HIF-PHI-mekanismin täydellinen tulkinta

Kroonisesta munuaissairaudesta (CKD) on tullut merkittävä krooninen sairaus, joka vahingoittaa Kiinaa ja maailmaa. Uusimpien tietojen mukaan CKD-potilaiden määrä Kiinassa on yli 82 miljoonaa [1]. Munuaissairauspotilaiden yleisenä kliinisenä ilmentymänä anemia ei ole vain tärkeä munuaissairauden komplikaatio, vaan myös yleinen rinnakkaissairaus. Sen esiintyminen ja kehittyminen vaikuttavat vakavasti munuaissairauspotilaiden terveyteen. Elämänlaatu edistää myös munuaissairauden etenemistä ja lisää sydän- ja verisuonitapahtumien ja kuoleman riskiä [2].

Napsauta Cistanchea munuaistautia varten

Aiemmin erytropoieesia stimuloivia aineita (ESA) ja rautaa käytettiin kliinisesti pääasiassa munuaisanemian hoitoon. Potilaiden hemoglobiinimyöntyvyysaste on kuitenkin edelleen alhainen, ja kliinisessä käytännössä on kiireellisesti kehitettävä tehokkaampia ja kätevämpiä lääkkeitä. Viime vuosina hypoksialla indusoitavan tekijän prolyylihydroksylaasi-inhibiittorin (HIF-PHI) onnistunut kehitys on tuonut uuden suunnan innovatiivisten terapeuttisten lääkkeiden alalle maailmanlaajuiseen munuaisanemiaan 30 vuoden jälkeen ja avannut uuden aikakauden kroonisen munuaisanemian hoidossa. potilaita. aikakausi.

Tilanne on synkkä ja standardoitua hoitoa on parannettava

Munuaisanemialla tarkoitetaan erilaisten munuaissairauksien aiheuttamaa anemiaa, joka johtaa absoluuttiseen tai suhteelliseen riittämättömään erytropoietiinin (EPO) tuotantoon ja ureemisiin toksiineihin, jotka vaikuttavat punasolujen tuotantoon ja elinikään. Pitkään maassani CKD-potilaiden anemian ilmaantuvuus on ollut huomattavasti suurempi kuin muussa väestössä. Kun potilaiden munuaisten toiminta heikkenee, munuaisanemian esiintyvyys lisääntyy ja myös anemian aste pahenee. Anemian yleinen esiintyvyys ei-dialyysipotilailla CKD-potilailla maassani on 28,5 %-72.0%, ja anemian esiintyvyys dialyysipotilailla on jopa 91,6 %{{ 7}},2 %[2].

Vaikka anemiapotilaiden määrä on edelleen suuri, munuaisanemian kliininen diagnoosi ja hoitotaso Kiinassa ei ole vieläkään optimistinen. "Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Renal Anemia in China" [2] mukaan potilaan hoidon tavoite hemoglobiini (Hb) on Hb suurempi tai yhtä suuri kuin 110 g/l, mutta enintään 130 g/l. Vuoden 2016 tutkimuksen [3] tulokset osoittivat kuitenkin, että 2420:sta ei-dialyysipotilaasta kiinalaisesta CKD-potilaasta vain 39,8 % anemiapotilaista sai EPO-hoitoa ja 27,1 % potilaista rautahoitoa. Hoidon jälkeen Hb saavutti 110–120 g/ Vain 8,2 % potilaista oli L, mikä osoittaa, että munuaisanemian diagnosoinnissa ja hoidossa on Kiinassa vielä paljon parantamisen varaa.

Syynä tähän kliiniseen dilemmaan voi olla se, että kliinikoilla ei ole riittävästi systemaattista arviointia munuaisanemiasta ja kohtuuttomasta huumeiden käytöstä. Toisaalta perinteisillä terapeuttisilla lääkkeillä on myös tiettyjä rajoituksia, kuten suun kautta otettavan raudan huono imeytyminen ja hyötykäyttö. Matala, pitkän aikavälin vasteprosentti ja tavoiteprosentti ovat riittämättömiä [12,13]; Suuriannoksisen ESA:n käyttö voi johtaa verenpaineen nousuun, aivohalvaukseen ja kasvaimen etenemisen riskiin, ja mitä suurempi annos, sitä suurempi riski [14].

