Täydennä komponenttia C1q mahdollisena diagnostisena työkaluna myalgian enkefalomyeliitin/kroonisen väsymysoireyhtymän alatyypityksen yhteydessä

Abstrakti:Taustaa: Klinikalla käytetään systemaattisesti tavanomaista verianalyysiä diagnoosin tekemiseensairauksia tai vahvistaa yksilön terveydentilaa. Myalgiseen enkefalomyeliittiin/krooniseen väsymykseenoireyhtymä (ME/CFS), sairaus, jonka diagnoosi perustuu yksinomaan kliinisiin oireisiin, vereenanalytiikka vain sulkee pois taustalla olevat olosuhteet, jotka johtavataiheuttaa väsymystä. Kuitenkin opinnotarvioimalla täydellisiä ja suuria veriaineistoja kombinatorisilla lähestymistavoilla todisteeksi ME/CFSolosuhteet tai havaita/tunnista tapausalaryhmät ovat edelleen niukkoja.

Menetelmät:Tässä tutkimuksessa käytettiin puolueettomastihierarkkinen klusterianalyysi suuresta 250 huolellisesti fenotyyppisestä naisen ME/CFS-tapauksesta

tutkimaan tätä mahdollisuutta. Tulokset: Tulokset osoittavat kolme oirepohjaista klusteria luokiteltunavaikeana, kohtalaisena ja lievänä, ja niissä on merkittäviä eroja (p < 0.05)="" in="" five="" blood="">

Yllättäen tutkimus paljasti myös verenkierrossa olevan komplementtitekijän C1q korkeat tasot 107/250:ssä(43 prosenttia) osallistujista asettamalla C1q:n avainmolekyyliksi ME/CFS-alatyypin/alaryhmän tunnistamiseksiilmeisemmillä kipuoireilla.

Johtopäätökset:Saaduilla tuloksilla on tärkeitä vaikutuksiaME/CFS-etiologian tutkimukseen ja todennäköisesti tulevan diagnoosin toteuttamiseenME/CFS:n menetelmiä ja hoitoja klinikalla.

Avainsanat:myalginen enkefalomyeliitti;krooninen väsymysoireyhtymä; C1q; täydentää järjestelmä; vertaanalytiikka; diagnoosi; oireet; ryhmäanalyysi

Napsauta tästä saadaksesi lisätietoja CFS:stä ja väsymystä ehkäisevästä toiminnosta

1. EsittelyMyalginen enkefalomyeliitti/krooninen väsymysoireyhtymä (ME/CFS) on vakavaterveysongelma, joka katkaisee miljoonien ihmisten ja heidän perheidensä elämänmaailman-. ME/CFS on krooninen sairaus, jolle on ominaista syvä väsymys, jokasitä pahentaa fyysinen/henkinen ja emotionaalinen aktiivisuus (tunnetaan myös nimellä PEM; rasituksen jälkeinenhuonovointisuus), virkistävän unen puute ja dysautonomia sekä useita muitaliitännäissairaudet; sen diagnoosi perustuu edelleen vain kliinisten oireiden arviointiinjälkeenpoissulkemalla mahdollisen sairauden, joka voisi selittää potilaan´s oireita.Huolimatta useista tutkimuksista, joiden tarkoituksena on osoittaa rutiininomaiset kliiniset parametrit, jotka voivatolla hyödyllinen, ainakin ME/CFS-tapauksen epäilyssä on vain vähän erojaon raportoitu. Esimerkiksi Nacul et ai. löysi merkittävästi alhaisemmat mediaaniarvotseerumin kreatiinikinaasi (CK) vakavasti sairailla potilailla verrattuna terveisiin kontrolleihin (HC)ja ei-vakava ME/CFS (mediaani=54, 101,5 ja 84 U/L, vastaavasti) [9], löytövahvistivat kaksi lisätutkimusta. Vaikka CK-erot voivat johtuapotilaan istumahäiriö itse, joitain mahdollisia eroja, mukaan lukien emäksisten tasotfosfataasi, vapaat T4-tasot tai eosinofiilimäärät havaittiin pienemmällä merkityksellä (p < 0.1)="" in="">pienet kohortit (n = 15/ryhmä)ansaitsevat lisätutkimusta suuremmissa kohortteissa, yksittäintai yhdessä muiden kanssa.ME/CFS-alaryhmissä eri tavoin muuttuneet veritekijät voivat olla arvokkaitaklinikan työkaluja potilashoitojen parantamiseen, erityisesti tarkkuuteenlääketieteellisiin tarkoituksiin, mutta ne voivat myös auttaa minimoimaan potilaiden heterogeenisuutta tutkimuksessaopinnot. ME/CFS:n luonteen paljastaminen saattaa itse asiassa riippua homogeenisuudestapotilaiden osajoukon arviointi, mikä parantaa tietojen tilastollista luotettavuutta.Siksi tässä tutkimuksessa pyrimme tunnistamaan kliiniset parametrit, jotkaerottaa ME/CFS-tapausten alaryhmät yksinään tai suhteessa oireiden vaikeusasteeseen,suuressa kohortissa naisten ME/CFS-tapauksia (n = 250), joilla on mahdollista terapeuttista ja/taitutkimustarkoituksiin.

