Täydennys munuaissairauksissa mahdollisena valtimoverenpaineen edistäjänä

Ottaa yhteyttä:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Lisa-Maren Fischer, et ai

Abstrakti

Tavoite:Komplementin kerääntyminen on yleistä valtimoverenpainetautia ja hypertensiivistä nefropatiaa sairastavien potilaiden munuaisbiopsioissa, mutta hypertensiivisen nefropatian ja komplementin kerääntymisen yhteyttä tai komplementin osallistumista hypertensiivisen nefropatian patogeneesiin ei ole tähän mennessä osoitettu.

Menetelmät:Tässä tutkimuksessa analysoimme komplementin C1q- ja C3c-kertymiä ylikuormituksen ja kohonneen verenpaineen rottamallissa subtotal-nefrektomialla (SNX) ja arkistoiduissa ihmisen munuaisbiopsioissa 217 potilaalta, joilla oli tiedossa oleva verenpainetauti, ja 91 verrokkipotilaalta, joilla ei ollut aiemmin ollut verenpainetautia. C1q- ja C3c-immunohistokemia ja korrelaatio munuaisten toiminnan parametrien kanssa. Sen selvittämiseksi, tallentuiko komplementti vain passiivisesti vai ilmentyivätkö munuaissolut aktiivisesti, C1q- ja C3-mRNA-ekspressio analysoitiin lisäksi.

Tulokset:Glomerulaarinen C1q- ja C3c-komplementtikertymä oli merkittävästi korkeampi hypertensiivisten SNX-rottien munuaisissa ja hypertensiivisissä potilaissa verrattuna ei-hypertensiivisiin potilaisiin. Keskimääräinen valtimoverenpaine (BP) SNX-rotilla korreloi hyvin glomerulaarisen C1q- ja C3c-kertymän määrän ja vasemman kammion painon kanssa korkean verenpaineen epäsuorana parametrina. Kvantitatiivinen mRNA-analyysi osoitti, että hypertensiivisten SNX-rottien glomerulaariset solut ja ihmisen munuaisbiopsiat tuottivat C3:aa aktiivisesti. On huomattava, että potilailla CKD-vaihe korreloi merkittävästi glomerulaarisen C3c-värjäytymisen intensiteetin kanssa, mutta ei C1q:n kanssa.

Johtopäätös: Munuaiskomplementin kerrostuminen korreloi kokeellisen verenpaineen kanssa sekä verenpainetaudin esiintymisen kanssa useissamunuaistensairaudet. Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan vastata kysymykseen, onko munuaisten komplementti syynä miehillä kohonneen verenpaineen patogeneesiin ja kuinka tarkasti.

Avainsanat:Munuaiset, komplementtien laskeuma, hypertensio,Munuaisetsairaus

Cistanche voi hoitaamunuaistensairaus

Johdanto

The complement system and its regulatory proteins are components of the innate immune system consisting of >20 liukoista tekijää, joilla on tärkeä rooli (i) opsonisaatiossa, (ii) erilaisten tulehdusreittien stimulaatiossa ja (iii) patogeenien ja vaurioituneiden solujen osmoottisessa hajoamisessa lukuisissa sairauksissa, erityisesti tulehdussairauksissa.munuainensairaus[1]. Komplementtijärjestelmä koostuu kolmesta reitistä: (i) klassinen reitti, jonka aktivoi mikä tahansa rakenne, jonka C1q tunnistaa [2], (ii) lektiinireitti, joka aktivoituu, kun muodontunnistuskompleksit tunnistavat sakkaridikuvioita [3], ja (iii) vaihtoehtoinen reitti, joka aktivoituu C3:n spontaanin hydrolyysin kautta [4].

Viimeiset 2 vuosikymmentä ovat syventäneet tietomme komplementtijärjestelmästä ja sen roolista erilaisten systeemisten ja sairauksien patogeneesissä.munuaistensairaudetkuten infektion jälkeinen glomerulonefriitti (GN), IgA-nefropatia (IgAN), lupusnefriitti (LN), membranoproliferatiivinen GN ja C3-glomerulopatiat [1, 5]. Komplementtijärjestelmän ja sen toimintahäiriön tärkeä rooli tunnetaan myös tromboottisten mikroangiopatioiden patogeneesissä, mukaan lukien epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä [6], IgA-vaskuliitti (entinen Henoch-Schönleinin purppura) [7] ja pahanlaatuinen verenpainetauti [8]. Vaikka tromboottisen mikroangiopatian patomekanismit ovat jo tiedossa [6, 7], tietomme komplementtijärjestelmän merkityksestä kohonneen verenpaineen suhteen ovat vielä melko epämääräisiä. Suurimmalla osalla CKD-potilaista on kohonnut verenpaine (BP) [9], mutta verenpainetaudin tarkkaa patogeneesiä ei tunneta. Saatavilla on useita tutkimuksia, jotka kuvaavat yhteyttä plasman C3:n ja verenpainetaudin välillä [10, 11], kun taas toinen tutkimus ei pystynyt vahvistamaan näitä havaintoja [12]. Rotan DOCA-suolahypertensiomallissa glomerulaarinen C3-kertymä lisääntyi DOCA-suolarotilla ja vähensi verenpainetta alentavalla hoidolla, eli spironolaktonilla ja kolmoishoidolla hydroklooritiatsidilla, reserpiinillä ja hydralatsiinilla [13]. Viimeaikaiset tutkimukset, joissa käytettiin prekliinisiä verenpaineen malleja, viittaavat komplementin rooliin verenpainetaudin patogeneesissä [14], jota välittävät erilaiset immuunisolut, kuten makrofagit ja säätelevät T-solut (Tregs) [15–17] ja reniini-angiotensiinijärjestelmän aktivointi, mikä johtaa fenotyyppiset muutokset verisuonten sileissä lihassoluissa [18]. Munuaiskomplementin kerrostumisen yksityiskohtainen rooli kohonneen verenpaineen kehittymisessä on edelleen epäselvä. Siksi tässä tutkimuksessa tutkimme C1q:ta klassisen pilkkoutumistuotteena ja C3c:tä kaikkien kolmen komplementin aktivaatioreitin yhteisenä merkkiaineena hypertensiivisten ja normotensiivisten potilaiden munuaisbiopsioissa sekä vakiintuneessa ylikuormitus- ja myöhempien rottien mallissa. kohonnut verenpaine subtotal-nefrektomialla (SNX).

