosyyteissä ja oligodendrosyyteissä, vastaavasti [94]. Mikrogliatoidussa LPS/IFN:llä tai TNF:llä oksidatiivisen stressin indusoimiseksi mitokondrioiden MnSOD:n ilmentyminen lisääntyi, mikä paransi solujen kykyä hajottaa mitokondrioiden superoksidia [90,95].

Lisääntynyt SOD-aktiivisuus aktivoiduissa mikroglioissa vähentää superoksidiperäisten hydroksyyliradikaalien ja peroksinitriitin aiheuttamaa soluvaurion riskiä. GSH-peroksidaasien (GPx) lisääntyminen mikrogliassa on myös ratkaiseva mekanismi oksidatiivista stressiä vastaan. GPx:n ja GSH-reduktaasin (GR) spesifinen aktiivisuus on mikrogliassa merkittävästi korkeampi kuin neuroneissa [96–98].

Katalaasin spesifinen aktiivisuus oli kuitenkin samanlainen ja/tai hieman pienempi mikroglioissa kuin muissa aivosolutyypeissä, mukaan lukien neuronit, astrosyytit ja andoligodendrosyytit [97, 99]. Vaikka mikrogliaalinen GSH-disulfidi (GSSG) kasvaa lähes 30 prosenttiin solun kokonais-GSH:sta H2O2-altistuksen jälkeen, mikroglia-GSSG on tuskin havaittavissa perusolosuhteissa [98 100].

5. Neuron-Glia Crosstalk antioksidanttipuolustusmekanismissa

Neuronit ovat riippuvaisia ​​jatkuvasta glukoosin ja hapen saannista aivojen ulkopuolelta aivojen verenkierron kautta, vaikka ne eivät olekaan suoraan kosketuksissa mikrosuonten kanssa. Kuitenkin 99 % aivojen kapillaarin pinnasta on peitetty astrosyyttien päätyjalkojen prosesseilla, mikä osoittaa, että hermosolujen on oltava vuorovaikutuksessa astrosyyttien kanssa saadakseen tärkeitä materiaaleja aivoverenkierrosta [101].

Astrosyyttien ja hermosolujen välinen ylikuuluminen on välttämätöntä hermosolujen puolustukselle ROS:ia vastaan. Aktivoiduilla astrosyyteillä, kuten A1- ja A2-astrosyyteillä, on kaksipuolisia ominaisuuksia. A1-astrosyytit johtavat hermosolujen katoamiseen edistämällä tulehdusta NF-kB-polun kautta, mikä menettää kyvyn suojata hermosoluja ja kontrolloida synaptogeneesiä [102,103].

A2-astrosyytit edistävät hermosolujen selviytymistä Janus-kinaasi/signaalimuuntimen ja transkriptio 3:n (JAK-STAT3) signalointireitin aktivaattorin kautta lisäämällä neurotrofisten tekijöiden säätelyä [104]. Neuronit tuottavat glutamaattia, joka stimuloi askorbaattien vapautumista astrosyyteistä glutamatergisen toiminnan aikana ja sitten askorbaattisen askorbaattitoiminnan aikana. neuronit estävät glukoosin kulutusta ja stimuloivat laktaatin kuljetusta.

Antioksidantti- ja metabolinen vuorovaikutus hermosolujen ja astrosyyttien välillä on kuvattu kuvassa 3. Astrosyytit ovat vastuussa hermosolujen ylläpidosta ja tuesta säätelemällä oksidatiivista stressiä GSH:n tuotannon ja glukoosin laktaatiksi muuntumisen kautta, mikä varmistaa hermosolujen energisen tuen [105]. Sisäinen antioksidantti GSH , jota tuotetaan sekä neuroneissa että astrosyyteissä, toimii itsenäisenä ROS-sieppaajana ja antioksidantin substraattina. Hermosolut ovat riippuvaisia ​​astrosyyteistä peräisin olevasta GSH:sta, esimerkiksi hermosolut riippuvat GSH-prekursorin siirtymisestä astrosyyteistä hermosoluihin. Kysteiini on GSH-synteesin nopeutta rajoittava substraatti, ja solunulkoinen kysteiini hapettuu helposti kystiiniksi [53].
Kystiinin sisäänotto tapahtuu kystiini/glutamaattivaihtokuljettajan kautta astrosyyteissä, ja sitten astrosyytit vähentävät kystiinin takaisin kysteiiniksi GSH-synteesiä varten. GSH reagoi suoraan ROS:n kanssa tai toimii GSH S-transferaasin tai GSH-peroksidaasin substraattina [50]. Solunulkoisten kystiinien, kysteiinin esiasteen, tehokkaan käytön kannalta neuronit ovat riippuvaisia ​​astrosyyteistä kysteiinin toimittamisessa, vaikka neuronit voivat syntetisoida GSH:ta [54,106].