2. Materiaalit ja metodit

2.1. Osallistujat

Tässä havainnoivassa, yhden keskuksen poikkileikkauskohorttitutkimuksessa yhteensä 250 naistaME/CFS-potilaita lähetettiin peräkkäin korkea-asteen hoidon lähetekeskukseen kliinistä arviointia vartenME/CFS:n erikoislääkäri (Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona,Espanja) maaliskuun 2017 ja joulukuun 2019 välisenä aikana. Osallistujat kutsuttiin kelpoisuuden jälkeenvahvistettiin. Osallistumiskriteerit koostuivat aikuisista naishenkilöistä, jotka täyttivät vuoden 1994 vaatimuksetCDC/Fukudan määritelmäja 2003 Canadian Consensus Criteria for ME/CFS. 

Osallistujatjätettiin pois, jos heillä oli aiemmin todettu jokin vakava sairaus taisamanaikaiset sairaudet, jotka voivat liittyä niiden oireisiin. Osallistujat lahjoittivat averinäyte rutiiniverikokeita varten, täytetty validoidut standardoidut kyselylomakkeet,ja toimitti demografiset tiedot ja kliiniset ominaisuudet, kun ne sisällytettiintutkimus.Tutkimusmenettelyt tarkistettiin ja hyväksyttiin suositusten mukaisestipaikalliselta kliinisen tutkimuksen eettiseltä komitealta (Vall d'Hebronin yliopistoSairaala, Barcelona, ​​Espanja; IRB-protokollan numero: CEIC/PR-AG-VITAE-2015, hyväksyttykesäkuussa 2015).

Kaikki tutkittavat antoivat etukäteen kirjallisen allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksenopiskella osallistumista Helsingin julistuksen ohjeiden mukaisesti ja vEspanjan nykyisten kliinistä tutkimusta koskevien määräysten ja EU:n standardien noudattaminenhyvä kliininen käytäntö.

2.2. Toimenpiteet

Osallistujia pyydettiin täyttämään validoidut itse ilmoittamat tulosmittaukset oireenaarviointityökalut. Alla kuvattuja mittareita käytettiin kaikkien osallistujien arvioinnissakahden koulutetun tutkijan (JC-M. ja JA) valvonnassa, jotka valvoivat osallistujaanoudattamista.

2.2.1. Väsymysvaikutusasteikko

Väsymysvaikutusasteikko (FIS{0}}) on 40-kohdekysely, joka on suunniteltu arvioimaan väsymystäoireita osana taustalla olevaa kroonista sairautta. Se sisältää kolme verkkotunnusta, jotka heijastavathavaittu väsymyksen tunne: fyysinen (10 kohtaa), kognitiivinen (10 kohtaa) ja psykososiaalinentoiminnot (20 kohdetta). Jokainen kohta pisteytetään nollasta (ei väsymystä) neljään (kova väsymys). Thekokonaispistemäärä lasketaan laskemalla yhteen vastaukset 40 kysymykseen (vaihteluväli0 - 160 pistettä). Korkeammat pisteet osoittavat enemmän väsymyksestä johtuvia toiminnallisia rajoituksia.

2.2.2. Yhdistelmä autonomisten oireiden pisteet

Autonomisen toimintahäiriön mittaamiseksi kaikki osallistujat seulottiin käyttämällä CompositeaAutonomic Symptom Score (COMPASS-31), 31-tuote tarkennettu ja lyhennettykyselylomake, joka on suunniteltu arvioimaan autonomisen toiminnan esiintymistiheyttä ja vakavuuttaoireet, ryhmitelty kuuteen alueeseen: ortostaattinen intoleranssi (neljä kohtaa), vasomotorinen (kolmeerät), sekretomotoriset (neljä tuotetta), maha-suolikanava (12 tuotetta), virtsarakko (kolme tuotetta) japupillomotoriset oireet (viisi kohtaa). Kun kuusi verkkotunnuksen pistettä lasketaan yhteen, saadaan akokonaispisteet COMPASS{{0}} välillä 0-100 pistettä. Korkeammat pisteet osoittavat vakavampaaautonomiset valitukset.

2.2.3. Pittsburghin unen laatuindeksi

Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) on 19-kohteen itse hallinnoima kyselylomakekäytetään yleisesti unihäiriöiden arvioimiseen 1-kuukauden välein. Pisteet ovathankittu jokaisella seitsemästä unenlaadun alueesta: subjektiivinen unen laatu, unilatenssi, unen kesto, tavallinen unen tehokkuus, unihäiriöt, unilääkkeiden käyttöja päiväsaikaan toimintahäiriö. Jokainen verkkotunnus pisteytetään nollasta kolmeen (nolla=eiongelmia ja kolme {{0}} vakavaa ongelmaa). PSQI:n kokonaispistemäärä vaihtelee välillä 0–21 pistettä,pisteilläSuurempi tai yhtä suuri kuin5 viittaa huonompaan unen laatuun.

2.2.4. Lyhytmuotoinen-36 terveyskysely

SF-36 Health Survey -kyselylomake, yleinen asteikko, joka kertoo terveydentilanprofiilia käytettiin elämänlaadun arvioinnissa. SF-36 sisältää 36 kysymystä, jotka tutkivatkahdeksan terveydentilan ulottuvuutta (fyysinen toiminta, fyysisestä terveydestä johtuvat roolirajoitukset,ruumiinkipu, yleinen terveys, elinvoima, sosiaalinen toiminta, emotionaalinen rooli ja mielenterveys),sekä kaksi yleistä alaasteikkoa, jotka kattavat fyysisen ja mielenterveyden alueet. 