menetelmät

Eläin malli

Munuaiskomplementin kertymisen, munuaisvaurion ja sydämen muutosten tutkimiseen hypertensiivisillä eläimillä käytimme rottamallia, jolle on tunnusomaista glomerulusten hyperfiltraatio ja nefronien vähenemisestä johtuva ylikuormitus, fokaalinen segmentaalinen ja globaali glomeruloskleroosi, tubulointerstitiaalinen arpeutuminen ja etenevä krooninen munuaistauti, jossa on merkittävästi. kohonnut verenpaine. Rottia pidettiin erityisessä taudinaiheuttajavapaassa tilassa lämpötila- ja valokontrolloidussa ympäristössä, ja niillä oli ad libitum pääsy standardiruokaan (sniff Spezialdiäten GmbH, Soest, Saksa) ja vettä. Rotat pidettiin klassisilla haapapuuvillapeitteillä (sniff Spezialdiäten GmbH, Soest, Saksa) tyypin IV makrolonhäkeissä (Tecniplast Deutschland GmbH, Hohenpeißenberg, Saksa) maksimipopulaatiolla 3. Mallin induktiota varten 12 urosta Dark Agouti (DA/) HanRj, Janvier, Le Genest-Saint-Isle, Ranska) rotat, joiden ikä oli 12–14 viikkoa, saivat SNX:n 2-vaiheisessa protokollassa, joka alkoi inspiredtomialla, jota seurasi painostandardisoitu ylemmän ja alemman navan resektio jäljellä olevasta munuaisesta 1 viikon ajan. myöhemmin. Tätä tarkoitusta varten eläimille annettiin Buprenovetia (Bayer, Leverkusen, Saksa) annoksena 0.05 mg/kg ruumiinpainoa sc ennen leikkausta. Isofluraanilla nukutuksen jälkeen oikea kylki ajeltiin, desinfioitiin KO-DAN tinktuura fortella (Schülke & Mayr GmbH, Norderstedt, Saksa), kylki avattiin 1,5 cm:n viillolla ja munuainen nostettiin varovasti ulos ja kiinnitettiin 2 steriilillä vanupuikko, jota seuraa munuaisten verenkierron ja virtsanjohtimen liittäminen ja munuaisen poistaminen. Vatsan viilto suljettiin imeytyvällä ompeleella ja jatkuvalla saumalla sekä iho suljettiin yksinappulaumoilla. Viikkoa myöhemmin vasen munuainen nostettiin ulos täsmälleen oikean munuaisen kohdalla kuvatulla tavalla. Sitten munuaisvaltimo puristettiin atraumaattisella pidikkeellä ja munuaisen ylä- ja alanapa leikattiin leikkausveitsellä ja leikattu pinta suljettiin kollageenisienellä (Resorba medical GmbH, Nürnberg, Saksa). Lopuksi jäljellä oleva munuainen palautettiin alkuperäiseen asentoonsa ja vatsan viilto suljettiin edellä kuvatulla tavalla. Leikkauksen jälkeinen aktiivisuus, nesteen saanti, paino, turkin rakenne ja eläinten käyttäytyminen arvioitiin, mutta niissä ei näkynyt merkkejä leikkauksen jälkeisestä kivusta. Analgesia säilyi kuitenkin vähintään 3 päivää leikkauksen jälkeen. Kontrollit saivat valeleikkauksen (vale, n=11). Kokeen lopussa eläimiä pidettiin 24 tunnin ajan metabolisissa häkeissä virtsan keräämiseksi proteinurian mittaamiseksi käyttämällä Bio-Rad Protein Assay -menetelmää (Bio-Rad Laboratories GmbH, München, Saksa). Adsorptio mitattiin PBS-laimennetuista virtsanäytteistä 595 nm:ssä mikrolevylukijassa, ja proteinuria laskettiin käyttämällä standardikäyrää naudan seerumin albumiinistandardeista, jotka vaihtelivat välillä 0,15 - 2 mg (Thermo Scientific, Rockford, IL, USA). 12 viikon kuluttua rotat lopetettiin valtimonsisäisen verenpaineen mittauksen jälkeen 30 minuutin ajan viemällä katetri A. kaulavaltimoon käyttämällä AD Instruments Power Lab -järjestelmää (ADInstruments Ltd., Oxford, UK). Lopuksi munuaiset ja sydämet otettiin talteen ja jaettiin 2 osaan, yksi pikapakastettiin RNA-analyysiä varten ja toinen osa käsiteltiin immunohistokemiaa varten. Veri kerättiin seerumin kreatiniinin havaitsemiseksi käyttämällä autoanalysaattoria (Beck man Instruments, Brea, CA, USA).

Cistanche voi hoitaamunuaisten sairaus

Kvantitatiivinen mRNA-analyysi

Rotan munuaisten kokonais-RNA eristettiin käyttämällä RNeasy Mini -pylväitä (Qiagen, Hilden, Saksa). Käänteistranskriptioreaktiot ja reaaliaikainen PCR suoritettiin käyttämällä Power SYBR Greeniä 7500 Fast Real-Time PCR-järjestelmässä (molemmat Applied Biosystems, Weiterstadt, Saksa) valmistajan ohjeiden mukaisesti. Reaaliaikaiset PCR-tiedot analysoitiin käyttämällä SDS v1.3 -ohjelmistoa (Applied Biosystems), ja kohdegeenin mRNA-tasojen suhteellinen ilmentyminen laskettiin käyttämällä vertailevaa delta Ct -menetelmää [19]. Normalisointi suoritettiin endogeenisiä 18S-rRNA-tasoja vastaan, joita sovellettiin tuloksena oleviin suhteellisiin kääntösmuutoksiin. Käytettiin seuraavia alukkeita: 18 s (fw 5'TTGATTAAGTCCCTGC-CCTTTGT3'; rev 5'CGATCCGAGGGCCTCACTA3'); C3 (fw 5′ TGCGGCTGGAGAGTGAAG3′; kierrosluku 5′ TTACTGGCTGGAATC-TTGATGG3′) [20]; ja C1qB (fw 5′TCATAGAACGAGGAT TCCATACA3′; rev 5′GACCCAGTACAGCTGCTTTGG3′) [20].

Immunohistokemia

Immunohistokemiallisia munuaisbiopsioita tai SNX- ja valerotan munuaisia ​​varten näytteet kiinnitettiin formaliiniin, upotettiin parafiiniin ja leikattiin 1 μm:n paloiksi ja värjättiin Ventana Benchmark -värjäyslaitteella (Roche Diagnostics Deutschland GmbH, Mannheim, Saksa) käyttäen seuraavaa protokollaa. : antigeenin haku tehtiin pronaasi E -digestiolla 40 minuutin ajan 37 asteessa. Avidin-Biotin Blockilla (Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA) blokauksen jälkeen normaaleja vuohen seerumi- ja blottoleikkeitä (1:5) inkuboitiin 1 tunti 37 asteessa käyttämällä seuraavia vasta-aineita, jotka oli laimennettu 1 % BSA:lla 50 mM Tris pH:ssa. 7.4: C1q, kanin polyklonaalinen vasta-aine ihmisen C1q:ta vastaan ​​(A0126; DAKO Deutschland, Hampuri, Saksa) ja; C3c, kanin polyklonaalinen vasta-aine ihmisen C3c:tä vastaan ​​(A0062; DAKO Deutschland). Pesun jälkeen 50 mM Trisillä, pH 7,4, sitoutuneet primaariset vasta-aineet havaittiin käyttämällä "ultra view Universal DAB Detection Kit" -laitetta (Roche Diagnostics Deutschland GmbH, Mannheim, Saksa). Negatiiviset kontrollit sisälsivät joko primaarisen vasta-aineen deleetion tai substituution vastaavilla pitoisuuksilla irrelevanttia hiiren monoklonaalista vasta-ainetta tai esiimmuunista kanin IgG:tä.

Ihmisen munuaiskudosnäytteet

Ensimmäisessä vaiheessa 308 peräkkäisen formaliinilla kiinnitetyn parafiiniin upotetun arkistoidun munuaisbiopsian valitsemattomasta kohortista (Nefropatologian laitos, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg [FAU]) analysoitiin munuaiskomplementin kerrostumista käyttämällä immunohistokemiallisia tapauksia ja läsnäoloa. tai valtimoverenpaineen puuttuminen kliinisten tiedostojen mukaan primaarisesta hypertension riippumattamunuaistensairaus. Mukaan otettiin vain biopsiat verenpainepotilailta ja ei-hypertensiivisiltä potilailta, joilla oli kliinisesti hyvin dokumentoitu verenpaine. Lisäksi kontrolleina toimi 46 nollabiopsiaa eläviltä, ​​ei-hypertensiivisiltä luovuttajilta luovutetuista munuaissiirroista.