Siksi munuaisanemian diagnosoinnin ja hoidon standardointi ja järkevän lääkityksen edistäminen munuaisanemiaa sairastavilla potilailla on ratkaisevan tärkeää kliinisen tilan parantamiseksi. Lisäksi ESA ja rautaterapia, koska ne ovat perinteisiä kliinisiä hoitomuotoja munuaisanemian hoitoon, eivät pysty säätelemään kattavasti munuaisanemian useita reittejä. Myös sellaisten innovatiivisten mekanismien kehittäminen, joilla voidaan tehokkaasti ja kätevästi hoitaa munuaisanemiaa, on kiireellinen kliininen kysymys. kysymys.

Nobel-palkintomekanismi, HIF-polun täydellinen tulkinta

Hypoxia-inducible factor (HIF) ei ole uusi tiedeyhteisölle. Jo 1990-luvulla [15] HIF oli löydetty hypoksisista maksasyöpäsoluista. Vuonna 2019 kolme tutkijaa sai Nobelin fysiologian tai lääketieteen palkinnon heidän erinomaisesta panoksestaan ​​"solujen happitunnistuksen ja sopeutumisen" löytämisessä ja selvittämisessä.

Avaindimeerinen monimutkainen transkriptiotekijä ihmiskehossa, joka osallistuu solujen säätelyyn ja hapen kuljetuksen tehokkuuteen, HIF koostuu alayksiköstä (HIF-) ja alayksiköstä (HIF-) [16]. Se indusoi kohdesoluja aktivoimalla alavirran signalointireittejä. Geenien ilmentyminen, mukaan lukien erytropoieesi, angiogeneesiprosessit jne. HIF esiintyy laajalti kehossa hypoksisissa olosuhteissa ja ylläpitää kehon sisäisen ympäristön homeostaasia. Sillä on tärkeä biologinen merkitys fysiologisissa ja patofysiologisissa prosesseissa, kuten kasvaimissa, anemiassa, tulehdusvasteessa, sydämen ja aivoiskemiassa ja alkion kehityksessä.

Tutkijat ovat havainneet, että HIF-1 käynnistää geenin ilmentymisen hypoksisessa ympäristössä, ja kun solut siirtyvät hyperoksisiin olosuhteisiin, HIF-1:n määrä laskee jyrkästi (katso kuva 2). Tämä johtuu siitä, että normoksisessa ympäristössä Hippel-Lindaun oireyhtymässä (VHL) yleinen kasvainsuppressorigeeniproteiini sitoutuu HIF-1:aan, joka on HIF:n komponentti, ja ohjaa sen ubikvitinaatiota ja hajoamista [17]. Lisätutkimukset havaitsivat, että normoksisessa ympäristössä happiatomi yhdistyy proliinin vetyatomiin prolyylihydroksylaasin (PHD) kanssa muodostaen hydroksyyliryhmän. Kun tämä proliini on poistettu, HIF- 1:n ubikvitinaatio estyy [18].

Hypoksisissa olosuhteissa PHD:n aktiivisuus estyy, mikä lisää HIF-1 tasoa ja edistää EPO:n ja muiden asiaan liittyvien tekijöiden lisääntymistä. Tutkijat ovat havainneet, että HIF-PHI-lääkkeet voivat simuloida kehon fysiologista vastetta hypoksian aikana, estää PHD-toimintaa, stabiloida HIF-tasoja, indusoida nopeasti ja palautuvasti HIF-ilmentymisen noususäätelyä ja edistää stabiilien dimeerien muodostumista HIF- ja HIF-väliin. - . , aktivoi HIF:n ja indusoi kohdegeenin ilmentymistä, edistää endogeenisen EPO:n tuotantoa, säätelee EPO-reseptorin ilmentymistä, edistää pohjukaissuolen raudan imeytymistä, parantaa raudan imeytymistä ja hyödyntämistä, edistää tehokkaasti erytropoieesia ja siten parantaa anemiaa.