2.3. Veren kerääminen ja käsittely

Verinäytteet kerättiin laskimopunktiolla 12 tunnin yön yli paaston jälkeen välittömästikokeneen sairaanhoitajan rutiinilaboratoriotutkimukset ME/CFS-poliklinikalla(Vall d'Hebronin yliopistollinen sairaala, Barcelona, ​​Espanja). Verinäytteet toimitettiinsairaalan paikalliseen ydinlaboratorioon 2 tunnin sisällä keräämisestä ja analysoidaan peräkkäin.Standardi HUVH (Vall d'Hebron University Hospital Core Lab, Barcelona, ​​Espanja) laboratorioProtokollaa käytettiin keräykseen, kuljetukseen ja käsittelyyn sekä rutiininomaisiin verikokeisiinnoudattamalla vakiotoimintamenettelyjä (SOP).

2.4. Verianalyysi

Perustason laboratoriotestejä käytettiin ensisijaisesti primaaristen ME/CFS-oireiden poissulkemiseenmuista väsymykseen liittyvistä tiloista. Nämä paastoverikokeet käsittivät täyden verenkuvan,erytrosyyttien sedimentaationopeus (ESR), verihiutaleet, veren biokemialliset parametrit, kreatiniini,paastoglukoosi, urea, virtsahappo, bilirubiini, elektrolyyttitesti (natrium, kalium, kalsium),maksan toimintakokeet (AST, ALT, ALP, GGT), lipidiprofiili (kolesteroli, triglyseridit, LDL,HDL), kilpirauhasen toimintakokeet, D-vitamiini, immunoglobuliini (IgA, IgM, IgG ja niiden isotyypit), komplementtiproteiinit (C1-inhibiittori, C1q, C3, C4) ja anti-fosfolipidivasta-aineet(kardiolipiini, beeta{0}}glykoproteiini I). Komplementtitasot mitattiin nefelometriallakäyttäen BN II -järjestelmää (Siemens Healthcare Headquarters, Erlangen, Saksa). NormaaliVall d'Hebronin yliopistollisen sairaalan Barcelonassa Espanjassa tarjoamat viitetasotkunkin tutkitun muuttujan osalta on esitetty lisätaulukossa S1.

2.5. Ryhmäanalyysi

Hierarkkinen klusterianalyysi suoritettiin alun perin Wardin menetelmällätotunnistaa valittujen klustereiden lukumäärän tulkittavuuden ja hyödyllisyyden perusteella. AK-keskiarvojen klusterianalyysi suoritettiin sitten osallistujien jakamiseksi klustereihin. WelchinANOVAa käytettiin kiinnostaviin muuttujiin klustereiden välisten erojen analysoimiseksi, ja sitä seurasiklustereiden välisillä parivertailuilla, kun yksimuuttujaanalyysit olivat merkittäviä(p <>

2.6. Tilastollinen analyysi ja piirtäminen

Jatkuva data on esitetty keskiarvoina± SD (standardipoikkeama). Tilastolliset erotmääritettiin käyttämällä kaksisuuntaista paritonta Welchiät- testit. Normaalijakauma arvioitiinShapiro-Wilkin normaaliustestillä. Kategoriset muuttujat esitetään muodossan ( prosenttia ), normaalistihajautetut muuttujat esitetään keskiarvoina± SD ja epänormaalisti jakautuneet muuttujatesitetään mediaanina (kvartiilien välinen vaihteluväli). Ryhmien väliset erot otettiin huomioonmerkittäväp Pienempi kuin tai yhtä suuri kuin0.05. Muuttujien korrelaatiot arvioitiin yksinkertaisella lineaarisella regressiollamenetelmä (pienimmän neliön lähestymistapa). Tilastolliset analyysit suoritettiin R 3.6.3:lla, jaluvut tuotettiin paketilla ggplot2. 

3. Tulokset

3.1. Osallistujien demografiset ja kliiniset ominaisuudet

Tähän prospektiiviseen havainnointitutkimukseen osallistui 250 aikuista naista, joilla oli diagnosoitu sairausME/CFS, 1994 CDC/Fukuda ja 2003 CCC69 laboratorioveren analyysitestit, demografiset muuttujat ja neljä validoitua itseraportoitua kyselylomaketta arvioitavaksitaudin vakavuus ja liitännäissairaudet. Lisäksi sydänmuuttujat ja lääkitysreseptit kirjattiin myös (lisätaulukko S1). Pöytä1 näyttää kuvailevastitutkimukseen osallistuneiden parametrit. Osallistujien keski-ikä oli 45,9 vuotta± 7,02 vuotta,11,6 prosenttia (29/250) esitti lihavuutta (BMISuurempi tai yhtä suuri kuin30), joka sopii kenraalille arvioituun 13 prosenttiinväestö, keskisyke oli 78,5± 10,3 bpm sekä systolinen ja diastolinen veripaine oli 125,8± 2.5 ja 76.3± 1,6 osallistujien keskuudessa. YleistäFIS{0}} pistemäärä heijasti osallistujien läsnäoloa, joilla oli eriasteinen väsymysvakavuus. Suurimmalla osalla osallistujista oli vaikea väsymyspisteet (98,8 prosenttia), kun vain1,2 prosentilla oli lievää/kohtalaista väsymystä, kuten arvioitiin FIS-40-kyselylomakkeella.tutkimuksen osallistujia. Lisäksi yli 50 prosenttia tutkittavista käytti vähintään yhtälääkitys tavalliseen tapaan/rutiinihoito (taulukko1). 