Toisessa vaiheessa keskityimme valittujen yhteisten ryhmien vertailuunmunuaistensairaudet, nimittäin kontrollit (nolla-biopsiat; n=46), IgAN (n=65), kalvoinen GN (MGN, n=18), LN (n=10), fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi (FSGS, n=17) ja diabeettinen nefropatia (DN, n=28), mikä johtaa edustavaan 184 biopsian alaryhmään. Tässä alaryhmässä analysoitiin tarkemmin valtimoverenpaineen ja komplementin kerrostumisen suhdetta erilaisten yleisten nefropatioiden yhteydessä. Potilaiden perusominaisuudet on kuvattu taulukossa 1.

Histopatologinen arviointi

Munuaisbiopsiadiagnoosin suoritti 3 erittäin kokenutta, erikoistunutta neuropatologia rutiinitutkimuksen aikana ja keskusteli yksimielisesti kaikista epäselvistä tapauksista (mukaan lukien MBH ja KA). Yksi erittäin kokenut tiedemies (CD) arvioi ihmisen munuaisbiopsioiden yksityiskohtaisen morfologian käyttämällä vakiintuneita semikvantitatiivisia glomeruloskleroosipisteitä, tubulaarisia vauriopisteitä ja verisuonivauriopisteitä (VSI) PAS-värjätyillä parafiinileikkeillä, kuten aiemmin on kuvattu [21]. Interstitiaalinen fibroosi/tubulaarinen atrofia (IF/TA) luokiteltiin BANFF-luokituksen mukaan munuaissiirtobiopsiaa varten [22]

Retrospektiivin arviointi

Kliiniset tiedot Kliiniset parametrit, jotka olivat saatavilla munuaisbiopsian ajankohtana, kerättiin. Seuraavat parametrit otettiin mukaan korrelaatioanalyysiin C1q- ja C3c-pisteiden kanssa, komplementin lokalisointi ja vauriopisteet SPSS-ohjelmistolla: potilaan ikä, verenpainetaudin ja diabeteksen esiintyminen tai puuttuminen, proteinuria, seerumin kreatiniini, seerumin urea, seerumin kolesteroli, seerumiproteiini ja seerumin C3- ja C4-komplementtitekijät. Valitettavasti tietoa kestostamunuaistensairausand current medication was not consistently available and could therefore not be systematically analyzed. In renal patients, BP is measured regularly and particularly before performing a kidney biopsy. BP measurements and grading was done according to the KDIGO guidelines for renal patients [23]. Proteinuria was measured by analysis of a 24 h urine collection and significant proteinuria was defined as urinary protein excretion >300 mg/päivä. 2/3:ssa kaikista tapauksista proteinuriaa annettiin g/24 h virtsaa. Vain joillakin potilailla oli virtsan pistemittauksilla dokumentoitu proteinuria, ja hyvin harvoista potilaista proteinuriaa koskevia tietoja ei ollut saatavilla. Koska 24 tunnin ja spot-proteinuria-arvoja voidaan tuskin verrata, otimme mukaan vain potilaat, joilla oli 24 tunnin virtsankeräys proteinurian korrelaatioon komplementin kertymisen kanssa. Löydöstemme standardoimiseksi edelleen jaoimme potilaat eri CKD-luokkiin käyttämällä CKD-EPI-kaavaa GFR:n laskemiseen [24] ja CKD-luokkia KDIGO 2012 -luokituksen [25] mukaan.

Cistanche voi hoitaamunuaisten sairaus

Komplementin laskeuman semikvantitatiivinen arviointi munuaisbiopsioissa

Komplementtivärjäys immunohistokemialla munuaisbiopsioissa luokiteltiin erikseen glomeruluksissa ja tubulointerstitiaalisessa osastossa. Puolikvantitatiiviset pisteet {{0}}–4 kuvaavat havaittavissa olevan C3c:n tai C1q:n voimakkuutta munuaisbiopsioissa × 200 suurennuksella. Piste 0 tarkoittaa, ettei kerrostumia ole, pistemäärä 1: heikko värjäytyminen, joka vaikuttaa jopa 25 prosenttiin tutkitusta osastosta. Arvosana 2: kohtalainen värjäytyminen, joka vaikuttaa jopa 50 prosenttiin, tai voimakas värjäytyminen<25% of="" the="" compartment.="" score="" 3:="" substantial="" staining="" affecting="" up="" to="" 75%="" of="" the="" investigated="" compartment.="" score="" 4:="" highest="" staining="" intensity="" affecting="">75 prosenttia tutkitusta osastosta.

C1q- ja C3-mRNA ihmisen munuaisbiopsioissa

Tiedot C1q:sta ja C3:sta glomeruluksissa ja tubulointerstitiumissa eri sairauksia sairastavista ihmisen munuaisbiopsioista arvioitiin Nephroseq-tietokannasta käyttämällä Ju CKD -tietoaineistoa [26].

Tilastolliset analyysit

Sen jälkeen kun arvojen normaalijakauma testattiin Kolmogorov-Smirnov-testillä, tiedot analysoitiin käyttäen Mann-Whitney-testiä kahden ryhmän vertailua varten ja Kruskal-Wallis-testiä Dunnin Multiple Comparison -testillä post hoc -testinä useiden ryhmien vertailua varten. Kaikissa testeissä p < 0.05="" hyväksyttiin="" tilastollisesti="" merkitseväksi.="" spearmanin="" testiä="" käytettiin="" komplementin="" kertymisen="" korrelaation="" testaamiseen="" munuaisvauriopisteiden="" ja="" kliinisten="" tietojen="" kanssa.="" tilastolliset="" analyysit="" suoritettiin="" käyttämällä="" spss="" for="" windows="" -ohjelmistoa="" (versio="" 19.0="" spss,="" ibm,="" münchen,="" saksa)="" tai="" graphpad="" prism="" 8="" for="" windows="" -ohjelmistoa="" (versio="" 8.3,="" graphpad="" software="" inc.,="" san="" diego,="" ca,="">

Tulokset

Munuaiskomplementin C3c- ja C1q-kertymä on läsnä stabiilin kroonisen munuaistaudin hypertensiivisen rotan mallissa ja korreloi munuaisten ja sydämen muutosten kanssa