Tutkimukset tukevat sitä, että HIF-aktivointi voi olla hyödyllistä

On olemassa myös aikaisempia havainnointitutkimuksia [20], joissa verrattiin kroonisesta sairaudesta kärsivien potilaiden tuloksia korkealla ja matalalla merenpinnan yläpuolella ja arvioitiin kroonisesta tautipotilaiden anemiatuloksia neljässä korkeusluokassa, mukaan lukien ESA:n ja rautaliskien käyttöaste, ja niitä käyttävien potilaiden osuus.

Tutkimuksen tulokset osoittivat, että verrattuna mataliin alueisiin (0-1499 jalkaa merenpinnan yläpuolella) ESA- ja rautahoitoa saavien potilaiden osuus korkealla alueella (korkeus suurempi tai yhtä suuri kuin 4500 jalkaa) pieneni. 13,9 % ja 10,1 %, ja potilaiden keskimääräinen määrä korkealla sijaitsevilla alueilla oli korkeampi; Mitä tulee lääkeannostuksiin, korkeassa merenpinnassa olleet potilaat käyttivät pienempiä ESA-annoksia, kun taas raudan annoksessa ei ollut merkittävää eroa. Tämä tulos viittaa siihen, että huolimatta alhaisemmasta ESA:n käytöstä korkealla merenpinnasta olevilla potilailla, korkeampi Hb, jonka he saavuttavat, ei johdu lisääntyneestä suonensisäisestä rautahoidosta.

On syytä mainita, että tutkijat havaitsivat monotonisesti kasvavan suhteen korkeamman korkeuden ja alhaisemman ESA-hypovasteen esiintyvyyden välillä. ESA-hypovasteen ilmaantuvuus korkealla merenpinnasta olevilla potilailla oli lähes 50 % pienempi kuin matalammilla potilailla (3,5 % vs. 7,6 %), vastaavasti keskimääräinen ja mediaani EPO-resistenssiindeksi (ERI) pienenivät vähitellen korkeuden noustessa.

Tutkijat ehdottavat, että parantuneet anemian hoitotulokset korkeammilla ja matalammilla potilailla voivat johtua HIF-aktivoinnin mahdollisista hyödyllisistä vaikutuksista korkeissa korkeuksissa. HIF-aktivaatio lisää endogeenisesti EPO-synteesiä mobilisoimalla rautaa varastoaltaista, mikä vähentää anemialääkkeiden tarvetta korkealla asuvilla tutkimuksen potilailla.

yhteenveto

Munuaisanemian standardoitu diagnoosi ja hoito Kiinassa on aina ollut suuri kliininen ongelma, joka on ratkaistava kiireellisesti. Munuaisanemian esiintyminen johtuu kuitenkin useista tekijöistä. Pelkästään ESA:n ja/tai raudan täydentäminen ei pysty kattavasti säätelemään ja ratkaisemaan erilaisia ​​ongelmia. HIF-PHI, jolla on useita mekanismeja, voi endogeenisesti edistää EPO:n fysiologisten pitoisuuksien tuotantoa, indusoida erytropoieesia ja ylläpitää EPO-tasoja [21]. Tällä hetkellä sitä on suositeltu useissa ohjeissa/konsensuksessa munuaisanemian hoitoon [2,21 , kaksikymmentäkaksi]. Uskomme, että innovatiivisten HIF-PHI-lääkkeiden tulo ja standardoitu kliininen käyttö voi tuoda uusia valintoja ja etuja munuaisanemiapotilaille!

Kuinka Cistanche hoitaa munuaistautia?

Cistancheon perinteinen kiinalainen kasviperäinen lääke, jota on käytetty vuosisatojen ajan erilaisten terveyssairauksien hoitoon, mukaan lukienmunuainensairaus. Se on johdettu kuivatuista varreistaCistancheDeserticola, Kiinan ja Mongolian autiomaasta kotoisin oleva kasvi. Cistanchen tärkeimmät aktiiviset komponentit ovatfenyylietanoliglykosidit, ekinakosidi, jaakteosidi, joilla on todettu olevan suotuisia vaikutuksiamunuainenterveys.

Munuaissairaus, joka tunnetaan myös nimellä munuaissairaus, viittaa tilaan, jossa munuaiset eivät toimi kunnolla. Tämä voi johtaa kuona-aineiden ja toksiinien kerääntymiseen elimistöön, mikä johtaa erilaisiin oireisiin ja komplikaatioihin. Cistanche voi auttaa hoitamaan munuaissairauksia useiden mekanismien kautta.