On osoitettu, että hermosolujen GSH-tasot ovat merkittävästi korkeampia, kun niitä viljellään yhdessä astrosyyttien kanssa [107]. H2O2--indusoidussa oksidatiivisessa stressissä noradrenaliinihoito suojaa hermosoluja lisäämällä GSH:n tarjontaa astrosyyteistä hermosoluihin stimuloimalla astrosyyttien beeta3--adrenoreseptoria [108]. Muita antioksidanttiaktiivisuuteen liittyviä neuronien ja astrosyyttien välisiä vuorovaikutuksia ovat astrosyytti-neuronilaktaattisukkula ja askorbaatin kierrätys [55]. Astrosyyteillä on ratkaiseva rooli hermosolujen toiminnan ja aivojen glukoosin oton yhdistämisessä anastrosyytti-neuronilaktaattisukkulan kautta [109].

Hermoston aktiivisuus laukaisee glukoosiaineenvaihdunnan inastrosyytit; glukoosi muuttuu pyruvaaiksi glykolyysin avulla ja laktaatiksi, joka vapautuu astrosyyteistä ja jonka neuronit ottavat vastaan ​​oksidatiivista fosforylaatiota varten. Aivoihin keskittynyt askorbaatti vapautuu gliasäiliöistä solunulkoiseen tilaan, ja neuronit ottavat sen vastaan. Voimakkaasti aktivoidut hermosolut tuottavat ROS:ia, jotka hapettavat askorbaattidehydroaskorbiinihappoa (DHA) ja poistavat ROS:n ottamalla askorbaattia [110,111].

Kuva 3. Tämä kaavio esittää hermosolujen ja glia-solujen ylikuulumista, jotka osallistuvat hermosolujen suojaukseen ja antioksidanttipuolustusmekanismiin. Astrosyytti-neuroni: Astrosyytit sisältävät erilaisia ​​antioksidanttimolekyylejä, mukaan lukien glutationi (GSH), askorbaatti, E-vitamiini (VE) ja ROS-detoksifioivat entsyymit , kuten GSH S-transferaasi, GSH-peroksidaasi, tioredoksiinireduktaasi ja katalaasi.

Astrosyytit projisoivat pään jalkojen prosessit aivojen kapillaarin pinnalle, jotta astrosyytit ohjaavat molekyylien ja solujen liikettä verisuoniosastojen ja aivojen välillä. Laktaattisukkulassa astrosyytit tukevat hermosoluja säätelemällä glukoosin muuntumista laktaatiksi, mikä varmistaa neuronien energisen tuen. Hermosolujen toiminta laukaisee glukoosiaineenvaihdunnan astrosyyteissä. Glukoosi muuttuu pyruvaaiksi glykolyysin avulla ja laktaatiksi, joka vapautuu astrosyyteistä ja jonka neuronit ottavat vastaan ​​(sininen nuoli).

Astrosyytit voivat syntetisoida GSH:ta aktivoimalla Nrf2:n ja voivat siirtää GSH-prekursoreita hermosoluihin GSH-synteesiä varten. Astrosyytit vapauttavat GSH:ta solunulkoiseen tilaan ja hermosolut ottavat GSH:n suoraan tai käyttävät ekstrasellulaarista neuronaalista aminopeptidaasi N:ää muodostamaan glysiiniä ja kysteiiniä (musta nuoli). Glutamaatin ottamisessa ja kierrätyksessä glutamaatti synaptisesta tilasta pääsee astrosyytteihin EAAT:n kautta ja muuntaa glutamiinisyntetaasin (GS) inaktiiviseksi glutamiiniksi. Vapautumisen ja hermosoluihin tuonnin jälkeen glutamiini voidaan muuttaa uudelleen glutamaatiksi (punainen nuoli).

Kierrätetty askorbaatti voi poistaa ROS:n suoraan ja toimia kofaktorina hapettuneen vE:n ja GSH:n kierrätyksessä. Astrocyteste ottaa dehydroaskorbiinihappoa (DHA), joka on askorbaatin hapettumistuote, solunulkoisesta tilasta ja kierrättää sen takaisin toaskorbiinihapon. Astrosyytit vangitsevat ja kuljettavat ylimääräisen solunulkoisen K+:n astrosyyttisynsytiumiin Na+/K+ ATPaasin kautta. Glutamaattikysteiiniligaasin (GCL) nro2-induktio lisää GSH-synteesiä astrosyyteissä, ja GSH viedään myöhemmin solunulkoiseen väliaineeseen.

Astrosyytit osallistuvat myös metallien sitomiseen aivoissa estämään vapaiden radikaalien muodostumista redox-aktiivisten metallien vaikutuksesta. Microglia-neuroni: Microglia sisältää korkean solun GSH-pitoisuuden ja ekspressoi ja säätelee erilaisia ​​antioksidanttientsyymejä. Klassisten antioksidanttiproteiinien ilmentymistä säätelee Nrf2 inmicroglia. Hemioksigenaasi-1 (HO-1), Nrf2:n säätelemä antioksidanttientsyymi, estää NOX2-aktivaatiota.