Komplementin kerääntymistä tutkittiin hypertensiivisessä kroonisen munuaisten rottamallissa eli subtotaalisesti nefrektomoiduissa (SNX) Dark Agouti -rotissa, joissa keskimääräinen valtimopaine 12 viikkoa mallin induktion jälkeen oli merkitsevästi (p < 0.0="" 01)="" lisääntyi="" (175,7="" ±="" 21,0="" mm="" hg)="" verrattuna="" valeleikattuihin="" kontrolleihin="" (135,8="" ±="" 2,8="" mm="" hg)="" (kuva="" 1a).="" proteinuria="" oli="" myös="" merkitsevästi="" korkeampi="" snx:ssä="" verrattuna="" valeleikkattuihin="" kontrolleihin="" (78,5="" ±="" 16,6="" vs.="" 8,9="" ±="" 0,8="" mg/24="" h).="" tämä="" hypertension="" ja="" progressiivisen="" munuaisten="" vajaatoiminnan="" ylikuormitusrottamalli="" näytti="" sopivalta="" tutkimaan="" verenpaineeseen="" liittyviä="" muutoksia="" munuaiskomplementin="" kertymisessä="" ja="" ilmentymisessä.="" glomerulaarinen="" c3c-="" ja="" c1q-kerrostuminen="" puuttui="" normotensiivisistä,="" valeleikkatuista="" kontrollirotista="" (kuvio="" 1b,="" c)="" ja="" lisääntyi="" merkittävästi="" hypertensiivisissä="" snx-rotissa="" (kuvio="" 1d,="" e,="" g,="" h).="" snx-rotissa="" komplementtitekijä="" c3c="" ei="" vain="" kertynyt="" munuaiskudokseen,="" vaan="" myös="" merkittävästi="" lisääntynyt="" mrna-tasolla="" (kuvio="" 1f).="" munuaisten="" c1q-mrna:n="" ilmentyminen="" osoitti="" taipumusta="" korkeampiin="" tasoihin="" snx-rotissa="" kuin="" kontrolleissa,="" mutta="" tämä="" ero="" ei="" saavuttanut="" merkitystä="" (kuvio="" 1i).="" mielenkiintoista="" on,="" että="" rotilla="" sekä="" glomerulaarinen="" c3c-="" että="" c1q-kertymä="" korreloi="" voimakkaasti="" keskimääräisen="" valtimopaineen="" (kuvio="" 2a,="" d)="" ja="" sydämen="" hypertrofian="" kanssa="" lv-painon="" perusteella="" (kuvio="" 2b,="" e).="" lisäksi="" snx-mallissa="" munuaiskomplementin="" kerääntyminen="" korreloi="" munuaisvaurion="" sekä="" munuaisten="" toiminnan="" kanssa.="" glomerulaarinen="" c3c="" sekä="" c1q-kertymä="" osoittivat="" vahvan="" korrelaation="" seerumin="" kreatiniinin="" (kuvio="" 2c,="" f)="" ja="" proteinurian="" (kuvio="" 2g,="" h)="" kanssa.="" sekä="" seerumin="" kreatiniinin="" että="" proteinurian="" korrelaatio="" komplementin="" kanssa="" ei="" ollut="" yllättävää,="" koska="" molemmat="" parametrit="" osoittivat="" myös="" vahvan="" korrelaation="" toistensa="" kanssa="" tässä="" rottamallissa="" (kuvio="" 21).="" näin="" ollen="" tietomme="" munuaisten="" massan="" vähenemisestä="" ja="" ylikuormituksesta="" johtuvan="" hypertensiivisen="" ckd:n="" rottamallissa="" viittasivat="" munuaiskomplementin="" kerääntymiseen="" ja="" verenpaineeseen.="" siksi="" pyrimme="" vahvistamaan="" nämä="" löydökset="" ihmisryhmässä,="" jossa="" oli="" verenpainepotilaita="" verrattuna="" normotensiivisiin="" potilaisiin,="" joille="" tehtiin="" munuaisbiopsia="" eri="">

Komplementtikertymä on riippumaton taustalla olevasta munuaissairaudesta

Tässä käytimme kaksivaiheista lähestymistapaa: ensin otimme mukaan kaikki potilaat, joiden ilmoitettu verenpainearvo oli riippumaton taustalla olevastamunuainensairaus(n=308, katso lisätietoja taulukosta 1). Huomionarvoista on, että 217 potilaalla 308 potilaasta (70,5 prosenttia) ilmoitettiin olevan verenpainetauti. Toiseksi lisäanalyysiä varten keskityimme GN:n yleisimpien muotojen alaryhmiin eli IgAN:iin, MGN:ään ja LN:ään sekä kahteen ei-immuunikompleksivälitteiseen.munuaistensairaudetnimittäin DN ja fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi (FSGS). Kontrolliryhmänä toimi 46 nollabiopsiaa elinsiirtomunuaisen allografteista, jotka oli luovutettu normotensiivisiltä eläviltä luovuttajilta (katso taulukko 1).

Hypertension ja munuaiskomplementin välisen mahdollisen suhteen tutkimiseksi C1q:n ja C3c:n kerääntyminen glomerulaariseen ja tubulointerstitiaaliseen osastoon analysoitiin immunohistologisten värjäytysten semikvantitatiivisella pisteytyksellä. C1q- ja C3c-värjäytysten määrä ja intensiteetti vaihtelivat suuresti tutkituissa biopsioissa (yksityiskohdat katso kuva 3). Tubulointerstitiaalisessa osastossa C3c kerrostui pitkin putkimaisia ​​tyvikalvoja ja interstitiaalisen matriisin sisällä (kuvio 3G), kun taas C1q:n värjäys oli yleensä heikkoa ja rajoittui interstitiumiin (kuvio 3H).

Glomerulaarinen C3c-kertymä lisääntyi monissamunuaistensairaudet, mukaan lukien IgAN, MGN, LN ja FSGS, verrattuna normotensiivisiin nollabiopsioihin (kuvio 4A). Kaiken kaikkiaan glomerulaarinen C1q-kertymä oli heikompaa kuin glomerulaarinen C3c. Se lisääntyi merkittävästi IgAN:ssa, MGN:ssä, LN:ssä ja DN:ssä, mutta ei FSGS:ssä verrattuna nollabiopsiakontrolliin (kuvio 4B). Mielenkiintoista on, että komplementti C3 ja C1q eivät vain tallentuneet sairaisiin munuaisiin, vaan myös paikallinen munuaisten mRNA:n ilmentyminen lisääntyi. Nephroseq-tiedot osoittivat, että sekä C3:n että C1q:n mRNA:n ilmentyminen lisääntyi merkittävästi IgAN:ssa, LN:ssä, DN:ssä ja FSGS:ssä verrattuna kontrolliryhmään, eli terveisiin eläviin luovuttajiin (kuvio 4C, D). C1q-mRNA-ekspressio oli pienempi kuin C3-ekspressio. Myös tubulointerstitiaalinen C3c-kertymä lisääntyi verrattuna nollabiopsioihin useimmissamunuaistensairaudet(kuvio 4E), kun taas C1q ei eronnut merkittävästi nollabiopsia-kontrolleista (tietoja ei esitetty). Yhteenvetona voidaan todeta, että merkittävä munuaiskomplementin kerrostuminen on yleinen löydös useissamunuainensairaudet. Seuraavaksi tutkimme korkean verenpaineen mahdollista merkitystä munuaiskomplementin kertymiselle.

Kuva 3. C3c- ja C1q-kertymä munuaisbiopsioissa. Ihmisen munuaisbiopsiat värjättiin C3c:lle (A, C, E, G) ja C1q:lle (B, D, F, H) käyttämällä immunohistokemiaa (ruskea värjäys). Edustavissa kuvissa C3c:n ja C1q:n glomerulaarisesta ja tubulointerstitiaalisesta kerrostumisesta on esimerkkejä komplementin kerrostumisen eri arvoista. Ei värjäytymistä C3c:lle nollabiopsioissa (A) ja C1q:lle akuutissa tubulusnekroosissa (B). Esimerkkejä glomerulaarisesta C3c-kertymästä hypertensiivisessä/iskeemisessä NP:ssä, pistemäärä 1 (C) ja C1q-kertymä luokan II LN:ssä, pistemäärä 2 (D). Selkeämpi C3c-kertymä IgAN:ssa, pistemäärä 4 (E) ja C1q-kertymä, pistemäärä 4, toisessa luokan II LN (F) tapauksessa. C3c:n kerääntyminen tubulointerstitiaaliosastoon interstitiaalisessa nefriitissä, pistemäärä 4 (G) ja C1q:n kerrostuminen, pistemäärä 4 (H) infektion jälkeisen GN:n tapauksessa. Mittakaavapalkit edustavat 100 µm. LN, lupus-nefriitti; GN, glomerulonefriitti.