Pöytä 1.Osallistujien demografiset ja kliiniset ominaisuudet lähtötilanteessa. Tiedot ilmaistaankeskiarvona± jatkuvien muuttujien standardipoikkeama (SD) ja Studentin vertailut-testata,kun taas kategoriset muuttujat annetaan lukuina prosenttiosuuksin ( %) ja niitä verrataan Fisherin toimestatarkka testi.

Lyhenteet:BMI, painoindeksi; DPB, diastolinen verenpaine; SBP, systolinen verenpaine; FIS-40, 40-tuoteVäsymisvaikutusasteikko; COMPASS-31, 31-item Composite Autonomic Symptom Score; PSQI, Pittsburgh SleepLaatuindeksi; SF-36, 36-item Short-Form Health Survey; Tulehduskipulääkkeet, ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet.Thepainoindeksi (BMI) on paino kilogrammoina jaettuna metreissä mitatun pituuden neliöllä.

3.2. Tutkiva tapausklusterianalyysi oireiden perusteella

Kun on käytetty puolueetonta hierarkkista klusterointia ja optimaalista ryhmittelyä k:n perusteellatarkoittaa seulontaa tapausklustereiden tunnistamiseksi, kuten kohdassa on kuvattu2, kolmen klusterin joukkojotka osoittavat merkittäviä eroja kokonais-FIS:ssä-40, kokonaisKOMPASSissa-31, kokonais-PSQI:ssä, fyysisessätoimintakyky ja kehon kipupisteet saatiin (taulukko2). Eriteltyjen piirustusstandardipisteerot havainnollistavat selvästi käänteistä jakautumista asteikkojen välilläyhteensä FIS-40, total COMPASS-31 ja total PSQI, jotka antavat korkeammat pisteet vakavammilleoireet ja SF{0}}-alaasteikot, jotka tekevät päinvastoin. Tuloksena 250 tapauksen kohorttimmejaettiin klusteriin 1, mukaan lukien tapaukset, joissa kaikissa viidessä oli vakavampia oireitavalitut parametrit (n = 94), ryhmä 2, joissa tapaukset osoittavat kohtalaista kiintymystä (n = 107), ja pienempi ryhmä, jossa on vain 49 henkilöä, joilla on lievempiä oireita (ryhmä 3) (kuva1). Tämä osoittaa, että tutkittu kohortti sisälsi enimmäkseen vakavia tai kohtalaisia ​​tapauksia<20%>lievästi vaikuttaneista tapauksista. Vaikean määritelmä klusterissa 1 sisältää FIS:n kokonaispistemääränKeskimäärin 145, yli 65 pisteet yhteensä COMPASSista-31, keskimäärin yli 15 PSQI:stä,ja alhaisimmat pisteet fyysisen toiminnan ja kehon kivun osalta, mikä voi tarkoittaa avakavampi väsymysfenotyyppi, johon liittyy dysautonomia ja unihäiriöt samallakokee suurempaa kipua ja heikentynyt fyysinen toiminta kuin toinenkaksi klusteria (taulukko2, Kuva1). 

Taulukko 2.ME/CFS-tapausten klusterointi oireiden erojen mukaan k-keskiarvojen tukemanaanalyysi. Tiedot esitetään keskiarvona± SD jokaiselle tuotteelle. Fyysinen toiminta ja kehon kipuarvioitiin kahdella 36-item Short-Form Health Survey (SF-36) -kohdalla.

3.3. Veriparametrien klusteripohjainen differentiaalianalyysiSeuraavaksi arvioimme mahdollisia eroja näiden kolmen verianalyysimuuttujien välillätapausklusterit (klusterit 1, 2 ja 3, kuten edellä on määritelty) käyttämällä yksimuuttujaanalyysejä (katsoosio2 yksityiskohtia varten). Analyysien tarkoituksena oli havaita veriparametrit normaalin sisällävertailualueen arvot esittivät merkittäviä eroja tapausryhmien (klusterien) javoi siksi liittyä tapausoireisiin. Tilastollinen analyysi havaitsi viisivaatimukset täyttävät veren parametritp-arvot < 0.05 (Taulukko3).

Taulukko 3.Veren analyyttiset erot oireisiin perustuvien tapausklustereiden välillä. Tiedot esitetään muodossatarkoittaa± (SD) kullekin biokemialliselle muuttujalle.