Fraktalkiini (FKN) ilmentyy pääasiassa hermosoluissa, ja mikrogliat ja neuronit ilmentävät yksinomaan fraktalkiinireseptoria (CX3CR1); tämä on mielenkiintoinen viestintäakseli. Lyhenteet: ARE, antioksidanttivaste; ASC, askorbaatti; ApoE, apolipoproteiini E; xCT, kysteiini-glutamaattivaihdin; Cys, kysteiini; DHA, dehydroaskorbiinihappo; DMT1, kaksiarvoisen metallin kuljettaja; EAAT, kiihottava aminohappokuljettaja; mFKN, kalvoon ankkuroitu fraktalkiini; sFKN, liukoinen fraktalkiini; CX3CR1, fraktalkiinireseptori; Glc, glukoosi; GLUT, glukoosin kuljettaja; Glu, glutamaatti; Gln, glutamiini; GSH, glutationi; GCL, glutamaatti-kysteiiniligaasi; GS, glutamiinisyntetaasi; GLAST, glutamaattiaspartaattikuljettaja;GLT1, glutamaattikuljettaja 1; Gly, glysiini; HO-1, hemioksygenaasi-1; JNK, c-Jun-aminoterminaalinen kinaasi; LRP, lipoproteiinireseptoriin liittyvä proteiini; MCT, monokarboksylaattikuljettaja; Nrf2, tuman erytroidiin liittyvä tekijä 2; Pyr, pyruvaatti; SVTC-2, natriumista riippuvainen kuljettaja; TRPC, transienttireseptoripotentiaali kanoninen.

Välittäjäaineissa liikastimulaatio glutamaatilla indusoi eksitotoksisuutta, joka on osallisena monien aivosairauksien patogeneesissä. Astrosyytit käyttävät kahta pääkuljettajaa, kiihottavaa aminohappokuljettajaa1 (EAAT1)/glutamaattiaspartaattikuljettajaa (GLAST) ja EAAT2/glutamaattikuljettajaa-1 (GLT1), glutamaatin ottamiseksi ja palauttamiseksi hermosoluille vakiintuneen glutamaatti-glutamiinin kautta. sykli, johon kuuluu astrosyyttispesifinen entsyymi glutamiinisyntetaasi (GS), joka muuttaa glutamiinin glutamaatiksi.

Jos glutamiinin muuntaminen takaisin glutamaatiksi epäonnistuu, glutamaattipoolin inpresynaptiset terminaalit ehtyisivät nopeasti ja eksitatorinen hermovälitys häiriintyisi [112,113]. Riittämätön glutamiinin saanti GABAergisille hermosoluille aiheuttaa GABAergisen toimintahäiriön [114,115]. Glutamiini astrosyyteissä on kriittinen GABA:n täydentymiselle glutamaattidekarboksylaasin avulla, joka tunnetaan GABA-glutamiinisyklinä GABAergicneuroneissa [116].

Neuronaalinen aktiivisuus ja toimintapotentiaalit lisäävät solunulkoista K+:aa rajoitetuissa tiloissa ja johtavat hyperkiihtyneisiin kalvopotentiaaliin, kun tiukat säätelymekanismit puuttuvat [117]. Astrosyyteillä on suuri määrä kalvon K+-kanavia ja korkea K+-läpäisevyys [118,119]. Astrosyytit sieppaavat ja kuljettavat ylimääräisen solunulkoisen K+:n astrosyyttisynsytiumiin Na+/K+ ATPaasin kautta.

Astrosyytit säätelevät myös Ca2+-pitoisuutta hermosoluissa astrosyyttisen kalsiumsignaloinnin ja astrosyytti-hermosolujen ylikuulumisen kautta. Hermosolujen aktivaatio, joka indusoi solunulkoisen Ca2+:n vähenemisen, saa aikaan aika-avaruusmuutoksia Ca2+:n kautta. /Na+-vaihtaja astrosyyteissä ja tuottaa astrosyyttisiä Ca2+-aaltoja, jotka etenevät sytoplasmasta solunulkoiseen tilaan [120,121].

Astrosyytit ovat myös erittäin mekaanisesti herkkiä, ja synaptisesta aktiivisuudesta johtuva ekstrasellulaarisen Ca2+ väheneminen johtaa ATP:n vapautumiseen astrosyyteistä konneksiini 43 -puolikanavien avaamisen kautta [122–124]. Hermosolujen aktiivisuus voi saada aikaan aineenvaihdunnan muutoksia astrosyyteissä kaksoiskierron kautta. Na+- ja Ca{5}}-signalointi, joka laukaisee glukoosin mobilisaation ja glykolyysin tukemaan hermosolujen toimintaa. Astrosyyttinen aineenvaihdunta korreloi hermosolujen korkeiden metabolisten vaatimusten kanssa [125,126].

For more information:1950477648nn@gmail.com