Kuva 4. Munuaiskomplementin kerrostumista ja ilmentymistä erilaisissamunuainensairaudet. Glomerulaarisen C3c- (A) ja C1q-värjäytymisen (B) semikvantitatiivinen analyysi valituissamunuaistensairaudet. IgAN-, MGN-, LN-, DN-, FSGS- ja biopsiat munuaissiirrännäisistä, jotka oli luovutettu ei-hypertensiivisiltä luovuttajilta (0-biopsia) toimivat kontrollina. Nephroseq-tietokannan tiedot osoittivat glomerulaarisen C3c (C) ja C1q (D) mRNA:n ilmentymisen erimunuaistensairaudetja vastaava kontrolliryhmä, eli HLD. Tubulointerstitiaalisessa osastossa pääasiassa C3c (E) havaittiin eri sairauksia sairastavien potilaiden munuaisbiopsioista. Merkittävät erot on merkitty tähdellä: *p < 0.05;="" **p="">< 0,01="" ja="" ***p="">< 0,001="" osoittavat="" merkittäviä="" eroja="" nollabiopsiaa="" vastaan.="" gn,="" glomerulonefriitti;="" mgn,="" kalvoinen="" gn;="" ln,="" lupus-nefriitti;="" fsgs,="" fokaalinen="" segmentaalinen="" glomeruloskleroosi;="" dn,="" diabeettinen="" nefropatia;="" hld,="" terveiden="" elämäntapojen="" luovuttaja;="" igan,="">

Munuaisten C3c- ja C1q-kertymä lisääntyy merkittävästi hypertensiivisillä potilailla verrattuna normaalipainepotilaisiin

Tutkiaksemme, liittyykö korkea verenpaine potilailla munuaiskomplementin kertymiseen, analysoimme biopsiat normotensiivisistä ja hypertensiivisistä potilaista, joilla oli erilaisia ​​taustalla olevia oireita.munuainensairaudetja vertasi niitä komplementin kertymiseen nollabiopsioissa, jotka oli otettu siirteen munuaisallografteista, jotka oli luovutettu ei-hypertensiivisiltä luovuttajilta (nollabiopsiat). IgAN:ssa, joka on alueemme yleisin GN [27], vain verenpainepotilailta otetuissa biopsioissa oli merkittävästi korkeampi glomerulaarinen (kuva 5A) ja tubulointerstitiaalinen C3c (kuva 5C) sekä glomerulaarinen C1q-kertymä (kuva 5E). verrattuna nollabiopsioihin. Kun vertailimme C3c:tä (kuvio 5B, D) ja C1q-kertymää (kuvio 5F) koko kohortin munuaisbiopsioissa, sekä normotensiiviset että hypertensiiviset näytteet osoittivat merkittävästi lisääntynyttä reaktiivisuutta verrokkeihin verrattuna. Lisäksi glomerulus- ja tubulointerstitiaalisten hypertensiivisten potilaiden biopsioissa C3c oli merkittävästi korkeampi kuin normaalipainepotilailla (kuvio 5B, D). Koska tubulaarinen C1q-kertymä oli alhainen kaikissa tutkituissa biopsioissa, emme havainneet eroja ryhmien välillä IgAN:ssa (kuvio 5G) emmekä kaikkien tutkittujen tapausten analyysissä (kuvio 5H). Siksi tietomme viittaavat siihen, että erityisesti C3c:n laskeutuminen näyttää olevan relevanttia verenpainepotilaillamunuaistensairaudet.

Kuva 5. Munuaiskomplementin kerrostuminen hypertensiivisten ja normotensiivisten potilaiden munuaisbiopsioissa. C3c:n kerääntyminen analysoitiin biopsioista potilailta, joilla oli IgAN (A, C), ja kaikki tutkitut biopsiatmunuaistensairaudet(B, D) erottuivat potilailla, joilla oli normaali verenpaine ja korkea verenpaine, verrattuna biopsioihin, jotka on otettu siirtomunuaisen allografteista, jotka on luovutettu ei-hypertensiivisiltä luovuttajilta (nollabiopsiat) kontrolleina glomerulaarisessa (A, B) ja tubulointerstitiaalisessa (C, D) osastossa. Samalla tavalla C1q:n kerääntyminen analysoitiin myös biopsioista potilailta, joilla oli IgAN (E, G) ja kaikista tutkituista biopsioistamunuainensairaudet(F, H) glomerulaarisessa (E, F) ja tubulointerstitiaalisessa (G, H) osastossa. Merkittävät erot on merkitty tähdillä: *p < {{0}}.05;="" **p="">< 0,01="" ja="" ***p="">< 0,001="" osoittavat="" merkittäviä="" eroja.="" bp,="">

Munuaiskomplementtikertymä liittyy munuaisvaurioon ja munuaisten toimintaan

Histopatologisten muutosten arviointi glomeruloskleroosin (kuvio 6A), tubulointerstitiaalisen vauriopisteen (kuvio 6B) ja VSI:n (kuvio 6C) perusteella osoitti merkitsevästi korkeamman munuaisvaurion biopsiasta potilailta, joilla oli dokumentoitu hypertensio, kuin normotensiivisilla potilailla. Glomerulaarisen C3c-kertymän laajuus korreloi positiivisesti glomeruloskleroosin (kuvio 6D) ja tubulointerstitiaalisen C3c:n kanssa tubulointerstitiaalisen vaurion (kuvio 6E) ja VSI:n (kuvio 6F) kanssa, mikä osoittaa, että komplementin kerrostuminen liittyy krooniseen munuaisvaurioon. Lisäksi interstitiaalinen fibroosi/tubulusatrofia (IF/TA) oli merkittävästi korkeampi hypertensiivisten potilaiden munuaisbiopsioissa (kuvio 6G) ja korreloi hyvin tubulaarisen C3c-kertymän laajuuden kanssa (kuvio 6J). Munuaisten toiminta, mitattuna seerumin kreatiniinilla, oli myös merkittävästi alhaisempi verenpainepotilailla (kuvio 6H) ja korreloi glomerulaarisen C3c-kertymän kanssa (kuvio 6K). Merkittävää eroa normotensiivisten ja hypertensiivisten potilaiden välillä ei havaittu proteinurian suhteen (kuvio 61). Proteinurian ja glomerulaarisen C3c:n välillä oli kuitenkin heikko korrelaatio (r=0.238; p=0.008; kuva 6L). Nämä tulokset vahvistivat munuaisvaurion, toiminnan, komplementin kertymisen ja verenpainetaudin yhteyden.

Lopuksi tutkimme, missä määrin komplementin kerrostuminen oli riippuvainen CKD-vaiheesta. Kuten odotettiin, potilaiden keski-ikä nousi korkeamman CKD-vaiheen myötä (kuvio 7A). Sitä vastoin hypertensiopotilaiden osuus oli riippumaton CKD-vaiheesta (kuvio 7B), mikä vahvistaa yllä olevat havainnot. Glomerulaarinen (kuvio 7C) ja putkimainen C3c (kuvio 7D) olivat merkittävästi alhaisempia CKD-vaiheissa 1 ja 2 kuin korkeammissa CKD-vaiheissa, kun taas C1q:lle ei havaittu tällaista yhteyttä (kuvio 7E, F).