Kuitenkin, kun tarkastellaan tilastollisia eroja yksittäisten parijoukkojen välillä, mehavaitsi, että mikään näistä viidestä parametrista ei pystynyt yksilöllisesti erottamaan klustereita 1, 2 ja3. Hemoglobiinitasojen (Hb) osalta vain kohtalainen ryhmä (ryhmä 2) erottuikaksi muuta, havainto, jonka fysiologinen tulkinta on epäselvä. Neutrofiileillemäärät (NT), eroja havaittiin vakavien (ryhmä 1) ja lievien (ryhmä 3) tapausten välillä,mutta niitä ei havaittu kohtalaiselle ryhmälle. Kolesterolitasoille (COL), vaikeatapaukset (klusteri 1) esitti eroja kohtalaisen ja lievän (klusterit 2 ja 3), eierot kahden jälkimmäisen välillä, kun taas korkean tiheyden lipoproteiinien (HDL) erotesiintyi klustereiden 1 ja 2 välissä, mutta ei klusterin 3 kanssa. Lopuksi komplementtitasottekijä 3(C3) esitti eroja vakavien ja lievien klustereiden välillä sekä välillälievä ja kohtalainen, mutta eroja ei havaittu vaikean ja keskivaikean välilläkohtalaisia ​​klustereita, jotka osoittavat mahdollisen arvon merkkinä lievien tapausten erottamiseksiloput (kuva2). 

Veren analyyttiset erot ME/CFS-oirepohjaisten klustereiden välillä. Lyhenteet: Hb, hemoglobiini;NT, neutrofiilimäärät; COL, kolesteroli; HDL, korkean tiheyden lipoproteiini; C3, komplementti 3. Merkitystaso asetettiinklop< 0.05.="" tiedot,="" jotka="" ylittävät="" 1,5="" kvartiilivälin="" arvoa,="" jotka="" edustavat="" mahdollisia="" poikkeavuuksia,="" piirretään="" yksittäisinä="">

Yhteenvetona, oirepohjainen tapausten klusterointi, jota seuraa differentiaalinen verianalyysiics oli tehoton tapauksen terveyteen korreloivien vankkojen yksittäisten verimuuttujien havaitsemisessavakavuus, kuten näissä kolmessa klusterissa on määritelty. On kuitenkin mielenkiintoista, että jotkut näistäveriparametrit voisivat jossain määrin erottaa klusterit, merkityksenjota ei tällä hetkellä ymmärretä.

3.4.1. Erinomaiset veriparametrit epänormaaleilla arvoillaParhaat analyyttiset muuttujan arvot poikkeavat vahvistetusta terveen väestön viitearvostavaihteluvälit olivat D-vitamiinin (60,4 prosenttia) enimmäkseen puutos, LDL (55,6 prosenttia), komplementti.tekijä C1q (42,8 prosenttia) ja kolesteroli (26,4 prosenttia), jotka kaikki osoittavat kohonneita arvoja yleisesti. Verihiutaletarkoittaa, että tilavuusarvot näyttivät sekä lisääntyneen että pienentyneen (taulukko4 ja täydentäväKuva S1).

Taulukko 4.Parhaat veren analyyttiset muuttujat osoittivat epänormaaleja arvoja suhteessa vertailuarvoihin vuonnameidän kohortti (n = 250). Tapausten määrä, joiden arvot poikkeavat viitearvoista japrosentit ( prosenttia ) näytetään.

Näiden viiden veren analyyttisen muuttujan yhdistelmät, jotka sisälsivät vähintään 20 prosenttiakohorttimme tapaukset osoittivat, että D-vitamiini ja LDL olivat molemmat epänormaaleja 32,4 prosentissaosallistujat. Muut yhdistelmät, kuten D-vitamiinin puutos ja C1q-arvon nousu,or increased LDL with C1q or cholesterol involved over 20% of the participants (>50 tapausta).Koska D-vitamiinin viitearvoihin vaikuttavat laajasti geneettiset ja ympäristölliset tekijättekijät, ja määritykset sen tasojen kvantitoimiseksi osoittavat tyypillisesti vaihtelua±10 prosenttia, johtaa yksimielisyyden puutteeseen maailmanlaajuisista viitearvoista, päätimme jättää tämän poismuuttuja ositetun loppupään analyysistämme.Samoin, koska LDL:ssä ja kolesterolissa havaitut erot liittyvät epäspesifisestisairauden kanssa, joskus esiintyy yhdessä D-vitamiinin puutteen kanssa, he olivatniitä ei enää tutkittu, mikä tarkoittaa, että niitä ei käytetty osoitusehtojemme asettamiseenkohortti. Odottamaton löydös melko merkittävästä osasta ME/CFS-tapauksista osoittaakohonneet C1q-tasot ja vähentyneet C1-estäjän tasot (42,8 prosenttia ja 8,8 prosenttia, vastaavasti) (täydentäväTaulukko S1), ja C1q-puutos liittyy autoimmuunisairauksiinsairaudet, kuten systeeminen lupus erythematosus, sai kiinnostuksemme hypoteeseihinC1q mahdollisena biomarkkerina ME/CFS-alatyypitykseen.

3.4.2. Oireerot C1q-tapausklustereissa

Alavirran analyysi konservatiivisen 5 prosentin rajan jälkeen C1q maksiminormaalin yläpuolellaarvon kerrostuminen (näytteet, joiden C1q > 26,05 mg/dl, klusteri 1, joissan = 90; näytteitä kanssaC1q < 26,05 mg/dl, klusteri 2, jossan = 160) ei kuitenkaan osoittanut merkittäviä erojakaikissa oirepisteissä, lukuun ottamatta vain taipumusta kehon kipuihin (p = 0.09), mikä viittaa ehkä lisääntyneeseen kipuun ryhmässä, jolla oli korkea C1q-taso (keskiarvot olivat14,24 vs. 17,33) (taulukko5)

3.4.3. Verianalyysierot C1q-tapausklusterien välilläArvioida, nostiko tapausryhmä C1q-tasoja (klusteri 1,n = 90) voi samaan aikaan aiheuttaa ylimääräisiä veriparametrien eroja, jopakun ne ovat normaaleissa viitearvoissa ryhmässä, joka näyttää normaalit C1q-arvot(klusteri 2,n = 160), käytimme tilastotestiä kohorttiosoittamisen jälkeen, kuten kohdassa on kuvattuosio2. Tulokset osoittivat merkittäviä eroja seitsemässä veriparametrissa (p < 0.05),="">kuten taulukossa näkyy6. 