Ensinnäkin cistanchella on havaittu olevan diureettisia ominaisuuksia, mikä tarkoittaa, että se voi lisätä virtsan tuotantoa ja auttaa poistamaan kuona-aineita kehosta. Tämä voi auttaa vähentämään munuaisten taakkaa ja ehkäisemään myrkkyjen kertymistä. Edistämällä diureesia, cistanche voi myös auttaa vähentämään korkeaa verenpainetta, joka on yleinen munuaissairauden komplikaatio.

Lisäksi cistanchella on osoitettu olevan antioksidanttisia vaikutuksia. Oksidatiivinen stressi, joka johtuu vapaiden radikaalien tuotannon ja kehon antioksidanttipuolustuksen välisestä epätasapainosta, on avainasemassa munuaissairauden etenemisessä. Ne auttavat neutraloimaan vapaita radikaaleja ja vähentämään oksidatiivista stressiä, mikä suojaa munuaisia ​​vaurioilta. Cistanchessa esiintyvät fenyylietanoidiglykosidit ovat olleet erityisen tehokkaita vapaiden radikaalien poistamisessa ja lipidien peroksidaatiossa.

Lisäksi cistanchella on havaittu olevan anti-inflammatorisia vaikutuksia. Tulehdus on toinen avaintekijä munuaissairauden kehittymisessä ja etenemisessä. Cistanchen anti-inflammatoriset ominaisuudet auttavat vähentämään tulehdusta edistävien sytokiinien tuotantoa ja estävät tulehduksen pakollisten reittien aktivoitumista, mikä lievittää tulehdusta munuaisissa.

Lisäksi cistanchella on osoitettu olevan immunomodulatorisia vaikutuksia. Munuaissairaudessa immuunijärjestelmä voi häiriintyä, mikä johtaa liialliseen tulehdukseen ja kudosvaurioihin. Cistanche auttaa säätelemään immuunivastetta moduloimalla immuunisolujen, kuten T-solujen ja makrofagien, tuotantoa ja aktiivisuutta. Tämä immuunisäätely auttaa vähentämään tulehdusta ja estämään munuaisten lisävaurioita.

Lisäksi cistanchen on havaittu parantavan munuaisten toimintaa edistämällä munuaisputkien uusiutumista soluilla. Munuaisten tubulusepiteelisoluilla on ratkaiseva rooli jätetuotteiden ja elektrolyyttien suodattamisessa ja imeytymisessä. Munuaissairaudessa nämä solut voivat vaurioitua, mikä johtaa munuaisten toiminnan vaurioitumiseen. Cistanchen kyky edistää näiden solujen uusiutumista auttaa palauttamaan kunnollisen munuaisten toiminnan ja parantamaan munuaisten yleistä terveyttä.

Näiden suorien munuaisiin kohdistuvien vaikutusten lisäksi cistanchella on havaittu olevan myönteisiä vaikutuksia kehon muihin elimiin ja järjestelmiin. Tämä kokonaisvaltainen lähestymistapa terveyteen on erityisen tärkeä munuaissairauksissa, koska tila vaikuttaa usein useisiin elimiin ja järjestelmiin. che:llä on osoitettu olevan suojaavia vaikutuksia maksaan, sydämeen ja verisuoniin, joihin munuaissairaus yleensä vaikuttaa. Edistämällä näiden elinten terveyttä, cistanche auttaa parantamaan munuaisten yleistä toimintaa ja estämään lisäkomplikaatioita.

Lopuksi, cistanche on perinteinen kiinalainen kasviperäinen lääke, jota on käytetty vuosisatojen ajan munuaissairauksien hoitoon. Sen aktiivisilla komponenteilla on diureettisia, antioksidanttisia, anti-inflammatorisia, immunomoduloivia ja regeneratiivisia vaikutuksia, jotka auttavat parantamaan munuaisten toimintaa ja suojaamaan munuaisia ​​lisävaurioilta. , cistanchella on hyödyllisiä vaikutuksia muihin elimiin ja järjestelmiin, mikä tekee siitä kokonaisvaltaisen lähestymistavan munuaissairauksien hoitoon.