Kuva 6. Munuaiskomplementin kerrostuminen ihmisen biopsioissa korreloi munuaisvaurion ja toiminnan kanssa. Munuaisvaurio GSI:n (A), TSI:n (B) ja VSI:n (C) mukaan arvioituna lisääntyi merkittävästi potilailla, joilla oli korkea verenpaine ja GSI korreloi glomerulaarisen C3c-kertymän kanssa (D), TSI korreloi tubulointerstitiaalisen C3c:n (E) kanssa ja VSI:n kanssa. korreloi tubulointerstitiaalisen C3c:n (F) kanssa. IF/TA (G) ja seerumin kreatiniini (H) lisääntyivät hypertensiivisillä potilailla, kun taas proteinuria oli samanlainen molemmissa ryhmissä (I). Tubulaarinen C3c korreloi IF/TA:n kanssa (J) ja glomerulaarinen C3c seerumin kreatiniinin kanssa (K) ja heikommin glomerulaarinen C3c proteinurian kanssa (L). Merkittävät erot on merkitty tähdillä: **p < 0.01="" ja="" ***p="">< 0,001="" osoittavat="" merkittäviä="" eroja="" potilaiden="" välillä,="" joilla="" on="" normaali="" ja="" korkea="" verenpaine,="" tai="" merkitseviä="" korrelaatioita.="" bp,="" verenpaine;="" gsi,="" glomeruloskleroosi;="" tsi,="" tubulointerstitiaalinen="" vamma;="" vsi,="" verisuonivaurio;="" if/ta,="" interstitiaalinen="">

Kuva 7. Munuaisten C3-kertymä ihmisen biopsioissa, mutta ei hypertensio, korreloi CKD-vaiheen kanssa. CKD-potilaiden keski-ikä nousi CKD-vaiheen (A) noustessa, kun taas hypertensiivisten potilaiden prosenttiosuus ei liittynyt CKD-vaiheeseen (B). C3c (C, D) mutta ei C1q (E, F) korreloi hienosti eri CKD-vaiheiden kanssa. Glomerulaarinen C3c (C), putkimainen C3c (D), glomerulaarinen C1q (E) ja putkimainen C1q (F). Merkittävät erot on merkitty tähdillä: *p < 0.{{10}}5;="" **p="">< 0,01;="" ja="" ***p="">< 0,001="" osoittavat="" merkittäviä="" eroja="" suluilla="" yhdistettyjen="" ryhmien="">

Keskustelu

Eteneminenmunuaistensairaus, erityisesti tubulointerstitiaalisen vaurion, osoitettiin ainakin osittain välittyvän komplementin aktivaatiolla [28], mutta komplementin kerrostumisen rooli verenpaineessa ja munuaisvaurioissa on edelleen epäselvä. Tutkimuksessamme havaitsimme komplementtitekijöiden, erityisesti C3c:n, lisääntyneen laskeuman munuaisiin, mikä korreloi voimakkaasti lisääntyneen munuaisvaurion ja heikentyneen munuaistoiminnan kanssa. Lisäksi hyvin useinmunuainensairausliittyy verenpainetaudin esiintymiseen, joka itsessään liittyy lisääntyneeseen sydän- ja verisuonisairauksien riskiin ja kroonisen munuaisten vajaatoiminnan etenemiseen [9]. Tässä osoitimme komplementin pilkkoutumistuotteiden C1q, klassisen aktivaatioreitin markkerina ja C3c, joka on komponentti kaikissa kolmessa aktivaatioreitissä, korkeampaa laskeutumista munuaisiin hypertensiivisten potilaiden munuaisissa, joilla oli erilaisiamunuaistensairaudetkuin normotensiiviset potilaat. On olemassa näyttöä siitä, että komplementilla on tärkeä rooli verenpainetaudin kehittymisessä ja pahenemisessa, mutta munuaiskomplementin kerrostumisen roolia tässä prosessissa ei tunneta. Ihmisen munuaisbiopsioissa ja hypertensiivisen ylikuormitusrottamallissamme on käynyt ilmeiseksi, että C3c on useammin havaittavissa kuin C1q, mikä viittaa siihen, että klassinen reitti ei ole yksinomaan vastuussa komplementin aktivaatiostamunuaisten sairaus. Siitä huolimatta C1q:n havaittiin olevan kriittisesti osallisena hypertensiivisessä valtimon uudelleenmuodostuksessa kateniinisignaloinnin aktivoinnin kautta [29]. Kysymys siitä, indusoiko komplementti hypertensiota vai aktivoiko hypertensio komplementin, on toistaiseksi epäselvä. Tässä tutkimuksessa havaitsimme vahvan korrelaation munuaiskomplementin, erityisesti tekijän C3c:n, munuaisvaurion asteen ja toiminnan kanssa. Todennäköisimmin hypertensio johtaa komplementtijärjestelmän aktivoitumiseen edelleen, mutta on olemassa joitakin raportteja, jotka tukevat hypoteesia, jonka mukaan komplementti ei ole vain toissijainen, vaan myös syynä verenpaineeseen. Pitkittäistutkimuksessa, jossa seurattiin 15 vuotta, verenpainetaudin ilmaantuvuus oli merkitsevästi korkeampi potilailla, joiden plasman komplementin C3-tasot olivat lähtötilanteessa kohonneet, mikä viittaa plasman C3:n rooliin verenpainetaudin patogeneesissä [10]. Lisäksi potilailla, joilla oli hoitoresistentti valtimoverenpaine, plasman C3-pitoisuus oli merkittävästi korkeampi verrattuna potilaisiin, joilla oli hallinnassa oleva verenpaine [11]. Sitä vastoin populaatiopohjaisessa kohorttitutkimuksessa plasman kohonnut C3 liittyi lisääntyneeseen ensimmäisen CKD:n aiheuttaman sairaalahoidon ilmaantuvuuteen, mutta se oli riippumaton verenpaineesta [12]. Jälkimmäinen tutkimus rajoittui kuitenkin C3-plasmatasojen tutkimiseen, kun taas komplementtitekijöiden paikallista ilmentymistä ja komplementin aktivaatiota ei tutkittu. C3:n katkaisutuotteet, toisin sanoen C3c, eivät ainoastaan ​​kerrostuneet passiivisesti, vaan C3-mRNA:ta ilmentyi myös paikallisesti hypertensiivisten potilaiden ja SNX-rottien sairaissa munuaisissa. Emme kuitenkaan määrittäneet munuaisten C3:n lähdettä, mutta on raportoitu, että suurin osa C3-mRNA:sta ilmentyy maksan lisäksi monosyyteissä ja makrofageissa [30]. Lisäksi fibroblastien, epiteelisolujen ja endoteelisolujen on raportoitu olevan mahdollisia maksanulkoisia C3--lähteitä [31]. Komplementin aktivaatio havaittiin myös angiotensiini II:n aiheuttaman verenpaineen mallissa hiirillä. Spontaanisti hypertensiivisillä rotilla C3-puutos voi poistaa suolaherkän verenpaineen [18], mikä osoittaa, että C3 on kriittisesti mukana verenpainetautia indusoivissa reiteissä. Nämä vaikutukset voidaan kuitenkin välittää myös myöhempään komplementtikaskadissa. Käyttämällä C5a-reseptorin (C5aR) puutteellisia hiiriä Zhang et ai. [32] osoittivat, että C5aR-signaaleilla on patologinen rooli sydämen tulehduksessa ja uudelleenmuodostuksessa. Vaikka C5aR:n esto ei vaikuttanut angiotensiini II:n aiheuttamaan kohonneeseen verenpaineeseen, sydämen liikakasvun, tulehduksen ja perivaskulaarisen fibroosin perusteella arvioitu sydänvaurio voitiin vähentää [33]. Verenpaineen SNX-rottamallissamme vahvistimme, että munuaiskomplementin kerääntyminen korreloi hyvin munuaisvaurion, mutta myös sydämen hypertrofian ja verenpaineen kanssa. Komplementin aiheuttama hypertensio välitti C3a:n ja C5a:n komplementtireseptorien kautta. Säätelevät Tregit voivat estää efektoritregien aktivoitumisen ja niillä on anti-inflammatorisia vaikutuksia. Angiotensiini II:n aiheuttamassa kohonneen verenpaineen mallissa Tregien on osoitettu olevan tärkeä verenpaineen modulaattori ja ehkäisevä pääteelinten vaurioita [15, 34]. Angiotensiini II -hoito stimuloi C3a- ja C5a-reseptorin ilmentymistä Tregeissä, mikä johti Tregien määrän vähenemiseen villityypin hiirissä, mutta ei C3a- ja C5a-reseptorin kaksoispoistohiirissä [35]. Lisäksi näille kaksoispoistohiirille kehittyi tylppäinen verenpaine ja vähemmän munuaisfibroosia ja glomerulusvaurioita [35]. Biopsiatutkimuksessamme vahvistettiin myös komplementin aktivaation ja munuaiskerästen vaurion ja munuaisfibroosin yhteys glomeruloskleroosin ja IF/TA:n perusteella. Mekaanisesti verenpaineen nousun indusoi C3-välitteinen reniini-angiotensiinijärjestelmän aktivaatio verisuonten sileissä lihassoluissa alavirtaan olevilla molekyyleillä, kuten TGF-ß/PDGF-A, sekä mesenkymaalisten solujen fenotyypin muutoksella ja epiteelin induktiolla. -siirtymä mesenkymaaliseen [31]. Komplementtisignalointi kohdistettiin myös muihin verenpainetautiin. Normaalissa raskaudessa komplementin aktivaatiota esiintyy, mutta se on liiallista raskauden hypertensiivisissä häiriöissä, ja komplementtiproteiinien geneettiset polymorfismit näyttävät altistavan preeklampsialle [36]. Komplementin signaloinnin estäminen käsittelemällä liukoisella komplementtireseptorilla 1 johti heikentyneeseen verenpaineeseen preeklampsian istukan iskemiamallissa [37].