Taulukko 6.Veren analyyttiset erot C1q-tapausklustereiden välillä. Ryhmäkeskiarvot ja keskihajonnatnäytetään.

Kaiken kaikkiaan klusteri, jossa oli kohonneita C1q-tasoja, esitti korkeampia punasolujalaskee sekä kokonaisproteiini-, C3- ja C4-tasot ja alhaisemmat IgG3-, IgG4- ja C1-tasotinhpitoisuudet, jotka osoittavat reittejä, jotka mahdollisesti liittyvät kohonneisiin C1q-tasoihin jasiten mahdollisesti merkityksellinen ME/CFS-tapausten tärkeän osajoukon kliinisen hoidon kannalta.

4. Keskustelu

Kuten aiemmin mainittiin, tavanomaisten verikokeiden käyttö ainakin potentiaalin tukemiseksiME/CFS-tapaus ("triage"-diagnoosimenetelmä) ja/tai erittele tapausten alaryhmätterapeuttiset ja tutkimustarkoitukset tarjoaisivat selkeitä etuja. Itse asiassa voi hyvinkinmuodostavat avaimen ME/CFS-alaryhmän etiologian ja evoluution paljastamisessa.Vaikka tapauksen oireisiin perustuvat klusterointimenetelmät ovat olleet hyödyllisiä tunnistamisessaautonomiset fenotyypit CFS:ssä [25], he eivät onnistuneet havaitsemaan vahvoja verikorrelaatioitaoireiden ja yksittäisten veriparametrien välillä kohortissamme (kuva2). Lähestyminenosoitti kuitenkin potentiaalia erottaa tapaukset vaikeasta, kohtalaisesta tai lievästäkiintymys sellaisena kuin se on määritelty viidellä klusterointiin käytetyllä oirepisteellä (taulukot2 ja3). Thelöydösten fysiologinen merkitys, mukaan lukien kohonneet C3-tasot vakavissa jakohtalainen suhteessa lievästi vaikuttaviin tapauksiin tai lisääntynyt neutrofiilien määrä vaikeissa tapauksissaME/CFS yksinään tai yhdessä LDL:n ja kolesterolin kanssa sekä niiden osallisuusoireiden kehittyessä tai ylläpidossa, on vielä selvitettävä.Siitä huolimatta suuri osa ME/CFS-tapauksista (42,8 prosenttia tai 107/250)C1q:n lisääntyneen ilmentymisen myötä, ensimmäistä kertaa, voi olla tärkeätä perustaa tulevaisuudelleME/CFS-alatyyppi.

C1q toimii ensimmäisenä komponenttina klassisessa komplementtireitissä. Täydennysjärjestelmä on keskeinen osa synnynnäistä immuniteettia, jolla on kaksi tärkeää tehtävää: palveleminenpuolustusjärjestelmänä tunkeutuvia taudinaiheuttajia vastaan ​​ja kuolleiden solujen tai roskien puhdistamiseen. C1q tunnistaa PAMP:t (patogeeneihin liittyvät molekyylimallit), mukaan lukienLPS (lipopolysakkaridi) ja bakteeriporiinitmolekyylien tunnistamisen lisäksikuten fosfatidyyliseriini ja dsDNA, jotka paljastuvat kuolevien solujen pinnalle. Siten havaitut kohonneet C1q:n ja muiden komplementtikomponenttien tasot aME/CFS-tapausten alaryhmä voi viitata aktiiviseen efferosytoosiin kohti taisteluaviereisen infektion tai vaurioituneen kudoksen puhdistamisen aikana. Lisäksi tapaukset, joilla on krooninenkomplementtireitin aktivaatio voi tästä syystä tulla erityisen herkäksiPEM:lle, mahdollisuus, joka saattaa olla tutkimisen arvoinen.Se on hyvin dokumentoitu, että komplementin tehoton ja ylistimulointijärjestelmä voi olla haitallista isännälle, ja se liittyy lisääntyneeseen herkkyyteeninfektiot, autoimmuniteetti, krooninen tulehdus ja tromboottinen mikroangiopatiamuut. Jotkut näistä prosesseista on liitetty ME/CFS:ään. Löysimme kuitenkin vain muutaman positiivisen oma-antigeeni-immuniteetin 10-testin aikanaajoa sovellettiin 250 osallistuvaan tapaukseen (lisätaulukko S1).Havainto, että monien mitattujen veren parametrien joukossa ne tiedetään olevanliittyvät C1q-toimintaan, eli C1-estäjät C3 ja C4 osoittivat merkittäviä erojaryhmät (taulukko6) tukee edelleen komplementtijärjestelmän toiminnallista ongelmaa tässätapausten alaryhmä, jolla saattaa olla seurauksia hyytymisprosessissa. Mahdollisuuskoagulopatioiden seuranta tässä potilasalaryhmässä näyttää siten tarkoituksenmukaiselta.Viime aikoina Benavente et ai. osoitti, että C1q toimii ligandina, joka voi sitoutua suoraansarja reseptoreita, joita ei aiemmin tunnistettu tämän molekyylin kumppaneiksi, mukaan lukienseuraavat proteiinit: CD44, GPR62, BAI1, c-MET ja ADCY5, jotka laukaisevatalavirran signalointireittejäja siten vaikuttavat neuroepiteelin eri puoliinkantasolubiologia. Näiden kirjoittajien havainto, että C1q on kohonnut hermovaurion seurauksena ja C1q:n nousevat yhteydet neurodegeneratiiviseen sairauteenavautuujännittävä mahdollisuus, että lisääntyneet C1q-tasot voivat olla ME/CFS-kognitiivisen taustallaongelmia. C1q muuttaa prionisairauksien etenemistä, säätelee hermosolujen karsimista jamoduloi mikroglian aiheuttamaa fagosytoosiprosessia samalla kun se reagoi amyloidiplakkiinmuodostus. Valitettavasti ei ole erityisiä välineitä yksityiskohtaiseen kognitiiviseen arviointiintässä tutkimuksessa käytettiin osallistujista tai neuroimaging-työkaluja.Lopuksi se tosiasia, että kaksi kerrosta, jotka esittivät normaalia vs. kohonnutta C1q-tasoa, osoittivaterot kivussa voivat viitata C1q:n suoraan osallisuuteen oireiden sattuessa. Se saattaaon aiheellista sisällyttää tämän oireen yksityiskohtaisempi arviointi käyttämällä kipukeskeistäkyselylomakkeet, kuten FIQ (Fibromyalgia Impact Questionnaire) ja/tai muut, tulevissa tutkimuksissa C1q:n roolista ME/CFS:ssä. Vaikka epäonnistuminen kyselylomakkeita muitakuin SF-36 oireisiin liittyvien erojen havaitsemiseksi C1q-tasoilla (taulukko5) johtaa meilleolettaen, ettei C1q:lla ole merkittävää osallisuutta taudin tähän osa-alueeseen, se näyttää oudoltakahden klusterin piirtäminen osoitti päinvastaisia ​​suuntauksia kaikissa viidessä valitussa oireessak-keino seulontamenetelmä kohortin oirepohjaisten klustereiden asettamiseen (kuvat1 ja3). Lisäksi 94 tapauksesta "vakavassa" ryhmässä (ryhmä 1) oirepohjaisessaklusterianalyysi (taulukko2), noin 39 prosenttia (37/94) esitti kasvaneen C1q-tason, kun taas 61 prosenttia(57/94) osoitti normaaleja tasoja; "kohtalaisen" ryhmän 107 tapauksesta (ryhmä 2),35 prosenttia (37/107) oli nostanut C1q-tasoa ja 65 prosenttia (70/107) normaalia C1q-tasoa; 49 tapauksen sisällä"lievä" ryhmä (3. klusteri) 33 prosenttia (16/49) osoitti kohonneita C1q-tasoja ja 67 prosenttia (33/49)C1q-tasot olivat normaaleissa viitearvoissa. Tämä osoittaa karkeaa 1:2 kokonaissuhdettatapauksia, joissa C1q-tasot kohosivat "lievässä" ryhmässä, ja tämä suhde kasvoi hieman"kohtalainen" ja vielä suurempi suhde (1:1,5) "vakavassa" klusterissa, mikä viittaalisääntynyt korkeiden C1q-tasojen esiintyvyys sairauden vaikeusasteella huolimatta siitä, etteimerkittäviä korrelaatioita yksittäisten oirepisteiden ja C1q-tasojen välillä. KorrelaatioC1q-tasoja tapausten kroonisuuden kanssa ei myöskään voitu määrittää.

Muut veren parametrit, jotka osoittivat epänormaaleja arvoja suuressa osassakohorttimme yksilöt, kuten D-vitamiinin puutos, LDL-tasot, kolesteroli, C3-tasot,tai verihiutaleiden keskiarvo, voi tarjota olennaista tietoa hoitovaihtoehdoista, näkökohtaei tällä hetkellä hyvin ymmärretty, mikä vaatii lisäseurantaa tulevaisuudessa.On syytä mainita, että vaikka erilaisia ​​viitearvoja on vahvistettuD-vitamiinin puutteen osalta esimerkiksi Yhdysvaltain instituutin 2011 suosituksetLääketiede (IOM) ilmoitti vähimmäispitoisuudeksi 52 nmol/l, kun taas Yhdysvaltain endokriininenYhteiskunnan ohjeistuksen mukaan vähimmäispitoisuus oli 78 nmol/l, käytetty aluetässä tutkimuksessa oli aivan alimman alueen (50 nmol/l, lisätaulukko S1) alapuolella, jayet a large proportion of cases (>60 prosenttia) osoitti D-vitamiinin puutetta (taulukko4). LisärajoituksetVaikka tutkittavaan kohorttiin kuului huomattava määrä koehenkilöitä(n = 250), tietojen ulkoinen pätevyys rajoittuu naisiin. Satunnainen osallistujien valintavoi johtaa edustavampiin tuloksiin väestön kannalta; kuitenkin aiheen heterogeenisuusmuuttuu parantuneeksi vaihteluksi, mikä vaarantaa vankan rakenteenerot, jotka saattavat olla tärkeitä ME/CFS-diagnoosin kannalta. Asianmukaisten lisäosien puuteTyöläs, mutta diskreetti analyysi ei voi sulkea pois eroja ME/CFS-tapausten välillätäällä suoritettu.