Tutkimuksen rajoitukset

Vaikka yritimme vahvistaa löydöksiämme erilaisista ihmisen munuaisbiopsioistamunuaistensairaudetVerenpainetaudin kanssa ja ilman ottamalla käyttöön sopiva eläinmalli, joka osoittaa yhteyden komplementin kertymisen munuaiskudokseen ja kohonneen verenpaineen välillä, meidän on tunnustettava useita rajoituksia ja valintaharhoja. Ihmistutkimuksessa kohtaamme vaihtelevan kohortin rajoituksen, jossa on useita erilaisia ​​hämmentäviä tekijöitä, joita ei voida selvästi tunnistaa tai sulkea pois. Tämän näkökohdan käsittelemiseksi ja tutkimusryhmän harmonisoimiseksi analysoimme myös komplementin ja munuaisfibroosin (IF/TA) korrelaatiota nefronien katoamisen ja taustalla olevan taudin etenemisen sijaismarkkerina.munuaistensairaussekä CKD-vaiheissa, joissa voimme osoittaa samanlaisia ​​​​löydöksiä. Lisäksi tietoja vastaavien sairauksien kestosta tai nykyisestä lääkehoidosta ei ollut systemaattisesti saatavilla, joten nämä näkökohdat ovat toinen mahdollinen hämmennys, joka meidän on mainittava. Koska poistimme muodollisesti pois ne muutamat potilaat, joilla ei ollut kliinisesti hyvin dokumentoitua verenpainetautia, on todennäköistä, että näillä potilailla ei ole joko verenpainetautia tai hallinnassa olevaa verenpainetta siinä määrin, että he saattavat joutua säännölliseen seurantaan, mikä saattaa aiheuttaa valintaharhaa. Toisin kuin eläinkokeessa ihmiskohorttimme proteinuriasta munuaisbiopsian aikana ei raportoitu johdonmukaisesti kaikille potilaille, joten voimme ottaa vain 2/3 kaikista potilaista vastaaviin analyyseihin, mikä saattaa vaikuttaa joihinkin tuloksiin. Huomattakoon, että proteinuria ei ollut merkittävästi korkeampi munuaispotilailla, joilla oli korkea verenpaine tai ilman korkeaa verenpainetta, mikä tekee merkittävästä proteinuriasta epätodennäköisen.

Johtopäätös

Kaiken kaikkiaan tutkimuksemme korostaa vahvaa yhteyttä komplementin kertymiseen verenpaineeseen, mutta myös munuaisvaurioihin ihmisillä ja kokeellisillamunuaistensairaus. Vaikka emme voineet vastata kysymykseen siitä, onko komplementin kerrostuminen syynä verenpainetaudin kehittymiseen, tiedot tukevat komplementin aktivaation osallistumista verenpainetaudin patogeneesiin tai etenemiseen erilaisissamunuainen sairaudet, mikä viittaa mahdolliseen rooliin komplementtia inhiboivilla strategioilla hoidettaessa tulevaisuudessa terapiaresistenttejä verenpainetautitapauksia jamunuaistensairaus. Lisätutkimuksia tarvitaan kuitenkin komplementin tarkan roolin selvittämiseksi hypertensiivisten sairauksien patogeneesissä.

Cistanche voi hoitaamunuaissairaus

Lähettäjä: 'Täydennä sisäänMunuaisetSairausmahdollisena valtimoverenpaineen edistäjänä'Lisa-Maren Fischer, et ai

---Kidney Blood Press Res 2021;46:362–376

Viitteet

1 Couser WG. Immuunivälitteisten glomerulaaristen sairauksien perus- ja translaatiokäsitteet. J Am Soc Nephrol. 2012 maaliskuu;23(3):381–99.

2 Kojouharova M, Reid K, Gadjeva M. Uusia näkemyksiä klassisen komplementtiaktivaation molekyylimekanismeista. Mol Immunol. 2010 elokuu;47(13):2154–60.

3 Dobo J, Pal G, Cervenak L, Gal P. Mannoosia sitovien lektiiniin liittyvien seriiniproteaasien (MASP) nousevat roolit komplementin lektiinireitillä ja sen ulkopuolella. Immunol Rev. 2016 marraskuu;274(1):98–111.

4 Pangburn MK, Schreiber RD, Muller-Eber hard HJ. Vaihtoehtoisen komplementtireitin alkuperäisen C3-konvertaasin muodostuminen. C3b:n kaltaisten aktiivisuuksien hankkiminen oletetun tioesterin spontaanilla hydrolyysillä natiivissa C3:ssa. J Exp Med. 1981 Sep 1;154(3):856–67.

5 Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD. Täydennys: avainjärjestelmä immuunivalvontaan ja homeostaasiin. Nat Immunol. 2010 Sep;11(9):785–97.

6 Nozal P, Lopez-Trascasa M. Autovasta-aineet vaihtoehtoisia komplementtireitin proteiineja vastaan ​​munuaissairauksissa. Nefrologia. 2016 syys-lokakuu;36(5):489–95. 7 Lau KK, Suzuki H, Novak J, Wyatt RJ. Henoch-Schönlein purpura ne phritiksen pathogeneesi. Pediatr Nephrol. 2010 tammikuu; 25(1):19–26.

8 Wenzel U, Turner JE, Krebs C, Kurts C, Har rison DG, Ehmke H. Immuunimekanismit valtimoverenpaineessa. J Am Soc Nephrol. 2016 maaliskuu;27(3):677–86.

9 Drawz PE, Beddhu S, Kramer HJ, Rakotz M, Rocco MV, Whelton PK. Verenpaineen mittaus: KDOQI-näkökulma. Olen J Kidney Dis. 2020 maaliskuu;75(3):426–34.

10 Engstrom G, Hedblad B, Berglund G, Janzon L, Lindgarde F. Komplementin C3 tasot plasmassa liittyvät hypertension kehittymiseen: pitkittäinen kohorttitutkimus. J Hum Hypertens. 2007 huhtikuu;21(4):276–82.