5. JohtopäätöksetLopuksi tämä tutkimus tunnisti potentiaalisen uuden toimijan ME/CFS-patologiassa,komplementtijärjestelmän C1q-komponentti, joka vaikuttaa yli 40 prosenttiin tapauksista. Tämä löytötasoittaa tietä C1q-pohjaisen standardilaboratorioanalyysin tutkimiselle ME/CFS-alatyyppien havaitsemiseksijoilla on olennaisia ​​kliinisiä ja tutkimusvaikutuksia. Taustalla olevan ymmärtäminenTämän löydön taustalla olevat patomekanismit ovat tällä hetkellä rajalliset, mikä mahdollistaa lisätutkimuksenhavainto.

Täydentävät materiaalit:Kuva S1: Ruutukuvaajat ylimpien veren analyyttisistä muuttujista, jotka osoittavat normaalista poikkeavaaviitearvot kohortissamme (n = 250). Punaiset viivat osoittavat normaalialueen arvoja. Musta viiva sisällälaatikko on kvartiiliarvojen mediaani. Normaaliarvot näytetään vihreänä, kun taas epänormaalit arvotnäkyvät punaisina. Taulukko S1: Kohorttitietojoukko.

Tekijän panokset:Conceptualization, JC-M. ja EO; tiedonkeruu, JC-M. ja JA-M.;tietojen analysointi ja tulkinta, JC-M., MZ, EA-P. ja EO; kirjoittaminen – alkuperäisen luonnoksen valmistelu,JC-M., MZ ja EO; kirjoittaminen – arvostelu ja editointi, kaikki kirjoittajat; rahoituksen hankinta, JC-M., JA-M.ja EO Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus:Tätä tutkimusta rahoitti osittain ME/CFS-potilasliitto jaFibromyalgia Kataloniassa, Espanjassa (ACAF;(käytetty 23. maaliskuuta 2019) osoitteeseenJC-M. ja JA-M. sekä UCV:n 2020-270-001 apurahalla EO:lle

Institutionaalisen tarkastuslautakunnan lausunto:Tutkimusprotokolla tehtiin ohjeiden mukaisestiHelsingin julistuksen ja paikallisen kliinisen tutkimuksen eettisen toimikunnan (Valld'Hebron University Hospital, Barcelona, ​​Espanja; IRB-viitenumero: CEIC/PR-AG-VITAE-2015,hyväksytty kesäkuussa 2015).

Ilmoitettu suostumus:Kirjallinen tietoinen suostumus saatiin kaikilta koehenkilöiltätutkimus.

Tietojen saatavuusilmoitus:Tietojoukot ovat lisätaulukossa S1.

Kiitokset:Kirjoittajat kiittävät kaikkia ME/CFS-potilaita (Association of ME/CFS and Fibromyalgia).Kataloniassa Espanjassa), jotka osallistuivat tämän tutkimuksen tukemiseen. Kirjoittajat ovat myöserityisen kiitollinen Ramon Sanmartinille ja Marta Mustilleé hallinnollisen ja teknisen tuen vuoksitiedonkeruun helpottamiseksi tutkimuksen osallistujilta. Vall d'Hebronin sairaalan tutkimuslaitos(VHIR) on jäsen CERCA-ohjelmassa (Network of Excellence Research Centers of Catalonia,Espanja).

Eturistiriitoja:Kirjoittajat eivät ilmoittaneet eturistiriitoja. Rahoittajalla ei ollut roolia suunnittelussatutkimuksesta; tiedon keräämisessä, analysoinnissa tai tulkinnassa, käsikirjoituksen kirjoittamisessa taipäätöksessä julkaista tulokset.

LÖYDÄ PARAS KASVIALLINEN HOLISTINEN HOITO PÄIVITYKSEN FYYSISEN VÄSIMTYMISEN POISTAMISEKSI

Huolellisesti käsintehty Neuro Regen -koostumamme sisältää parhaiten tutkitut yrtit. Jokaisella on hämmästyttävä potentiaali lievittää kroonista väsymysoireyhtymää sekä yleistä hermo- ja neuronitukea.

Sisältää:

Cistanche-uute #5-

Cistancheon perinteisen kiinalaisen lääketieteen yleisimmin käytetty yrtti fyysisen väsymyksen lievittämiseen. Itse asiassa,Cistancheon eräänlainen ruoka-aine. Perinteisen lääketieteen teoreettisella pohjalla nykylääketiede on myös tehnyt paljon tutkimustaväsymystä vastaanvaikutusCistanche. Kokeet ovat osoittaneet, ettäväsymystä vastaanvaikutusCistanchejohtuu Cistanchen kehon elinten parantumisesta. Cistanche voi parantaa munuaisten ja maksan toimintaa ja saavuttaa näinväsymystä vastaanvaikutus. Seuraavassa on yleiskatsaus siitä, kuinka Cistanche voi lievittää väsymystä.