11 Magen E, Mishal J, Paskin J, Glick Z, Yosefy C, Kidon M, et ai. Resistentti valtimoverenpaine liittyy korkeampiin komplementin C3- ja C-reaktiivisen proteiinin tasoihin veressä. J Clin Hypertens. 2008 Sep;10(9):677–83.

12 Bao X, Borne Y, Muhammad IF, Schulz CA, Persson M, Orho-Melander M, et ai. Täydennä C3-sairaalahoitoa kroonisen sairauden vuoksimunuainensairaus: väestöpohjainen kohorttitutkimus. BMC Nephrol. 2019 21. helmikuuta; 20(1):61.

13 Klanke B, Cordasic N, Hartner A, Schmieder RE, Veelken R, Hilgers KF. Verenpaine vs. suorat mineralokortikoidivaikutukset munuaistulehdukseen ja fibroosiin DOCA-suolan verenpaineessa. Nephrol Dial -siirto. 2008 marraskuu;23(11):3456–63.

14 Chen L, Fukuda N, Shimizu S, Kobayashi H, Tanaka S, Nakamura Y, et ai. Komplementin 3 rooli reniinin muodostuksessa mesenkymaalisten kantasolujen erilaistumisen aikana sileälihassoluiksi. Am J Physiol Cell Physiol. 2020, 1. toukokuuta 318(5): C981–C990.

15 Kvakan H, Kleinewietfeld M, Qadri F, Park JK, Fischer R, Schwarz I, et ai. Säätelevät T-solut parantavat angiotensiini II:n aiheuttamia vaurioita. Levikki. 2009 Jun 9;119(22): 2904–12.

16 Ruan CC, Ge Q, Li Y, Li XD, Chen DR, Ji KD, et ai. Komplementtivälitteinen makrofagipolarisaatio perivaskulaarisessa rasvakudoksessa edistää verisuonivaurioita deoksikortikosteroniasetaatti-suolahiirillä. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015 maaliskuu;35(3):598–606.

17 Carney EF. Hypertensio: C3aR:n ja C5aR:n rooli Treg-soluissa. Nat Rev Nephrol. 2018 huhtikuu; 14(4):214.

18 Negishi E, Fukuda N, Otsuki T, Katakawa M, Komatsu K, Chen L, et ai. Komplementin 3 osallistuminen suolaherkkään verenpaineeseen aktivoimalla munuaisten reniini-angiotensiinijärjestelmää spontaanisti hypertensiivisillä rotilla. Am J Physiol Renal Physiol. 2018 1. joulukuuta; 315(6):F1747–F1758.

19 Dimmler A, Haas CS, Cho S, Hattler M, Forster C, Peters H, et ai. Laserkaappausmikrodissektio ja reaaliaikainen PCR glomerulusten endoteliini-1-geenin ilmentymisen analysoimiseksi rotan anti-Thy 1.1:n ja hiiren Habu Snake Venom -glomerulonefriitin mesangiolyysissä. Diagn Mol Pathol. 2003 kesäkuu;12(2):108–17.

20 Diez M, Abdelmagid N, Harnesk K, Strom M, Lidman O, Swanberg M, et ai. Tulehduksellista mikrogliavastetta säätelevien geenialueiden tunnistaminen rotan keskushermostossa hermovaurion jälkeen. J Neuroimmunol. 2009 25. heinäkuuta; 212(1–2):82–92.

21 Hainz N, Thomas S, Neubert K, Meister S, Benz K, Rauh M, et ai. Proteasomi-inhibiittori bortetsomibi estää lupus-nefriittiä NZB/W F1 -hiirimallissa säilyttämällä glomerulaarisen ja tubulointerstitiaalisen arkkitehtuurin. Nephron Exp Nephrol. 2012; 120(2):e47–58.

22 Solez K, Racusen LC. Banff-luokitusta tarkistettiin. Kidney Int. 2013 helmikuu;83(2):201–6.

23 KDIGO kliinisen käytännön ohje kroonisen verenpaineen hallintaanmunuainensairaus. Kidney Int Suppl. 2012 joulukuu; 2(5):343.

24 Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF 3., Feldman HI, et ai. Uusi yhtälö glomerulusten suodatusnopeuden arvioimiseksi. Ann Intern Med. 2009 toukokuu 5;150(9):604–12.

25 Ryhmä KCW. KDIGO 2012 kliinisen käytännön ohje kroonisen taudin arviointiin ja hoitoonmunuainensairaus. Kidney Int Suppl. 2013; 3:1–150.

26 Ju W, Greene CS, Eichinger F, Nair V, Hodgin JB, Bitzer M, et ai. Solutyyppispesifisyyden määrittäminen transkription tasolla ihmisen taudissa. Genome Res. 2013 marraskuu;23(11):1862–73.

27 Barratt J, Feehally J, Smith AC. IgA-nefropatian patogeneesi. Semin Nephrol. 2004 toukokuu; 24(3):197–217.

28 Hsu SI, Couser WG. Tubulointerstitiaalisen vaurion krooninen eteneminen proteinuriassamunuaistensairausvälittyy komplementin aktivaatio: terapeuttinen rooli komplementin estäjillä? J Am Soc Nephrol. 2003 heinäkuu;14(7 Suppl 2): ​​S186–91.

29 Sumida T, Naito AT, Nomura S, Nakagawa A, Higo T, Hashimoto A et ai. Komplementin C1q:n aiheuttama -kateniinisignaloinnin aktivaatio aiheuttaa hypertensiivistä valtimoiden uudelleenmuotoutumista. Nat Commun. 2015; 6:6241.

30 de Bruijn MH, Fey GH. Ihmisen komplementtikomponentti C3: cDNA:ta koodaava sekvenssi ja johdettu primaarirakenne. Proc Natl Acad Sci US A. 1985 Feb;82(3):708–12.

31 Chen L, Fukuda N, Matsumoto T, Abe M. Role of komplement 3 in the pathogenesis of hypertension. Hypertens Res. 2020 huhtikuu; 43(4):255–62.

32 Zhang C, Li Y, Wang C, Wu Y, Cui W, Miwa T, et ai. Komplementti 5a -reseptori välittää angiotensiini II:n aiheuttamaa sydäntulehdusta ja uudelleenmuodostumista. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014 kesäkuu;34(6):1240–8.

33 Zhang C, Li Y, Wang C, Wu Y, Du J. Antagonist of C5aR estää sydämen uudelleenmuodostumista angiotensiini II:n aiheuttamassa verenpaineessa. Olen J Hypertens. 2014 kesäkuu;27(6):857–64.

34 Barhoumi T, Kasal DA, Li MW, Shbat L, Lau rant P, Neves MF, et ai. T-säätelylymfosyytit estävät angiotensiini II:n aiheuttamaa verenpainetautia ja verisuonivaurioita. Hypertensio. 2011 maaliskuu;57(3):469–76.

35 Chen XH, Ruan CC, Ge Q, Ma Y, Xu JZ, Zhang ZB, et ai. Komplementin C3a- ja C5a-reseptorien puute estää angiotensiini II:n aiheuttamaa verenpainetautia säätelevien T-solujen kautta. Circ Res. 2018, 30. maaliskuuta;122(7):970–83.

36 Regal JF, Burwick RM, Fleming SD. Komplementtijärjestelmä ja preeklampsia. Curr Hypertens Rep. 2017, 18. lokakuuta; 19 (11): 87.

37 Regal JF, Lund JM, Wing CR, Root KM, Mc Cutcheon L, Bemis LT, et ai. Komplementin ja endoteliinijärjestelmän väliset vuorovaikutukset normaalissa raskaudessa ja istukan iskemian jälkeen. Mol Immunol. 2019 lokakuu; 114: 10–8.